Понимание плоскоклеточного рака кожи: комплексное руководство для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: распространенность рака кожи
• Эпидемиология и клиническая картина
• Факторы риска: экологические, клинические и генетические
• Стадирование, обследование и прогноз
• Подходы к лечению
• Профилактика и защита от солнца
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Плоскоклеточный рак кожи (cSCC) является вторым по распространенности видом рака кожи, с более чем 1 миллионом новых случаев ежегодно в США.
• Ультрафиолетовое излучение является наиболее важным экологическим фактором риска развития плоскоклеточного рака кожи (cSCC).
• У пациентов с иммуносупрессией риск развития плоскоклеточного рака кожи (cSCC) в 65–250 раз выше.
• Хирургия по методу Мооса обеспечивает низкий уровень локального рецидива — от 1,2% до 4,1% при первичном плоскоклеточном раке кожи (cSCC).
• Иммунотерапия с использованием цемиплимаба или пембролизумаба одобрена FDA для лечения продвинутого плоскоклеточного рака кожи (cSCC).

Введение: Распространенность рака кожи

Рак кожи является наиболее часто диагностируемым видом онкологического заболевания в Соединенных Штатах и во всем мире, поражая примерно каждого пятого американца на протяжении его жизни. Среди раков кожи немеланомные раки кожи (также называемые кератиноцитарными карциномами) представляют собой наиболее распространенный тип, который лечится в Соединенных Штатах, при этом ежегодно регистрируется более 5 миллионов новых случаев.

Кожная плоскоклеточная карцинома (cSCC) занимает второе место по распространенности среди видов рака кожи, с более чем 1 миллионом новых случаев ежегодно. Это число фактически превышает совокупное количество всех пяти наиболее часто регистрируемых онкологических заболеваний, лечимых в Соединенных Штатах. Данное заболевание не подлежит рутинному учету в национальных онкологических регистрах, что затрудняет точную оценку заболеваемости.

Большинство пациентов с cSCC имеют отличный прогноз, однако определенные группы высокого риска сталкиваются со значительными трудностями. Рак распространяется на лимфатические узлы в 1,9–5,2% случаев, при этом показатели общей смертности варьируются от 1,5% до 3,4%. Однако пациенты, у которых развиваются метастазы, как правило, имеют гораздо более неблагоприятный прогноз.

Пациенты с иммуносупрессией сталкиваются с особенно повышенным риском: вероятность развития у них cSCC в 65–250 раз выше по сравнению с общей популяцией. Среди этих пациентов от 6% до 15% испытывают локальный рецидив и метастазирование. Примечательно, что cSCC составляет все большую долю смертей от рака кожи в Соединенных Штатах, при этом абсолютное число пациентов с узловой метастазацией и умерших теперь равно или превышает аналогичные показатели для меланомы или лейкоза.

Эпидемиология и клиническая картина

Кожная плоскоклеточная карцинома составляет примерно 20% всех случаев рака кожи. Заболеваемость в последние десятилетия неуклонно росла во всем мире среди белых популяций, что исследователи объясняют множеством факторов, включая старение населения, увеличение воздействия солнечного света, использование соляриев и улучшение практик раннего выявления рака кожи.

Заболевание имеет четкие демографические особенности: оно поражает мужчин в три раза чаще, чем женщин. Риск значительно возрастает с возрастом: показатели заболеваемости среди людей старше 75 лет в 5–10 раз выше, чем среди лиц младше 55 лет. Пациенты обычно обращаются с шелушащимися, красными или кровоточащими поражениями, которые чаще всего появляются на участках кожи, подверженных воздействию солнца.

Распределение cSCC значительно варьируется в зависимости от расы и этнической принадлежности:

• Самый распространенный рак кожи у лиц черной расы
• Второй по распространенности среди белых, азиатских и латиноамериканских пациентов
• Общая заболеваемость среди лиц черной расы: примерно 3 случая на 100 000 человек
• Заболеваемость среди нерасовых белых пациентов: от 150 до 360 случаев на 100 000 человек

У нерасовых популяций cSCC чаще появляется на участках, не подверженных воздействию солнца, включая ладони, подошвы, ногти, аногенитальную область и зоны хронического воспаления или рубцевания. Большинство случаев остаются локализованными в коже без распространения на другие области.

