Понимание иммунной толерантности: новые подходы в лечении аутоиммунных заболеваний и трансплантации органов

Содержание

• Основные положения
• Введение: проблема иммунного баланса
• Как организм поддерживает иммунную толерантность
• Тимус: учебный центр иммунной системы
• Периферическая толерантность: резервная система безопасности
• Регуляторные T-клетки: миротворцы организма
• Новые толерант-индуцирующие терапии
• Клиническое применение и значение
• Ограничения исследований и проблемы
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источниках

Основные положения

• Иммунологическая толерантность — это способность организма отличать собственные клетки от чужеродных захватчиков.
• Тимус обучает T-клетки избегать атаки на собственные ткани организма.
• Регуляторные T-клетки подавляют иммунные реакции и поддерживают баланс.
• Новые терапевтические методы направлены на достижение краткосрочного лечения с формированием долгосрочной толерантности.
• Ингибиторы контрольных точек могут нарушать толерантность для лечения рака, но при этом способны вызывать аутоиммунные реакции.

Введение: проблема иммунного баланса

Учёные десятилетиями пытаются понять, как иммунная система учится отличать чужеродные патогены от собственных тканей — процесс, называемый иммунной толерантностью. Нарушение этого механизма может привести к серьёзным состояниям: пищевым аллергиям, аутоиммунным заболеваниям (когда организм атакует сам себя) и отторжению трансплантированных органов.

Хотя первые эксперименты по толерантности начались в 1950-х годах, создание эффективных методов лечения оставалось сложной задачей, несмотря на прогресс в понимании иммунной системы. Однако недавние прорывы позволили разработать успешные терапии для трансплантации органов, аллергических состояний и аутоиммунных заболеваний.

Новые пептидные препараты, антитела, нацеленные на специфические иммунные клетки, и клеточные терапии теперь предлагают возможность краткосрочного лечения с долгосрочными benefits, потенциально устраняя необходимость постоянной медикаментозной терапии. Это представляет собой значительный отход от традиционных подходов, требующих пожизненной иммуносупрессии со серьёзными побочными эффектами.

Как организм поддерживает иммунную толерантность

Иммунная система использует множество сложных механизмов для поддержания толерантности. Термин "неотвечаемость" в иммунной толерантности относится к нескольким защитным состояниям, когда потенциально вредные иммунные клетки либо деактивируются, либо уничтожаются, либо преобразуются в защитные клетки через регуляторные механизмы, изменения в клеточном развитии или иммунные барьеры.

Современные подходы к разработке толерант-индуцирующих препаратов направлены на лечение и профилактику аллергических и аутоиммунных заболеваний, одновременно позволяя проводить трансплантацию органов и тканей без пожизненной иммуносупрессии. Некоторые из наиболее успешных современных терапий фактически нарушают толерантность для лечения раков, скрывающихся за толерантогенными сигналами, хотя эти методы иногда могут провоцировать аутоиммунные состояния.

Этот тонкий баланс между нарушением толерантности для лечения опухолей и поддержанием общего иммунного гомеостаза подчёркивает сложность иммунной регуляции. Обзор фокусируется конкретно на T-клетках и их двойной роли как в запуске, так и в подавлении иммунных реакций, поскольку они представляют перспективные мишени для новых терапий.

Тимус: учебный центр иммунной системы

Тимус служит местом рождения и обучения T-клеток — ключевых белых кровяных клеток, координирующих иммунные ответы. В начале 1960-х годов исследователи идентифицировали два основных типа иммунных клеток: T-клетки и B-клетки, которые формируют основу нашей адаптивной иммунной системы.

T-клетки выполняют несколько критических функций: помогают B-клеткам производить антитела, непосредственно уничтожают инфицированные или чужеродные ткани и регулируют иммунные ответы. Каждая T-клетка имеет уникальный рецептор, способный распознавать специфические мишени — это разнообразие позволяет иммунной системе реагировать на бесчисленные потенциальные угрозы.

Процесс развития T-клеток включает два ключевых этапа отбора в тимусе. Во-первых, положительный отбор обеспечивает, что T-клетки могут распознавать чужеродные частицы, представленные собственными MHC молекулами организма (major histocompatibility complex molecules, которые демонстрируют фрагменты белков иммунным клеткам).

