Рак шейки матки: профилактика, скрининг и варианты лечения

Содержание

• Глобальное влияние и эпидемиология
• Факторы риска и причины
• Биология ВПЧ и развитие рака
• Стратегии скрининга и профилактики
• Диагностика и стадирование
• Лечение ранних стадий заболевания
• Лечение местно-распространенного заболевания
• Особые клинические ситуации
• Клинические рекомендации для пациенток
• Ограничения исследований
• Рекомендации для пациенток
• Информация об источниках

Глобальное влияние и эпидемиология

Рак шейки матки поражает женщин во всем мире с выраженными региональными различиями. В 2020 году было зарегистрировано около 604 127 новых случаев и 341 831 смертей от этого заболевания. Основное бремя приходится на регионы с ограниченными ресурсами, включая Латинскую Америку, страны Африки к югу от Сахары и Юго-Восточную Азию (особенно Индию), где доступ к медицинской помощи и программы скрининга могут быть ограничены.

Существует четкая связь между социально-экономическим статусом и исходами рака шейки матки. По мере роста Индекса человеческого развития страны показатели заболеваемости и смертности постепенно снижаются. В развитых странах цифры ниже, но остаются значительными: в США в 2024 году ожидалось 13 820 новых случаев и 4 360 смертей, тогда как в Европейском союзе — 58 169 случаев (56% из которых пришлось на центральную и восточную Европу) и 22 989 смертей.

Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 50 лет, что означает преимущественное поражение женщин среднего возраста. Однако патологический процесс начинается значительно раньше: заражение вирусом папилломы человека (ВПЧ) обычно происходит в подростковом или молодом возрасте, а развитие раковых изменений занимает годы.

Факторы риска и причины

Большинство факторов риска рака шейки матки связаны с сексуальным поведением и воздействием ВПЧ. К ним относятся:

• Раннее начало половой жизни
• Множественные половые партнеры
• Партнеры, имевшие множественных партнеров
• Отсутствие доступа к регулярному скринингу
• Наличие аномальных результатов Пап-теста в анамнезе
• Предшествующая инфекция ВПЧ
• Цервикальная дисплазия (предраковые изменения)
• Наличие инфекций, передаваемых половым путем, в анамнезе

Дополнительные факторы, повышающие риск, включают употребление табака и длительный прием пероральных контрацептивов. Эти факторы, по-видимому, действуют в сочетании с инфекцией ВПЧ, повышая риск развития рака, а не вызывая его самостоятельно.

Биология ВПЧ и развитие рака

Вирус папилломы человека (ВПЧ) представляет собой двухцепочечный ДНК-вирус, поражающий клетки шейки матки. Существует множество подтипов с разным уровнем риска:

Низкоонкогенные подтипы (чаще всего типы 6 и 11) могут вызывать аногенитальные бородавки, но редко приводят к раку. Высокоонкогенные подтипы (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) несут онкогены, способные запускать злокачественные изменения.

Процесс развития рака начинается, когда вирус интегрируется в клеточную ДНК хозяина. Эта интеграция нарушает функцию регуляторного белка E2, что приводит к усиленной продукции вирусных белков E6 и E7. Эти белки инактивируют естественные супрессоры опухолевого роста организма (p53 и pRb соответственно), позволяя осуществляться неконтролируемому росту клеток и в конечном итоге приводя к развитию рака.

Стратегии скрининга и профилактики

ВПЧ чрезвычайно распространен — большинство сексуально активных людей в какой-то момент переносят транзиторную инфекцию. Критическим фактором является то, очищается ли организм от инфекции или она персистирует. У женщин с персистирующей высокоонкогенной инфекцией ВПЧ, не элиминированной к 30 годам, может развиться цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН), или дисплазия. Это предраковое состояние может прогрессировать в инвазивный рак в течение 10-15 лет, что обеспечивает длительное окно для выявления и вмешательства.