Экологические, клинические и генетические факторы риска

Несколько факторов повышают риск развития у пациента кожной плоскоклеточной карциномы. Наиболее значимыми факторами риска являются кумулятивное воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения, возраст и системная иммуносупрессия.

УФ-излучение представляет собой наиболее важный экологический фактор риска. Конкретные паттерны общего и кумулятивного воздействия УФ-излучения приводят к самым высоким показателям развития cSCC. Ультрафиолет B (UVB) вызывает прямое повреждение ДНК путем образования димеров пиримидина, что приводит к злокачественной трансформации. Ультрафиолет A (UVA) также вносит свой вклад через косвенное повреждение ДНК и образование свободных радикалов.

Заметными экологическими факторами риска являются:

• Внутреннее загорание: люди, которые подвергались внутреннему загару любой продолжительности, имеют риск в 1,67 раза выше по сравнению с теми, кто никогда не загорал внутри помещений
• Лечение псораленом плюс UVA
• Солярии (основные источники излучения UVA)
• Воздействие ионизирующего излучения
• Воздействие мышьяка или радона

Генетические факторы также играют значительную роль в развитии кСКР. Наследственные особенности, такие как светлая кожа, рыжие или светлые волосы и светлый цвет глаз, повышают риск. Наличие в семейном анамнезе кСКР ассоциируется с двух- до четырехкратным повышением риска. Специфические генетические заболевания, включая пигментную ксеродерму, буллезный эпидермолиз, альбинизм и другие редкие синдромы, значительно повышают риск, часто с более ранним возрастом начала заболевания.

Геномные исследования ассоциаций выявили зародышевые мутации (однонуклеотидные полиморфизмы), которые могут повышать риск. кСКР обычно характеризуется высокой мутационной нагрузкой опухоли, с частыми мутациями в генах TP53, NOTCH1 или NOTCH2, CDKN2A, PI3K и путях клеточного цикла.

Иммуносупрессия значительно повышает риск, независимо от того, является ли она врожденной, приобретенной или вызванной приемом лекарств. Приобретенная иммуносупрессия, наиболее часто возникающая после трансплантации органов, при ВИЧ-инфекции, хроническом лимфолейкозе, лимфоме или длительной иммуносупрессивной терапии, существенно увеличивает риск. У реципиентов трансплантированных органов частота возникновения кСКР в 5–113 раз выше по сравнению с лицами с нормальным иммунитетом.

Дополнительные факторы риска включают:

• Хроническое воспаление (на фоне рубцов после ожогов, хронических язв, синусовых ходов или воспалительных заболеваний кожи)
• Курение
• Гипотиреоз
• Некоторые лекарственные препараты (вориконазол, гидрохлоротиазид, ингибиторы BRAF, ингибиторы фактора некроза опухоли)
• Вирус папилломы человека (ВПЧ), особенно для периунгвального и аногенитального плоскоклеточного рака

Стадирование, обследование и прогноз

Стадирование плоскоклеточного рака кожи значительно эволюционировало за последнее десятилетие благодаря ряду уточнений, интегрирующих клинические и патологические факторы риска локального рецидива и метастазирования. Это улучшенное стратифицирование рисков помогает выявить пациентов, которые могут получить пользу от расширенного обследования, ведения и стратегий наблюдения.

Четыре системы стадирования опухолей используют клинические и патологические особенности для прогнозирования исходов, включая локальный рецидив и развитие метастазов. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) также стратифицирует кСКР по категориям риска для руководства лечением и наблюдением, хотя она не предоставляет прогностической информации.

Руководство по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку (AJCC), 8-е издание, представляет собой наиболее широко используемую систему стадирования для опухолей солидных органов. Однако уточнения определения T3-опухоли AJCC, предложенные больницей Брigham и Женщин (BWH) и Саламанкой, продемонстрировали улучшенное стратифицирование риска как в одноцентровых, так и в популяционных исследованиях.