Во-вторых, отрицательный отбор устраняет T-клетки, которые слишком сильно реагируют на собственные ткани. Специализированные клетки, называемые medullary thymic epithelial cells (мТЭК), экспрессируют белок под названием AIRE (autoimmune regulator), который позволяет им представлять тысячи тканеспецифичных белков развивающимся T-клеткам, эффективно отсеивая аутореактивные клетки.

Критическая важность этого процесса демонстрируется autoimmune polyglandular syndrome типа 1 (APS1), тяжёлым мультиорганным аутоиммунным состоянием, которое возникает у людей с мутациями гена AIRE. Это показывает, насколько центральную роль играет тимусное образование в предотвращении аутоиммунных заболеваний.

Периферическая толерантность: резервная система безопасности

Несмотря на эффективность тимуса, некоторые аутореактивные T-клетки ускользают на периферию, требуя дополнительных механизмов безопасности. Периферическая толерантность включает множество типов клеток и процессов, которые контролируют иммунные ответы вне тимуса.

Активация T-клеток требует двух сигналов: первого — через T-клеточный рецептор, распознающий свою мишень, и второго — через костимуляторные молекулы, такие как CD28, взаимодействующие с CD80/CD86 на антиген-презентирующих клетках. Блокирование этих костимуляторных путей может индуцировать антиген-специфическую толерантность, как показано в животных моделях аутоиммунных расстройств и трансплантации.

Не менее важны контрольные точки, которые отключают иммунную активацию. Молекулы, такие как CTLA-4 и PD-1 (programmed death 1), действуют как тормоза иммунной системы. Когда эти контрольные точки ингибируются — как в иммунотерапии рака — аутоиммунитет может усиливаться, демонстрируя их роль в поддержании толерантности.

Ингибиторы контрольных точек произвели революцию в лечении рака при таких состояниях, как меланома и немелкоклеточный рак лёгкого, но они также могут вызывать аутоиммунные побочные эффекты, подчёркивая тонкий баланс между эффективным иммунитетом и вредным аутоиммунитетом.

Регуляторные T-клетки: миротворцы организма

Специализированные клетки, называемые регуляторными T-клетками (Tregs), играют фундаментальную роль в поддержании иммунного баланса. Эти клетки развиваются из аутореактивных T-клеток, которые экспрессируют главный контрольный белок под названием FOXP3 (forkhead box P3), программирующий их подавлять, а не атаковать.

Существует два основных типа Tregs: тимус-производные Tregs (tTregs), которые развиваются в тимусе во время отрицательного отбора, и периферически производные Tregs (pTregs), которые развиваются в тканях из обычных T-клеток, подвергшихся воздействию супрессивных факторов. Комбинация этих типов клеток вместе с другими регуляторными клетками обеспечивает широкую защиту против аутоиммунных реакций.

Нарушение функции FOXP3, либо через генетические мутации (как в IPEX синдроме), либо через фармакологическое вмешательство, приводит к тяжёлым аутоиммунным расстройствам, которые часто смертельны в раннем детстве без трансплантации костного мозга. Это демонстрирует критическую важность Tregs в поддержании иммунного гомеостаза.

Tregs используют множество механизмов подавления: они экспрессируют высокие уровни CTLA-4, который блокирует костимуляцию, производят противовоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-10 и TGF-β (transforming growth factor beta), и могут преобразовывать АТФ в аденозин, который подавляет иммунные ответы. Они также влияют на кишечный микробиом, и микробные продукты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, могут усиливать их функцию.

Новые толерант-индуцирующие терапии

Исторически аутоиммунные заболевания и отторжение трансплантата лечились широкими иммуносупрессантами, которые несли значительные побочные эффекты. Новые подходы направлены на более целенаправленную индукцию толерантности без непрерывной терапии.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) может "перезагрузить" иммунную систему путём устранения аутореактивных клеток и позволяя новым иммунным клеткам развивать толерантность во время восстановления. Аутологичная ТГСК показала перспективность в остановке прогрессирования рассеянного склероза, в то время как комбинация аутологичной и донорской ТГСК может создавать длительную толерантность к донорским тканям при сохранении иммунной функции.

