Понимание ПЭТ-визуализации при трижды негативном раке молочной железы: полное руководство для пациентов

Оглавление

• Основные моменты
• Что такое трижды негативный рак молочной железы?
• Почему ПЭТ-визуализация важна при раке молочной железы
• Как проводился этот обзор исследований
• Ключевые выводы: что показали исследования
• ПЭТ для первичного стадирования и диагностики
• ПЭТ и молекулярные биомаркеры: прогнозирование вариантов лечения
• Мониторинг ответа на химиотерапию
• ПЭТ и долгосрочный прогноз
• Новые горизонты: трассеры PSMA и радиомистика
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные моменты

• Систематический обзор 28 исследований с участием 2870 пациентов с TNBC показал, что ПЭТ/КТ с [18F]FDG необходима для стадирования, прогнозирования ответа и оценки прогноза.
• В исследовании 2016 года, включавшем 232 пациента с ранней стадией тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), ПЭТ/КТ выявила скрытые отдаленные метастазы и повысила стадию заболевания у 15% пациентов.
• В исследовании с участием 50 пациентов снижение показателя SUVmax после одного цикла неоадъювантной химиотерапии предсказывало достижение патологического полного ответа.
• В исследовании с участием 145 пациентов высокое накопление FDG коррелировало с экспрессией PDL-1, что указывает на возможную пользу иммунотерапии.
• Трейсеры, нацеленные на PSMA, и радиомические исследования являются перспективными направлениями, однако имеющиеся данные предварительны и основаны на ограниченном числе исследований.

Что такое трижды негативный рак молочной железы?

Рак молочной железы является одним из самых распространенных видов рака во всем мире, и его лечение претерпело значительные изменения за последние десятилетия. Среди множества подтипов трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) выделяется особой сложностью. Он называется «трижды негативным», потому что раковые клетки не имеют трех специфических рецепторов — рецепторов эстрогена (ER), рецепторов прогестерона (PR) и рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2), которые обычно присутствуют на других клетках рака молочной железы. Поскольку эти рецепторы отсутствуют, гормональная терапия и препараты, нацеленные на HER2, такие как трастузумаб (Herceptin), неэффективны при ТНРМЖ.

ТНРМЖ составляет примерно 15–20% всех случаев рака молочной железы. Он преимущественно поражает более молодых пациентов, обычно в возрасте до 40 лет, и ассоциируется с более высокой частотой рецидивов и худшим прогнозом по сравнению с другими подтипами рака молочной железы. У пациентов, у которых ТНРМЖ распространился на отдаленные органы (метастатическое заболевание), медиана выживаемости составляет всего 1–1,5 года после постановки диагноза. Эта тревожная статистика подчеркивает острую необходимость в улучшении методов выявления, стадирования и мониторинга эффективности лечения.

Отсутствие эффективной таргетной терапии исторически ограничивало варианты лечения пациентов с ТНРМЖ. Однако ландшафт лечения быстро меняется благодаря достижениям в молекулярной биологии, иммунотерапии и персонализированной медицине. Появляются новые препараты, включая:

• Ингибиторы PARP, такие как олапариб и талазопариб, которые в клинических испытаниях (OlympiAD и EMBRACA) показали улучшение выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа у пациентов с продвинутой или метастатической формой ТНРМЖ и мутациями в гене BRCA
• Ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как пембролизумаб, которые продемонстрировали улучшение общей выживаемости у пациентов с ТНРМЖ и PD-L1-положительными опухолями в исследовании KEYNOTE-522
• Ингибиторы тирозинкиназ, которые нацелены на специфические ферменты, участвующие в росте раковых клеток

Несмотря на эти достижения, сохраняется ряд проблем. Выявление новых мишеней, изучение комбинированной терапии и разработка надежных предиктивных биомаркеров имеют решающее значение для улучшения результатов лечения.

Почему ПЭТ-визуализация важна при раке молочной железы

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — это передовой метод визуализации, который показывает, как ткани в организме функционируют на клеточном уровне. В отличие от КТ (компьютерной томографии) или МРТ, которые в первую очередь демонстрируют анатомию и структуру, ПЭТ выявляет метаболическую активность — насколько активно клетки используют энергию. Раковые клетки обычно обладают высокой метаболической активностью, поэтому они «светятся» на ПЭТ-сканах.