Профилактическая вакцинация высокоэффективна при введении до контакта с ВПЧ. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют:

• Возраст 11-14 лет: две дозы вакцины против ВПЧ, вторая доза через 6-12 месяцев после первой
• Возраст 15-26 лет: три дозы вакцины против ВПЧ (вторая доза через 1-2 месяца после первой, третья — через 6 месяцев после первой)
• Возраст 27-45 лет: вакцинация может рассматриваться при отсутствии полной вакцинации ранее

В США доступны три вакцины: двухвалентная (типы 16, 18), четырехвалентная (типы 6, 11, 16, 18) и девятивалентная (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). Вакцинация мужчин также снижает уровень передачи женщинам.

Эффективность скрининга варьирует в зависимости от метода:

• Тест Папаниколау (Пап-тест): чувствительность 55,4% и специфичность 96,8% для выявления умеренной и тяжелой дисплазии
• Тестирование на высокоонкогенные типы ВПЧ: чувствительность 94,6% и специфичность 94,1%

Знаковое исследование в сельских районах Индии с участием 34 126 здоровых женщин показало, что тестирование на ВПЧ снизило смертность от рака шейки матки на 48% по сравнению с отсутствием скрининга (отношение рисков 0,52; 95% ДИ, 0,33 до 0,83).

Целевая группа профилактических услуг США (USPSTF) рекомендует:

• До 21 года: скрининг не проводится
• 21-29 лет: только цитологическое исследование каждые 3 года
• 30-65 лет: либо цитологическое исследование каждые 3 года, ко-тестирование (ВПЧ + Пап) каждые 5 лет, либо первичное тестирование на ВПЧ каждые 5 года
• Старше 65 лет: скрининг не проводится после адекватных предыдущих отрицательных результатов

Диагностика и стадирование

При выявлении аномалий при скрининге кольпоскопия (увеличенный осмотр шейки матки с окрашиванием уксусной кислотой) помогает идентифицировать участки, подозрительные на дисплазию или ранний рак. Затем биопсия подтверждает диагноз.

Прединвазивное заболевание лечится с помощью:

• Аблативных методик: углекислотный лазер или криотерапия
• Эксцизионных методик: электроэксцизия петлей зоны трансформации или конизация

Визуальный осмотр с уксусной кислотой с последующей немедленной криотерапией был рекомендован Всемирной организацией здравоохранения для условий с ограниченными ресурсами после исследования в Индии, показавшего снижение смертности от рака шейки матки на 30% при таком подходе.

Спонтанная регрессия происходит примерно у 50-75% пациенток с легкой и умеренной дисплазией (ЦИН 1 или ЦИН 2), что позволяет в некоторых случаях проводить консервативное наблюдение с последующим контролем.

Стадирование проводится по критериям Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO), обновленным в 2018 году для включения патологической или рентгенологической оценки лимфатических узлов. У пациенток с ранним заболеванием симптомы могут отсутствовать, тогда как при более распространенном процессе могут наблюдаться:

• Аномальные кровотечения
• Тазовая боль и чувство давления
• Боль в пояснице (при наличии гидронефроза)
• Отек нижних конечностей
• Глубокий венозный тромбоз (ГВТ)
• Гематурия или ректальное кровотечение

Диагностический алгоритм включает физикальное обследование, анализы крови, анализ мочи и методы визуализации. ПЭТ/КТ повышает чувствительность выявления парааортальных метастазов в лимфоузлы размером более 1 см, тогда как МРТ помогает оценить тканевые плоскости между влагалищем, мочевым пузырем и прямой кишкой.

Лечение ранних стадий заболевания

При раннем раке шейки матки (стадии IA–IB₂) варианты лечения включают хирургическое вмешательство или лучевую терапию. Хирургия имеет преимущество сохранения яичников для эндогенной гормональной функции и возможного сохранения фертильности путем забора ооцитов для экстракорпорального оплодотворения.

Радикальная гистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией предполагает удаление матки, верхней части влагалища, параметриев и тазовых лимфоузлов. Эта процедура сопряжена с риском осложнений менее 5%, включая кровотечение, запор, ГВТ, тромбоэмболию легочной артерии, формирование лимфоцеле, лимфедему и повреждение мочеточника.