Уточнение BWH демонстрирует наивысшую специфичность, положительную прогностическую ценность и индекс согласованности среди систем стадирования. Опухоли стадии T2a, T2b и T3 по классификации BWH ассоциируются с повышенным риском узлового метастазирования, демонстрируя 10-летние кумулятивные частоты возникновения в размере 5%, 24% и 60% соответственно. В одном из исследований валидации опухоли стадии T2b по классификации BWH составили лишь 5% случаев, но представляли 72% узловых метастазов и 83% смертей, связанных с кСКР.

Пациенты с иммуносупрессией сталкиваются с повышенным риском метастазирования; систематический обзор показал объединенные оценки риска метастазирования среди реципиентов трансплантированных органов в размере 7,3% (95% ДИ: от 6,2 до 8,4) на теле и 11,0% (95% ДИ: от 7,7 до 14,8) в области головы и шеи. Популяционное исследование более 11 000 пациентов показало, что иммуносупрессия у реципиентов трансплантированных органов и пациентов с гематологическим раком ассоциировалась с многофакторными коэффициентами риска метастазирования в размере 5,0 и 2,7 соответственно.

Дополнительные факторы риска, не включенные в текущие системы стадирования, но релевантные для прогнозирования неблагоприятных исходов, включают рецидив, лимфоваскулярную инвазию и внутриканальное метастазирование. Текущие системы стадирования, основанные исключительно на клинических и патологических особенностях, могут иметь ограничения в точной стратификации всех пациентов.

Профилирование экспрессии генов стало независимым предиктором риска метастазирования, демонстрируя значительно улучшенную положительную прогностическую ценность по сравнению с традиционным стадированием при сохранении аналогичной отрицательной прогностической ценности, чувствительности и специфичности. Была разработана и валидирована тест-система профилирования экспрессии 40 генов для стратификации первичной кСКР на три класса с 3-летними частотами метастазирования в размере 8,9%, 20,4% и 60,0% соответственно.

В настоящее время отсутствуют доказательные или консенсусные руководства по визуализации при плоскоклеточном раке кожи (cSCC). Клинические показания для радиологической визуализации на исходном этапе включают оценку распространенности первичной опухоли (прорастание кости, орбиты, вовлечение мышц, фасций или других критических структур) и оценку потенциального периневрального распространения или метастатического процесса.

Всем пациентам с cSCC, особенно имеющим признаки высокого риска, следует проводить клиническое стадирование лимфатических узлов. Ретроспективные исследования показывают, что пациенты с опухолями стадии BWH T2b или выше могут получить пользу от базовой визуализации дренирующих узловых бассейнов, поскольку у 59–65% пациентов выявляются аномальные результаты, а тактика ведения меняется в 24–33% случаев.

Стадирование лимфатических узлов проводится согласно классификации Американского объединенного комитета по раку (AJCC) на основе размера, количества вовлеченных узлов и наличия или отсутствия экзанодального распространения. Патологическое стадирование лимфатических узлов, вероятно, недостаточно широко применяется при cSCC высокого риска: систематические обзоры показывают частоту положительных результатов биопсии сторожевого лимфатического узла от 13% до 21%, а частоту субклинических метастазов в лимфатические узлы достигает 30% при опухолях стадии BWH T2b.

Подходы к лечению

Подходы к лечению плоскоклеточного рака кожи варьируются в зависимости от характеристик опухоли и факторов пациента. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) предоставляет руководства, описывающие общие подходы к ведению.

Для первичной опухоли большинство локализованных случаев с низким риском можно лечить деструктивными или хирургическими методами под местной анестезией в амбулаторных условиях. Кюретаж и электрокоагуляция представляют собой деструктивный метод, используемый для небольших поражений с низким риском (за исключением участков с терминальными волосами), обеспечивая показатели излечения до 95% при правильно отобранных поражениях.

Стандартное широкое иссечение в пределах здоровых тканей может выполняться с хирургическими полями 4–6 мм, обеспечивая показатели излечения 90–98%. Хирургия остается основным методом лечения локализованного cSCC высокого риска, хотя рекомендуются более широкие хирургические поля (6–10 мм) и более тщательная гистологическая оценка.