Рак молочной железы часто характеризуется гиперэкспрессией глюкозных транспортеров, называемых GLUT 1–3, что делает его подходящим для визуализации с помощью ПЭТ/КТ с [18F]FDG. [18F]FDG — это радиоактивная форма глюкозы, которая накапливается в клетках, активно использующих энергию, включая быстро растущие раковые клетки. Однако различные подтипы рака молочной железы демонстрируют разную степень накопления [18F]FDG (насколько сильно они захватывают трейсер), что отражает различия в их глюкозном метаболизме.

Важно отметить, что научные данные показывают, что ТНРМЖ и HER2-обогащенные раки молочной железы обычно демонстрируют высокое накопление [18F]FDG, тогда как люминальные раки молочной железы — особенно подтип люминальный А — проявляют лишь слабое накопление. Это делает ПЭТ-визуализацию потенциально очень полезной именно для пациентов с ТНРМЖ.

Согласно последним рекомендациями ESMO (Европейского общества медицинской онкологии), [18F]FDG ПЭТ/КТ в настоящее время рекомендуется только для конкретных клинических показаний, таких как случаи, когда стандартная визуализация дает неоднозначные результаты. Однако эти рекомендации основаны на гетерогенной группе исследований, которые часто объединяли различные подтипы рака молочной железы и схемы лечения. Данный обзор был разработан специально для изучения доказательств эффективности ПЭТ-визуализации исключительно у пациентов с ТНРМЖ.

Как проводился данный обзор исследований

Исследователи провели систематический обзор — строгий метод исследования, который собирает и анализирует все доступные научные данные по конкретному вопросу. Они искали информацию в трех основных медицинских базах данных — PubMed, Scopus и Web of Science — до 29 февраля 2024 года, используя поисковые термины, включая «triple negative breast cancer» или «TNBC», объединенные с «PET/CT» или «positron emission tomography/magnetic resonance imaging».

Обзор проводила команда из пяти исследователей с четким разделением обязанностей. Три рецензента (L.U., P.G., C.F.) провели поиск литературы, в то время как два других рецензента (L.F., L.E.) независимо отбирали исследования для включения, исключая дубликаты статей. Любые разногласия разрешались путем консенсуса. Списки литературы выбранных статей также тщательно проверялись для выявления любых других потенциально подходящих исследований, которые могли быть упущены при первоначальном поиске.

В обзор были включены только исследования, соответствующие строгим критериям:

• Оригинальные исследовательские статьи (не обзоры, редакционные материалы, аннотации конференций или клинические отчеты)
• Исследования с участием пациентов с тройным негативным раком молочной железы (предклинические исследования были исключены)
• Исследования, использующие современные гибридные ПЭТ/КТ или ПЭТ/МРТ сканеры
• Статьи, опубликованные на английском языке

Исследования, в которых пациенты с тройным негативным раком молочной железы смешивались с другими подтипами рака молочной железы, не учитывались. Кроме того, если одна и та же исследовательская группа публиковала несколько статей, в которых использовалась одна и та же когорта пациентов или которые в основном подтверждали ранее опубликованные результаты, такие статьи считались не подходящими для включения.

Качество каждого отобранного исследования оценивалось с использованием модифицированной версии чек-листа программы критической оценки навыков (CASP), стандартизированного инструмента, используемого для оценки качества исследований. Эта система оценки использует 10 вопросов, сосредоточенных на уместности дизайна исследования, ясности целей исследования, методах сбора данных, этических соображениях и строгости полученных выводов.

Поскольку исследования были гетерогенными — различаясь по клиническим условиям, группам пациентов и методологиям — метаанализ (статистический метод объединения результатов нескольких исследований) не проводился. Это было осознанное решение, чтобы избежать неправомерных выводов из исследований, которые не были напрямую сопоставимы.

Ключевые выводы: что выявило исследование

В результате систематического поиска по литературе было отобрано двадцать восемь статей, включающих в общей сложности 2870 пациентов с тройным негативным раком молочной железы. Это значительный объем доказательств и одна из самых полных обзоров ПЭТ-визуализации именно при тройном негативном раке молочной железы.

Среди 28 отобранных исследований большинство (20 исследований, или 71,4%) были ретроспективными, то есть они анализировали данные о пациентах, которые уже прошли лечение. Только 8 исследований (28,6%) были проспективными, то есть пациенты набирались и наблюдались в перспективе. Хотя проспективные исследования обычно предоставляют более сильные доказательства, включение обоих типов дает более полную картину имеющихся данных.