Знаковое исследование LACC сравнило минимально инвазивную радикальную гистерэктомию с открытой операцией и выявило значительно худшие исходы при минимально инвазивных подходах: более высокие показатели рецидивов и более низкую 3-летнюю выживаемость без признаков заболевания (91,2% против 97,1%; отношение рисков 3,74; 95% ДИ, 1,63 до 8,58). Вследствие этого Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN) рекомендуют против минимально инвазивной радикальной гистерэктомии при раке шейки матки.

Для женщин, желающих сохранить фертильность, появилась возможность радикальной трахелэктомии (удаление шейки матки, верхней части влагалища и параметриев при сохранении матки). Хотя частота успешных беременностей превышает 60% среди тех, кто пытается зачать, около 30% родов происходят преждевременно. Новые данные исследования SHAPE предполагают, что менее радикальная операция может быть достаточной при небольших опухолях.

Методики биопсии сторожевого лимфоузла (с использованием синего красителя, технеция-99 или индоцианина зеленого) демонстрируют перспективность в снижении осложнений по сравнению с полной лимфаденэктомией, хотя данные о выживаемости из продолжающихся исследований ожидаются.

Лечение местно-распространенного заболевания

При местно-распространенном раке шейки матки (стадии IB₃–IVA) лечение обычно включает химиолучевую терапию плюс брахитерапию. Комбинированный подход основан на пяти рандомизированных исследованиях, показавших, что добавление химиотерапии к облучению снижает риск рецидива заболевания примерно на 50%, несмотря на увеличение гематологических и желудочно-кишечных побочных эффектов 3 или 4 степени.

Стандартный протокол включает еженедельное введение цисплатина (40 мг/м²) с ежедневной тазовой лучевой терапией (1,8–2,0 Гр в день, суммарно 45,0–50,4 Гр) с последовательной внутриполостной брахитерапией высокой мощности дозы. Планирование облучения эволюционировало от традиционных костных ориентиров до КТ-навигационных конформных трехмерных методик, которые лучше щадят здоровые органы при таргетинге опухолевой ткани.

Лучевая терапия с модуляцией интенсивности показала значительные преимущества в метаанализе более 1000 пациенток, снижая желудочно-кишечную токсичность 3 или 4 степени (отношение шансов 0,55) и урогенитальную токсичность (отношение шансов 0,31) без компромисса 3-летней общей выживаемости.

Для отобранных пациенток с заболеванием стадии III–IVA по классификации Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) включение иммунотерапии обеспечивает преимущество в выживаемости. Пациентки с рецидивирующим или метастатическим заболеванием могут получить пользу от химиотерапии плюс иммунотерапии, с бевацизумабом или без него. Для тех, у кого заболевание прогрессирует после этих методов лечения, конъюгаты антител с лекарственными средствами представляют новую опцию.

Особые клинические ситуации

Беременность создает уникальные сложности для ведения рака шейки матки. Дисплазия осложняет примерно 1 из 1000 беременностей. Хотя биопсия шейки матки в первом или начале второго триместра безопасна для исключения инвазивного заболевания, эндоцервикальный забор следует избегать. Рекомендуется наблюдение каждый триместр опытным кольпоскопистом с отсрочкой окончательного лечения до послеродового периода.

Некоторые данные позволяют предположить, что вагинальные роды могут индуцировать регрессию дисплазии. Для беременных пациенток с ранней стадией рака (IA–IB₁) без значительного кровотечения возможно консервативное наблюдение. Кесарево сечение с экстрафасциальной гистерэктомией примерно на 34-й неделе гестации (после введения глюкокортикоидов для ускорения созревания легких плода) позволяет избежать рисков вагинальных родов, включающих кровотечение, затрудненные роды и диссеминацию опухоли.

При местно-распространенном заболевании в ранние сроки беременности неоадъювантная химиотерапия после органогенеза в первом триместре может позволить пролонгировать беременность при контроле роста опухоли.

Клинические рекомендации для пациенток

Этот всесторонний обзор подчеркивает несколько ключевых моментов для пациенток. Во-первых, рак шейки матки в значительной степени предотвратим с помощью вакцинации против ВПЧ и регулярного скрининга. Вакцины высокоэффективны при введении до начала половой жизни, а методы скрининга значительно улучшились с появлением первичного тестирования на вирус папилломы человека (ВПЧ).