В частности, для достижения местного контроля при cSCC высокого и очень высокого риска рекомендуется микрографическая хирургия по Моосу или иссечение с периферической и глубокой тщательной оценкой краев. Хирургия по Моосу демонстрирует высокую эффективность в контроле первичного cSCC с очень низкой частотой локальных рецидивов (1,2–4,1%), узловых метастазов и смертности от заболевания.

Признаки высокого риска, такие как положительные края, обширное периневральное вовлечение или вовлечение крупных или именных нервов, требуют мультидисциплинарной консультации и рассмотрения вопроса об адъювантной терапии.

Лучевая терапия может рассматриваться для пациентов, не являющихся кандидатами на хирургическое лечение. Применение адъювантной лучевой терапии у пациентов с cSCC, особенно при чистых гистологических краях, остается предметом дискуссий из-за ограниченных консенсусных руководств и отсутствия долгосрочных проспективных данных.

NCCN и Американский колледж радиологии рекомендуют рассмотреть адъювантную лучевую терапию в отношении бассейна опухоли после мультидисциплинарной консультации для пациентов с положительными краями после хирургии по Моосу с тщательной оценкой краев, а также для пациентов с обширным вовлечением периферических нервов, вовлечением крупных нервов (диаметром ≥0,1 мм) или именных нервов, или другими признаками высокого риска.

Данные о пользе адъювантной лучевой терапии остаются ограниченными. Ретроспективное исследование плоскоклеточного рака кожи головы и шеи показало, что адъювантная лучевая терапия ассоциировалась с улучшением общей выживаемости (отношение рисков: 0,59; 95% ДИ: 0,38–0,90) и улучшением безрецидивной выживаемости при опухолях с вовлечением периферических нервов (отношение рисков: 0,47; 95% ДИ: 0,23–0,93).

Другое ретроспективное исследование 508 пациентов с cSCC высокой стадии T показало, что адъювантная лучевая терапия после операции с чистыми краями привела к снижению 5-летней кумулятивной частоты как локальных рецидивов (3,6% против 8,7%), так и локорегионарных рецидивов (7,5% против 15,3%) по сравнению только с операцией с чистыми краями. Однако другие исследования не показали пользы адъювантной лучевой терапии перед монотерапией хирургическим путем в когортах с чистыми гистологическими краями.

При метастазах в лимфатические узлы, ограниченных единственным небольшим узлом (диаметром ≤3 см) без экзакпсулярного распространения, может быть достаточно только хирургического лечения. Лучевая терапия представляет собой стандарт лечения узловых проявлений, которые неоперабельны, не полностью резецированы или вовлекают несколько узлов или узлы размером более 3 см с экзакпсулярным распространением. Адъювантная лучевая терапия при узловом процессе продемонстрировала улучшение как безрецидивной, так и общей выживаемости.

Системная терапия (стандартная химиотерапия, иммунотерапия и таргетная терапия) не рекомендуется для большинства первичных опухолей, если ни радикальная хирургия, ни лучевая терапия неосуществимы. Однако иммунотерапия кардинально изменила ландшафт системного лечения cSCC в последние годы с одобрением FDA цемиплимаба (2018) и пембролизумаба для продвинутой стадии заболевания.

Профилактика и защита от солнца

Профилактика является важнейшим компонентом в управлении риском плоскоклеточного рака кожи. Учитывая, что ультрафиолетовое излучение служит наиболее важным фактором риска окружающей среды, комплексные стратегии защиты от солнца необходимы всем пациентам, особенно тем, у которых есть дополнительные факторы риска.