Оценка качества с использованием инструмента CASP показала переменное качество среди исследований:

• Цели исследования были ясны во всех отобранных исследованиях
• Методология была уместной в 8 из 27 статей (30%)
• Дизайн исследования был неясен в 9 случаях (33%)
• Этические заявления были опубликованы в 18 отчетах (67%)
• Общая ценность была оценена как низкая в 3 исследованиях (11%), умеренная в 6 (22%) и высокая в 16 (59%)

Большинство исследований использовали ПЭТ-визуализацию на основе [18F]FDG. Примечательно, что только два исследования использовали агенты с лигандами PSMA, что является новой областью исследования, обсуждаемой далее в этой статье.

Исследования были организованы по пяти основным клиническим областям в зависимости от того, как использовалась ПЭТ-визуализация:

1. Корреляция между поглощением [18F]FDG и экспрессией биомаркеров (AR, Ki67, PDL-1) — 1034 пациента (36,0%)
2. Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) — 715 пациентов (24,9%), охватывающих прогнозирование ответа, мониторинг ответа и прогностическую стратификацию
3. Базовое стадирование и прогноз — 707 пациентов (24,6%)
4. PSMA-ПЭТ — 52 пациента (1,8%)
5. Другие применения (включая сравнение [18F]FDG и МРТ, гетерогенность, стадирование метастазов и радиомические исследования) — 362 пациента (12,6%)

Интересно, что способы анализа данных исследователями значительно различались. Девять статей (32,25%) использовали описательный анализ, обобщая наблюдаемые закономерности в своих группах пациентов. Шестнадцать рукописей (57,25%) применяли статистические подходы, такие как кривые выживаемости Каплана-Майера и однофакторный/многофакторный анализ, чтобы определить прогностическое влияние ПЭТ в различных контекстах. Одна рукопись (3,5%) использовала смешанный подход, а две статьи (7%) были сосредоточены на описании диагностической эффективности ПЭТ-визуализации.

ПЭТ для первичного стадирования и диагностики

Одной из самых важных ролей ПЭТ-визуализации при тройном негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) является базовое стадирование — точное определение того, насколько далеко распространился рак на момент постановки диагноза. Эта информация имеет решающее значение, поскольку решения о лечении кардинально различаются в зависимости от того, локализован ли рак (ограничен молочной железой и близлежащими лимфоузлами) или распространился на отдаленные органы.

Наиболее убедительные доказательства ценности стадирования с помощью ПЭТ получены в исследовании Уланера и коллег (2016), в котором наблюдались 232 пациента с ранним стадией ТНРМЖ (стадия IIB или ниже). Исследователи обнаружили, что ПЭТ/КТ повысили стадию у 15% пациентов с исходной стадией IIB ТНРМЖ, то есть выявили непредвиденные отдаленные метастазы (распространение рака), которые не были обнаружены при стандартной визуализации. Это существенный процент — примерно один из семи пациентов, — который напрямую влиял на решения о лечении и показатели выживаемости. У пациентов, у которых стадия была повышена до IV, планы лечения полностью менялись с лечебных (например, хирургическое вмешательство и химиотерапия) на системное управление метастатическим заболеванием.

В другом исследовании Юэ и коллеги (2015) изучили 200 пациентов и обнаружили, что ПЭТ с [18F]FDG может дополнительно стратифицировать ТНРМЖ на базально-подобные и небазально-подобные подтипы на основе их метаболической активности, потенциально предоставляя дополнительную прогностическую информацию помимо стандартных патологических тестов.

Эти результаты демонстрируют, что базовое ПЭТ/КТ с [18F]FDG предоставляет информацию, выходящую за рамки возможностей стандартной визуализации. При ТНРМЖ, где риск раннего метастазирования высок, эта способность выявлять скрытое распространение может изменить жизнь к лучшему. Высокая степень накопления [18F]FDG в ТНРМЖ — то есть эти опухоли надежно и ярко визуализируются на ПЭТ-сканах — делает ПЭТ особенно подходящим для этой цели по сравнению с другими подтипами рака молочной железы.