Для пациенток с диагностированными предраковыми изменениями существует несколько эффективных вариантов лечения, а многие поражения низкой степени злокачественности разрешаются спонтанно. При инвазивном раке подходы к лечению стали более совершенными благодаря лучшему пониманию того, каким пациенткам требуется более агрессивная терапия, а каким могут помочь органосохраняющие методы.

Вывод о том, что минимально инвазивная хирургия дает худшие результаты по сравнению с открытой операцией при радикальной гистерэктомии, особенно важен для пациенток, принимающих решения о лечении. Этот неожиданный результат подчеркивает, как хирургическая техника может значительно влиять на онкологические исходы.

При распространенном заболевании интеграция иммунотерапии представляет собой значительный прогресс, предлагая новую надежду пациенткам, которые ранее имели ограниченные варианты. Продолжающаяся разработка таргетных терапий, таких как конъюгаты антител с лекарственными средствами, предполагает вероятность дальнейшего улучшения результатов лечения.

Ограничения исследования

Хотя данный обзор обобщает современные данные о раке шейки матки, следует отметить несколько ограничений. Рекомендации основаны на доступных данных клинических исследований, но результаты в реальной практике могут отличаться от наблюдаемых в контролируемых исследовательских условиях.

Географические и социально-экономические различия в бремени рака шейки матки подчеркивают, что доступ к профилактике, скринингу и лечению остается неравномерным во всем мире. Описанные стратегии могут быть недоступны во всех системах здравоохранения.

Некоторые рекомендации, особенно касающиеся биопсии сторожевого лимфатического узла и новых хирургических методик, ожидают дополнительных данных о выживаемости из продолжающихся клинических исследований. Как и со всеми медицинскими рекомендациями, решения о лечении должны быть индивидуализированы с учетом обстоятельств пациентки, предпочтений и доступных ресурсов.

Быстрый прогресс в лечении рака шейки матки означает, что продолжают появляться новые данные, которые могут изменить текущие рекомендации. Пациенткам следует поддерживать постоянный диалог со своими врачами о последних разработках.

Рекомендации для пациенток

На основании этого всестороннего обзора пациенткам следует рассмотреть следующие действия:

1. Вакцинация: Обсудите вакцинацию против ВПЧ с вашим врачом, желательно до начала половой жизни. Вакцинация рекомендуется как девочкам, так и мальчикам в возрасте 11-12 лет, хотя она может проводиться уже с 9 лет и до 45 лет в некоторых случаях.
2. Скрининг: Следуйте возрастным рекомендациям по скринингу:
   • 21-29: Пап-тест каждые 3 года
   • 30-65: либо Пап-тест каждые 3 года, либо тест на ВПЧ каждые 5 лет, либо ко-тестирование (Пап + ВПЧ) каждые 5 лет
   • Старше 65: Обсудите с врачом необходимость продолжения скрининга
3. Снижение рисков: Ограничьте сексуальные факторы риска, включая множественных партнеров и раннее начало половой жизни. Избегайте употребления табака, который повышает риск рака шейки матки.
4. Осведомленность о симптомах: Немедленно сообщайте врачу о любых аномальных кровотечениях, тазовых болях или других тревожных симптомах.
5. Обсуждение лечения: При диагностике рака шейки матки обсудите все варианты лечения, включая хирургический подход (особенно данные против минимально инвазивной радикальной гистерэктомии), возможности сохранения фертильности и новые подходы, такие как иммунотерапия при распространенном заболевании.
6. Второе мнение: Рассмотрите возможность получения второго мнения по диагностике рака и планированию лечения, особенно при сложных случаях или когда желательно сохранение фертильности.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Cervical Cancer
Авторы: Krishnansu S. Tewari, M.D.
Публикация: The New England Journal of Medicine, 2025;392:56-71
DOI: 10.1056/NEJMra2404457
Примечание: Эта адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемых исследованиях из New England Journal of Medicine и представляет собой всестороннее освещение оригинального научного содержания.