Подходы к удалению иммунных клеток с использованием антител, таких как алемтузумаб (анти-CD52), ритуксимаб, окрелизумаб и обинутузумаб (которые нацелены на B-клетки), успешно замедлили прогрессирование заболевания при некоторых аутоиммунных состояниях. Эти методы лечения работают частично путём устранения аутореактивных B-клеток, которые эффективно представляют собственные антигены T-клеткам.

Дополнительные подходы включают костимуляторную блокаду с использованием моноклональных антител и растворимых форм рецепторов контрольных точек, агонисты контрольных точек для аутоиммунных заболеваний и манипуляции регуляторными T-клетками через расширение или терапевтическое введение.

Клиническое применение и значение

Новое понимание механизмов иммунной толерантности имеет значительные последствия для пациентов с аутоиммунными заболеваниями, аллергиями и тех, кто нуждается в трансплантации органов. Вместо пожизненной иммуносупрессии с сопутствующими рисками, краткосрочные толерант-индуцирующие методы лечения могут предоставить долгосрочные преимущества.

Для пациентов с раком ингибиторы контрольных точек изменили результаты лечения, но приходят с аутоиммунными побочными эффектами, которые требуют тщательного управления. Понимание баланса между нарушением толерантности для атаки опухолей и поддержанием общего иммунного гомеостаза является ключевым для оптимизации этих терапий.

Связь между иммунной системой и кишечным микробиомом открывает новые терапевтические возможности. Микробные продукты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, могут усиливать функцию регуляторных T-клеток, предполагая, что диетические вмешательства могут дополнять медицинские методы лечения иммунных расстройств.

Возрастные изменения в механизмах толерантности предполагают, что подходы к лечению могут отличаться между детьми и взрослыми, причём периферические пути толерантности становятся более важными по мере инволюции тимуса во взрослом возрасте.

Ограничения исследований и проблемы

Хотя достигнут значительный прогресс, несколько проблем остаются в переводе исследований толерантности в клиническую практику. Многие успешные подходы в животных моделях ещё не показали аналогичную эффективность в человеческих исследованиях.

Индивидуальная вариабельность в иммунных ответах и генетических фонах означает, что толерант-индуцирующие стратегии могут нуждаться в персонализации. Сложность иммунной регуляции, включающая множество избыточных путей, делает нацеливание на отдельные компоненты сложным.

Долгосрочные данные по безопасности для новых толерант-индуцирующих подходов все ещё ограничены, особенно относительно риска рака от продолжительной иммунной модуляции. Тонкий баланс между эффективным иммунитетом и толерантностью означает, что вмешательства должны быть тщательно откалиброваны, чтобы избежать чрезмерной иммуносупрессии или аутоиммунитета.

Кроме того, большинство современных подходов все ещё требуют некоторую форму начальной иммунной супрессии или кондиционирования, которое несёт свои собственные риски и побочные эффекты. Разработка менее инвазивных методов индукции толерантности остаётся важной целью.

Рекомендации для пациентов

Для пациентов, сталкивающихся с аутоиммунными состояниями, аллергиями или трансплантацией органов, эти достижения в понимании иммунной толерантности предлагают надежду на более целенаправленные и эффективные методы лечения с меньшими побочными эффектами. Вот что пациенты должны знать:

1. Обсудите новые варианты лечения с вашим лечащим врачом, включая возможность применения новых толеранс-индуцирующих терапий вместо традиционных неспецифических иммуносупрессоров.
2. Поймите баланс между активацией и подавлением иммунитета — методы лечения, усиливающие иммунный ответ против рака, могут повышать риск аутоиммунных реакций, тогда как терапия, подавляющая аутоиммунитет, может влиять на противоопухолевый иммунный надзор.
3. Учитывайте связь кишечника и иммунитета — новые исследования показывают, что диета и здоровье микробиома могут влиять на иммунную толерантность, поэтому обсудите нутритивные подходы с вашей медицинской командой.
4. Участвуйте в клинических исследованиях при наличии показаний, поскольку многие новые толеранс-индуцирующие подходы всё ещё разрабатываются и требуют участия пациентов-добровольцев для дальнейшего прогресса.
5. Тщательно отслеживайте побочные эффекты при любой иммуномодулирующей терапии и незамедлительно сообщайте о новых симптомах вашему лечащему врачу.