ПЭТ и молекулярные биомаркеры: прогнозирование вариантов лечения

Одной из самых перспективных областей исследований является взаимосвязь между результатами ПЭТ-сканирования и молекулярными биомаркерами — измеримыми биологическими индикаторами, которые могут предсказать поведение рака пациента и какие методы лечения, вероятно, будут эффективны. В данном обзоре было выявлено четыре исследования, специально изучающих корреляцию между накоплением [18F]FDG и биомаркерами, связанными с ТНРМЖ, включая андрогенный рецептор (AR), лиганд белка программируемой гибели клетки-1 (PDL-1) и Ki67.

Ki67: маркер пролиферации

Ki67 — это белок, указывающий на то, как быстро раковые клетки делятся и размножаются. Более высокие уровни Ki67 обычно означают более агрессивную, быстро растущую опухоль. Два исследования выявили значимые корреляции между накоплением [18F]FDG и Ki67:

• Ку и коллеги (2015) — 103 пациента: накопление [18F]FDG коррелировало с Ki67 и размером опухоли
• Тчу и коллеги (2009) — 22 пациента: накопление [18F]FDG коррелировало с Ki67

Для пациентов это означает, что ПЭТ-сканирование может служить неинвазивным прокси-показателем агрессивности опухоли. Более яркий сигнал на ПЭТ может указывать на более быстро делящуюся опухоль, помогая врачам оценивать агрессивность рака, не полагаясь исключительно на результаты биопсии.

Андрогенный рецептор: потенциальная новая мишень для лечения

Два исследования — Ли Р. и коллеги (2022) с 608 пациентами и Ли Х. и коллеги (2020) с 156 пациентами — продемонстрировали, что более низкое накопление [18F]FDG предсказывало экспрессию AR. ТНРМЖ с положительным статусом AR показывали более низкое накопление [18F]FDG по сравнению с ТНРМЖ со отрицательным статусом AR.

Этот результат имеет клиническое значение, поскольку AR исследуется как потенциальная терапевтическая мишень при ТНРМЖ. Если ПЭТ-визуализация может неинвазивно указывать на то, что опухоль, вероятно, является AR-положительной, это поможет выявить кандидатов для антиандрогенного лечения — в настоящее время это область активных исследований — без необходимости повторных биопсий.

PDL-1: Предиктор иммунотерапии

Чхой и коллеги (2018) изучили 145 пациентов и обнаружили корреляцию между высоким поглощением [18F]FDG и экспрессией PDL-1. PDL-1 (лиганд белка программируемой клеточной смерти-1) — это белок, который раковые клетки используют для уклонения от иммунной системы, и его наличие повышает вероятность ответа опухоли на препараты иммунотерапии, такие как пембролизумаб (Keytruda).

Это особенно актуально в свете результатов исследования KEYNOTE-522, которое продемонстрировало улучшение общей выживаемости у пациентов с тройным негативным раком молочной железы (TNBC) и PD-L1-положительными опухолями, получавших пембролизумаб. Возможность ПЭТ указывать на статус PDL-1 открывает перспективы использования визуализации в качестве скринингового инструмента для выявления пациентов, которые могут получить пользу от иммунотерапии — потенциально направляя лечение до или без необходимости проведения свежей биопсии.

Иммунная микросреда опухоли

Кимура и коллеги (2023) исследовали, может ли метаболический параметр SUVmax (стандартизованное значение поглощения, мера того, сколько радиофармпрепарата поглощается опухолью) предоставить информацию об иммунной микросреде опухоли (TIME) — сложной экосистеме иммунных клеток, окружающих и инфильтрирующих опухоль. Они изучили 54 пациента и обнаружили, что SUVmax значительно коррелирует с соотношением CD8/FOXP3, иммунофункциональным маркером опухоли-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs). TILs являются основными компонентами иммунной микросреды опухоли и существенно связаны с прогрессированием опухоли и ответом на химиотерапию.

Высокое соотношение CD8/FOXP3 соответствует высокому SUVmax, что означает: более метаболически активные опухоли, как правило, имеют более благоприятный иммунный профиль. Примечательно, что соотношение CD8/FOXP3 стало единственным независимым предиктивным фактором патологического полного ответа при многофакторном анализе в этом исследовании. Это предполагает, что [18F]FDG ПЭТ/КТ может помочь предсказать эффекты неоадъювантной химиотерапии при TNBC, отражая лежащую в основе иммунную состояние опухоли.