Эффективная защита от солнца включает:

1. Регулярное использование солнцезащитного средства широкого спектра действия с SPF 30 или выше
2. Защитная одежда, включая шляпы с широкими полями и длинные рукава
3. Поиск тени в часы пиковой солнечной активности (с 10:00 до 16:00)
4. Избегание соляриев и искусственного УФ-воздействия
5. Регулярный самоосмотр кожи
6. Профессиональный осмотр кожи с учетом индивидуальных факторов риска

Для пациентов из группы высокого риска, включая тех, у кого в анамнезе были кожные новообразования, иммуносупрессия или генетическая предрасположенность, рекомендуются более частый мониторинг и усиленные меры защиты. Информирование пациентов о распознавании ранних признаков плоскоклеточного рака кожи (cSCC), таких как новые, изменяющиеся или незаживающие поражения, способствует более раннему выявлению и лечению.

Клинические последствия для пациентов

Данный комплексный обзор имеет несколько важных последствий для пациентов с плоскоклеточным раком кожи или находящихся в группе риска его развития. Понимание вашего личного профиля риска помогает определить appropriate меры профилактики, скрининга и лечения.

Ключевые выводы для пациентов включают:

• Большинство случаев cSCC имеют отличный прогноз при надлежащем лечении
• Раннее выявление значительно повышает успешность лечения и снижает риск осложнений
• Пациентам с иммуносупрессией требуется более тщательный мониторинг и защита
• Существует множество вариантов лечения, от процедур в условиях кабинета врача до сложных хирургических техник
• Новые иммунотерапевтические препараты дают надежду пациентам с прогрессирующим заболеванием
• Регулярное последующее наблюдение необходимо, особенно для пациентов из группы высокого риска

Пациентам следует обсудить свои индивидуальные факторы риска с дерматологом для разработки персонализированных планов наблюдения и защиты. Пациентам с признаками высокого риска может быть полезна консультация в специализированных центрах, имеющих опыт ведения сложных случаев cSCC.

Ограничения исследования

Хотя данная обзорная статья обобщает текущие данные о плоскоклеточном раке кожи, следует признать несколько ограничений. Статья в основном опирается на ретроспективные исследования и систематические обзоры, а не на проспективные рандомизированные контролируемые испытания, которые представляют собой золотой стандарт медицинских доказательств.

Конкретные ограничения включают:

• Неполнота данных онкологических регистров, поскольку cSCC не подлежит рутинной регистрации в национальных реестрах
• Ограниченность проспективных данных об оптимальных подходах к лечению, особенно в отношении адъювантной терапии
• Развивающиеся системы стадирования, требующие дальнейшей валидации в различных группах пациентов
• Профилирование экспрессии генов на основе ретроспективных когорт, нуждающееся в проспективной валидации
• Ограниченные долгосрочные данные о новых иммунотерапевтических препаратах
• Потенциальная систематическая ошибка публикации в доступной литературе

Эти ограничения подчеркивают области, где необходимы дополнительные исследования для оптимизации помощи пациентам с плоскоклеточным раком кожи (cSCC), особенно тем, у кого есть признаки заболевания высокого риска.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на текущих доказательствах, пациентам следует учитывать следующие рекомендации:

1. Защита от солнца: Применяйте комплексные стратегии защиты от солнца независимо от типа кожи или предыдущего опыта воздействия солнечных лучей
2. Самообследование кожи: Регулярно проводите самообследование, чтобы рано выявлять новые или изменяющиеся поражения
3. Профессиональная оценка: Обратитесь за своевременной оценкой при любых тревожных изменениях кожи, особенно незаживающих язв или растущих образований
4. Оценка риска: Обсудите с дерматологом свои личные факторы риска, чтобы определить подходящую частоту скрининга
5. Соблюдение режима лечения: Завершайте назначенное лечение и проходите контрольные осмотры, особенно при поражениях высокого риска
6. Мультидисциплинарная помощь: В сложных случаях обращайтесь в центры, предлагающие мультидисциплинарное ведение пациентов
7. Образование: Научитесь распознавать признаки плоскоклеточного рака кожи (cSCC) и понимать свой индивидуальный профиль риска

Пациентам с иммуносупрессией, предыдущими раками кожи или генетическими факторами риска следует установить регулярное наблюдение у дерматолога, и им может потребоваться более частый мониторинг.

Часто задаваемые вопросы

Что вызывает плоскоклеточный рак кожи?