Хотя эти достижения обнадёживают, пациентам следует тесно сотрудничать с медицинской командой для определения наиболее подходящего подхода к их конкретному диагнозу с учётом таких факторов, как тяжесть заболевания, история лечения и общее состояние здоровья.

Часто задаваемые вопросы

Что такое иммунологическая толерантность?

Иммунологическая толерантность — это процесс, благодаря которому иммунная система учится отличать чужеродные агенты от собственных тканей организма. При сбое этого механизма могут развиться аутоиммунные заболевания, аллергии или отторжение трансплантата органа. Для поддержания толерантности организм использует несколько механизмов, включая обучение в тимусе и участие регуляторных T-клеток.

Как работают регуляторные T-клетки?

Регуляторные T-клетки (Tregs) — это специализированные клетки, которые подавляют иммунные ответы для предотвращения аутоиммунных реакций. Они экспрессируют белок FOXP3 и используют несколько механизмов, включая блокировку костимуляции через CTLA-4, выработку противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-10, и преобразование АТФ в аденозин. Tregs могут формироваться в тимусе или происходить из обычных T-клеток в периферических тканях.

Какие новые методы лечения доступны при аутоиммунных заболеваниях?

К новым методам лечения относятся трансплантация стволовых клеток крови для перезапуска иммунной системы, истощение иммунных клеток с помощью антител, таких как алемтузумаб или ритуксимаб, и блокада костимуляции. Эти подходы направлены на достижение долгосрочной толерантности после краткосрочного лечения, что потенциально может устранить необходимость в непрерывном приеме лекарств. Некоторые методы лечения все еще находятся в стадии разработки и могут требовать персонализированного подхода.

Почему аутоиммунные заболевания иногда возвращаются после лечения?

Аутоиммунные заболевания могут рецидивировать, поскольку иммунная система имеет множество избыточных путей поддержания толерантности. Даже после лечения некоторые аутореактивные T-клетки могут избежать уничтожения или могут появиться новые. Кроме того, терапии, нарушающие толерантность для лечения рака, могут спровоцировать аутоиммунные реакции, что подчеркивает хрупкость этого баланса. Долгосрочные данные о безопасности новых подходов пока ограничены.

Каковы риски новых методов, индуцирующих толерантность?

Новые методы, индуцирующие толерантность, могут нести такие риски, как повышенный риск развития рака из-за длительной модуляции иммунитета, аутоиммунные побочные эффекты и необходимость начального подавления иммунитета или кондиционирования. Долгосрочные данные о безопасности ограничены, поэтому необходим тщательный мониторинг побочных эффектов.

Что такое трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и как она помогает?

ТГСК «перезагружает» иммунную систему, устраняя аутореактивные клетки и позволяя новым иммунным клеткам сформировать толерантность. Автологичная ТГСК показала перспективность в остановке прогрессирования рассеянного склероза, а сочетание автологичной и донорской ТГСК может создать устойчивую толерантность к донорским тканям.

Когда пациенту с аутоиммунным заболеванием или пересаженным органом следует seek second opinion о методах лечения, индуцирующих толерантность?

Второе мнение поможет вам понять, подходят ли для вашего состояния новые методы, индуцирующие толерантность, такие как трансплантация стволовых клеток крови или истощение иммунных клеток. Эти подходы направлены на достижение долгосрочной пользы от краткосрочного лечения, что потенциально может снизить необходимость пожизненной иммуносупрессии. Поскольку индивидуальные реакции различаются, а долгосрочные данные о безопасности ограничены, второе мнение поможет прояснить риски и преимущества, включая баланс между активацией и подавлением иммунитета. Оно также может подтвердить ваш диагноз и план лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Tolerance in the Age of Immunotherapy

Авторы: Jeffrey A. Bluestone, Ph.D., и Mark Anderson, M.D., Ph.D.

Публикация: The New England Journal of Medicine, 17 сентября 2020

DOI: 10.1056/NEJMra1911109

Данная адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемых исследованиях и призвана сделать сложные иммунологические концепции доступными для образованных пациентов, сохраняя при этом все значимые научные данные оригинальной публикации.