Опухолевая гетерогенность и исход иммунотерапии

Сие и др. (2022) изучили 32 пациента и сообщили о корреляции между поглощением [18F]FDG и опухолевой гетерогенностью — степенью, в которой раковые клетки внутри одной опухоли различаются друг от друга. Их результаты показали, что исходная внутритуморальная гетерогенность (мера неравномерности сигнала [18F]FDG внутри опухоли) предсказывает ответ на иммунотерапию. Это многообещающее направление для выявления до начала лечения пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от иммунотерапии.

Мониторинг ответа на химиотерапию

Возможно, наиболее изученной ролью ПЭТ-визуализации при TNBC является ее применение в режиме неоадъювантной химиотерапии (NAC), то есть химиотерапии, проводимой до операции для уменьшения размеров опухоли и устранения микроскопического распространения. Обзор показал, что 10 из 28 отобранных исследований были сосредоточены на этом применении, что делает его наиболее изученной областью в целом.

Ключевым понятием в этом режиме является патологический полный ответ (pCR), который означает, что когда хирург удаляет опухоль после химиотерапии, раковые клетки в ткани не обнаруживаются. Достижение pCR тесно связано с лучшими долгосрочными исходами, включая более длительную безрецидивную выживаемость и общую выживаемость. Возможность раннего предсказания — Ideally во время химиотерапии — того, находится ли пациент на пути к достижению pCR, позволило бы врачам корректировать планы лечения в реальном времени.

Стандартный подход заключается в измерении максимального стандартизованного значения поглощения (SUVmax) на исходном уровне и снова после одного или нескольких циклов химиотерапии. Снижение SUVmax указывает на то, что опухоль становится менее метаболически активной, что предполагает ее ответ на лечение.

Ключевые выводы исследований NAC

• Грохё и др. (2012) — 20 пациентов (проспективное): ΔSUVmax (изменение SUVmax) после 2 циклов NAC коррелировало с лучшим прогнозом и pCR
• Юмберт и др. (2015) — 50 пациентов (проспективное): ΔSUVmax всего после 1 цикла NAC был надежным предиктором pCR
• Кийото и др. (2015) — 32 пациента: ΔSUVmax после завершения NAC предсказывал pCR и безрецидивную выживаемость
• Грохё и др. (2016) — 78 пациентов (проспективное): ΔSUVmax после 2 циклов предсказывал pCR и выживаемость без событий, но важно отметить, что для каждого отдельного режима химиотерапии требовалось свое оптимальное пороговое значение
• Грохё и др. (2018) — 55 пациентов: Исходный SUVmax в сочетании с геномным индексом градации (GGI), а также ΔSUVmax после NAC предсказывал pCR; как ΔSUVmax после NAC, так и pCR были предикторами выживаемости без событий
• Баснет и др. (2020) — 30 пациентов: 50% снижение SUVmax после 3 циклов NAC может быть использовано для разделения ответивших на лечение и неответивших
• Себан и др. (2023) — 191 пациента: Исходный SUVmax опухоли и общий метаболический объем опухоли (MTV) были предикторами pCR как при однофакторном, так и при многофакторном анализе в когортах NAC и NACI (неоадъювантная химиотерапия плюс иммунотерапия)
• Bouron и коллеги (2021) — 74 пациента: Примечательно, что это исследование показало, что стандартные и текстурные параметры на исходной ПЭТ-КТ с [18F]FDG не смогли предсказать патологический полный ответ после неоадъювантной химиотерапии — напоминание о том, что не все параметры ПЭТ одинаково полезны

Сочетание ПЭТ и патологии

Грухо и коллеги (2015) изучили 85 пациентов и показали, что сочетание результатов исходной ПЭТ-КТ с [18F]FDG с данными патологии после неоадъювантной химиотерапии позволяет врачам стратифицировать пациентов с тройным негативным раком молочной железы на три подгруппы с разным прогнозом. Этот интегрированный подход — визуализация плюс патология — предоставляет более тонкую прогностическую информацию, чем любой из методов по отдельности.