Самой важной причиной является кумулятивное воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения от солнца или соляриев. УФ-B лучи вызывают прямое повреждение ДНК, в то время как УФ-A способствует косвенному повреждению. Другие факторы риска включают иммуносупрессию, возраст, светлую кожу, генетические нарушения, хроническое воспаление, курение и некоторые лекарственные препараты.

Как лечится плоскоклеточный рак кожи?

Лечение зависит от характеристик опухоли. Случаи низкого риска могут быть пролечены с помощью кюретажа и электрокоагуляции или широкого местного иссечения с краями 4–6 мм, что обеспечивает показатели излечения до 98%. Плоскоклеточный рак кожи высокого риска часто требует проведения микрографической хирургии по Мохсу или более широкого иссечения с тщательной оценкой краев. Лучевая терапия является вариантом для пациентов, не подходящих для хирургического вмешательства, а иммунотерапия одобрена для лечения распространенного заболевания.

Почему плоскоклеточный рак кожи рецидивирует после лечения?

Рецидив может возникнуть из-за неполного удаления, особенно в случае опухолей высокого риска с такими особенностями, как периневральная инвазия или положительные края резекции. У пациентов с иммуносупрессией наблюдается более высокая частота рецидивов. В статье отмечается, что такие факторы высокого риска, как сам рецидив, лимфоваскулярная инвазия и внутриканальная метастазация, связаны с неблагоприятным исходом, а существующие системы стадирования могут не полностью отражать все риски.

Насколько распространен плоскоклеточный рак кожи по сравнению с другими видами рака кожи?

Плоскоклеточный рак кожи является вторым по частоте видом рака кожи, при этом ежегодно в США регистрируется более 1 миллиона новых случаев. На его долю приходится около 20% всех случаев рака кожи. Немеланомные раки кожи, к которым относится этот тип, поражают более 5 миллионов человек каждый год в США.

Кто находится в группе наивысшего риска развития плоскоклеточного рака кожи?

Люди со значительными факторами риска включают тех, у кого светлая кожа, рыжие или светлые волосы, светлые глаза, семейная история заболевания и кумулятивное воздействие солнца. У лиц с иммуносупрессией, таких как реципиенты трансплантата органов, риск выше в 65–250 раз по сравнению с общей популяцией.

Может ли плоскоклеточный рак кожи распространяться на другие части тела?

Да, плоскоклеточный рак кожи может распространяться, но это происходит нечасто. Метастазирование в лимфатические узлы наблюдается в 1,9–5,2% случаев. Риск метастазирования выше у пациентов с иммуносупрессией: частота составляет 7,3% на теле и 11,0% в области головы и шеи у реципиентов трансплантата органов.

Какова роль профилирования экспрессии генов в прогнозировании метастазирования?

Профилирование экспрессии генов является независимым предиктором риска метастазирования при плоскоклеточном раке кожи. Тест на основе 40-генного профиля экспрессии разделяет первичные опухоли на три класса с трехлетней частотой метастазирования 8,9%, 20,4% и 60,0% соответственно. Это улучшает положительную прогностическую ценность по сравнению с традиционным стадированием.

Когда пациенту с плоскоклеточным раком кожи высокого риска следует получить второе мнение?

Второе мнение особенно ценно для плоскоклеточного рака кожи высокого риска, например, для опухолей стадии T2b или выше по классификации BWH, у которых 10-летняя частота узлового метастазирования составляет 24–60%. Поскольку системы стадирования различаются, а профилирование экспрессии генов может дополнительно стратифицировать риск, второе мнение может прояснить прогноз и направить лечение. Оно также может быть полезно при рассмотрении возможности проведения хирургии по методу Мооса, адъювантной лучевой терапии или иммунотерапии при распространенном заболевании. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Squamous-Cell Carcinoma of the Skin
Authors: Ashley Wysong, M.D.
Publication: The New England Journal of Medicine, June 15, 2023
DOI: 10.1056/NEJMra2206348

Эта статья, ориентированная на пациентов, основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в The New England Journal of Medicine. Она сохраняет полное содержание и данные оригинального научного обзора, делая информацию доступной для пациентов и лиц, осуществляющих уход.