Выход за пределы метаболизма: кровоток в опухоли

Юмбер и коллеги (2016) применили другой подход к 46 пациентам, исследуя, могут ли изменения кровотока в опухоли (ΔBF) при динамической ПЭТ-КТ с [18F]FDG предоставить дополнительную прогностическую информацию. Было обнаружено, что снижение кровотока между исходным моментом и после 1 цикла неоадъювантной химиотерапии — которое служит маркером замещения перфузии опухоли и неоангиогенеза (роста новых кровеносных сосудов, питающих опухоль) — является дополнительным прогностическим стратификатором при сочетании с патологическим полным ответом. Иными словами, сочетание метаболического ответа (патологический полный ответ) с функциональным ответом (изменения кровотока) дает более полную картину того, насколько хорошо опухоль отвечает на лечение.

Для пациентов, проходящих химиотерапию, эти выводы предполагают, что серийные ПЭТ-сканирования могут предоставить возможность в реальном времени оценить, насколько эффективно уничтожается опухоль. Вместо того чтобы ждать до операции, чтобы узнать, сработала ли химиотерапия, пациенты и их лечащие команды могут оценивать прогресс уже после одного или двух циклов и при необходимости вносить коррективы.

ПЭТ и долгосрочный прогноз

Помимо предсказания ответа на лечение, параметры ПЭТ-визуализации также могут предоставлять важную информацию о долгосрочном прогнозе у пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы. В обзоре были выявлены несколько исследований, изучающих этот вопрос.

Маринолли и коллеги (2016) изучили 47 пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы и обнаружили, что метаболический объем опухоли (MTV) — мера общего объема метаболически активной опухолевой ткани — является сильным прогностическим фактором. Пациенты с более высоким MTV имели худшие исходы, предположительно из-за большей общей нагрузки активным заболеванием.

Ким и коллеги (2017) оценили 228 пациентов и обнаружили, что ПЭТ-параметры лимфатических узлов являются независимыми прогностическими факторами при тройном негативном раке молочной железы. Это означает, что даже после учета других известных факторов риска метаболическая активность, видимая в лимфатических узлах на ПЭТ-сканированиях, предоставляет дополнительную информацию о том, как, вероятно, будет прогрессировать заболевание.

Два дополнительных исследования были сосредоточены на гетерогенности опухоли в метастатическом контексте:

• Сие и коллеги (2019) — 31 пациент: Внутриопухолевая гетерогенность, оцененная по легочному индексу (LI) и общему объему гликолиза (TLG, мере, сочетающей как метаболическую активность, так и объем) метастатического тройного негативного рака молочной железы на исходных ПЭТ/КТ-сканированиях, имела прогностическую ценность для исхода лечения и общей выживаемости у пациентов, получавших терапию платиной первой линии
• Гун и коллеги (2018) — 42 пациента: Индекс гетерогенности (HI) и MAX среди метастатических поражений — особенно в висцеральных поражениях (тех, которые затрагивают внутренние органы, такие как печень или легкие) — на исходных ПЭТ/КТ имели прогностическую ценность для ответа на лечение платиной первой линии

Эти выводы важны для пациентов, поскольку они предполагают, что ПЭТ-сканирования могут делать больше, чем просто показывать, где расположена опухоль. Конкретные паттерны метаболической активности — сколько, насколько интенсивно и насколько гетерогенно — могут предоставить обширную прогностическую информацию, которая помогает врачам консультировать пациентов о том, чего ожидать, и потенциально выбирать более агрессивное или таргетное лечение для тех, кто находится в группе наивысшего риска.

Новые горизонты: трассеры PSMA и радиомика

Обзор также выделил две развивающиеся области исследований, которые могут значительно расширить роль ПЭТ-визуализации при тройном негативном раке молочной железы: таргетированные трассеры PSMA и радиомика.

ПЭТ-визуализация, таргетированная к PSMA

Простат-специфический мембранный антиген (PSMA) — это белок, который гиперэкспрессируется новыми кровеносными сосудами (неоваскулятурой), питающими опухоли тройного негативного рака молочной железы. Два исследования в этом обзоре исследовали использование ПЭТ-агентов на основе лиганда PSMA — [68Ga]Ga-PSMA-11 и [18F]PSMA-1007, которые являются трассерами, связывающимися с PSMA:

• Андрышак и коллеги (2024) — 10 пациентов (проспективное): Исследование показало сопоставимое накопление обоих трассеров (PSMA и [18F]FDG) в первичных опухолях и метастазах, но PSMA оказался превосходящим в поражениях головного мозга. Это имеет значение, поскольку метастазы в головном мозге особенно трудно обнаружить и лечить у пациентов с тройным негативным раком молочной железы.
• Арслан и коллеги (2023) — 42 пациента (проспективное): Исследование сравнило PSMA и [18F]FDG, обнаружив, что [18F]FDG показало более высокие значения накопления, чем PSMA, но точная оценка диагностической эффективности PSMA не была предоставлена. Авторы отметили, что PSMA может быть полезен для тераностических применений — объединенной платформы диагностики и лечения.

Концепция тераностики (объединение диагностики и терапии в единую платформу) является особенно перспективным направлением. Если ПСА-таргетные радиофармпрепараты смогут не только визуализировать опухоли тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), но и доставлять к ним терапевтическую лучевую нагрузку — подход, который уже успешно применяется при раке предстательной железы, — это может открыть совершенно новые пути лечения для пациентов с ТНРМЖ, особенно тех, у кого есть метастатическое заболевание и которые исчерпали возможности стандартного лечения.

Радиомика: извлечение дополнительных данных из изображений

Радиомика — это развивающаяся дисциплина, которая включает извлечение количественных и воспроизводимых данных из медицинских изображений. Эти данные, называемые «признаками», выходят далеко за рамки того, что может увидеть человеческий глаз: это тысячи математических измерений текстуры, формы, интенсивности и пространственных отношений между пикселями.

В данном обзоре два исследования исследовали радиомику при ТНРМЖ:

• Ромео и соавт. (2022) — 86 пациентов (проспективное исследование): В этом исследовании использовались радиомика-данные ПЭТ/МРТ с [18F]ФДГ для обучения модели машинного обучения, которая продемонстрировала высокую точность в дифференциальной диагностике ТНРМЖ от других подтипов рака молочной железы. Это потенциально может помочь в диагностике и планировании лечения, особенно в случаях, когда биопсия затруднена или требуется дополнительное подтверждение.
• Бурон и соавт. (2022) — 111 пациентов: Текстуры-признаки на исходных ПЭТ/КТ с [18F]ФДГ в сочетании с метаболическими и объемными параметрами имели прогностическую ценность для выявления групп высокого риска рецидива у пациентов с ранним ТНРМЖ. Это означает, что радиомика может помочь определить, какие пациенты с заболеванием на ранней стадии находятся в наибольшем риске рецидива и могут получить пользу от более агрессивного лечения.

Для пациентов радиомика обещает извлекать гораздо больше информации из ПЭТ-сканирований, чем это используется в настоящее время в клинической практике. Одно сканирование потенциально может предоставить сотни точек данных, которые помогают прогнозировать ответ на лечение, риск рецидива и оптимальный выбор лечения — все это без дополнительных процедур или радиационного воздействия.

ПЭТ против МРТ

Одно исследование в обзоре напрямую сравнило ПЭТ/КТ с [18F]ФДГ и МРТ. Чой и коллеги (2018) изучили 60 пациентов и обнаружили, что гетерогенное или периферическое усиление (паттерн, при котором края опухоли подсвечиваются, но центр нет), высокий сигнал на T2-взвешенных изображениях и периопухолевый отек (отек вокруг опухоли, видимый на МРТ) все коррелировали с SUVmax на ПЭТ. Это предполагает, что два метода визуализации предоставляют дополняющую информацию: МРТ дает структурные детали, а ПЭТ — данные о метаболической активности.

Что это означает для пациентов

Обобщая доказательства из всех 28 исследований и 2870 пациентов, этот систематический обзор дает четкое представление о важности ПЭТ-визуализации в ведении ТНРМЖ. Результаты имеют несколько прямых последствий для пациентов.

Во-первых, если вам недавно поставили диагноз ТНРМЖ, ПЭТ/КТ с [18F]ФДГ может играть ключевую роль в первичном стадировании. Вывод исследования Уланера о том, что у 15% пациентов со IIВ стадией были обнаружены скрытые отдаленные метастазы только с помощью ПЭТ, особенно примечателен. Это означает, что для значительной части пациентов ПЭТ меняет стадию их заболевания и, следовательно, весь подход к лечению. Пациенты, у которых обнаружено распространение рака, обычно переводятся с локальных методов лечения (хирургия, лучевая терапия) на системное лечение (химиотерапия, иммунотерапия), которое воздействует на рак по всему телу.

Во-вторых, ПЭТ может функционировать как неинвазивная «биопсия» биологии опухоли. Поскольку накопление [18F]ФДГ коррелирует с Ki67, экспрессией AR, статусом PDL-1 и инфильтрацией иммунными клетками, ваше ПЭТ-сканирование может предоставить подсказки о молекулярном профиле вашей опухоли без необходимости повторного забора тканей. Это особенно ценно, когда биопсии технически затруднены, когда опухоли меняются со временем или когда врачам нужна информация быстро для принятия решений о лечении. Высокое накопление препарата может указывать на более агрессивный, быстрорастущий рак или на опухоль, экспрессирующую PDL-1 и, следовательно, потенциально чувствительную к иммунотерапии.

В-третьих, серийные ПЭТ-сканирования во время химиотерапии обеспечивают окно в реальном времени для оценки эффективности лечения. Возможность обнаружить значимое снижение SUVmax всего после одного или двух циклов химиотерапии, как продемонстрировали Гюмбер и коллеги, означает, что пациенты, не отвечающие на лечение, могут быть выявлены рано, позволяя изменить план лечения на недели или месяцы раньше, чем ожидание результатов хирургической патологии. Напротив, быстрый метаболический ответ предоставляет обнадеживающие ранние доказательства того, что лечение работает.

В-четвертых, параметры ПЭТ могут информировать о прогнозе. Метрики, такие как метаболический объем опухоли (MTV), общая гликолитическая нагрузка на поражение (TLG), индексы гетерогенности и легочный индекс, предоставляют прогностическую информацию при метастатическом ТНРМЖ, помогая врачам и пациентам понять вероятное течение заболевания и соответствующим образом адаптировать интенсивность лечения.

В-пятых, новые ПЭТ-радиофармпрепараты могут расширить варианты лечения. ПСА-таргетные радиофармпрепараты показывают особую перспективу для выявления метастазов в головной мозг — клинически сложного осложнения ТНРМЖ — и в конечном итоге могут обеспечить тераностические подходы, при которых та же молекула, которая визуализирует опухоль, также доставляет к ней таргетную лучевую терапию. Радиомика представляет собой еще одно направление, где более сложный анализ стандартных сканирований может дать еще больше предиктивной информации.

Ограничения исследований

Важно, чтобы пациенты и ухаживающие лица понимали ограничения данного обзора и проанализированных в нем исследований:

• Гетерогенность исследований: 28 исследований значительно различались по клиническим условиям (стадирование против ответа на лечение против прогноза), популяциям пациентов, схемам лечения и анализируемым параметрам ПЭТ. Эта гетерогенность помешала провести метаанализ и затрудняет установление универсальных стандартизированных пороговых значений для ключевых параметров, таких как SUVmax.
• Переменное качество исследований: Только 30% исследований были оценены как имеющие соответствующую методологию, а дизайн исследования был неясен в одной трети статей. Шестнадцать исследований (59%) были оценены как высококачественные, но 11% были оценены как низкокачественные.
• Преобладание ретроспективного дизайна: Большинство исследований (71,4%) носили ретроспективный характер, что ограничивает их способность устанавливать причинно-следственные связи. Ретроспективные исследования могут быть подвержены систематической ошибке отбора и другим методологическим проблемам.
• Различные значения пороговых уровней: В исследованиях использовались различные пороговые значения SUVmax для прогнозирования пКО, и, что важно, как продемонстрировали Groheux и соавт. (2016), для разных схем химиотерапии требуются разные оптимальные пороги. Это затрудняет применение универсального порога в клинической практике.
• Неравномерное охват различных применений: Некоторые клинические применения ПЭТ изучались более подробно, чем другие. Например, хотя 10 исследований были посвящены неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), только по 2 исследования рассматривали ПЭТ с ПСА-лигандами и радиомиксу.
• Малые размеры выборки в некоторых исследованиях: В ряде исследований было относительно мало пациентов (всего 10 пациентов в исследовании Andryszak и 20 — в исследовании Groheux 2012 года), что ограничивает статистическую мощность и обобщаемость их выводов.
• Доминирование [18F]ФДГ: Подавляющее большинство исследований использовали ПЭТ на основе [18F]ФДГ, и только два исследования применяли агенты с лигандами ПСА. Таким образом, данные о новых радиофармпрепаратах пока носят предварительный характер.
• Отсутствие стандартизированных протоколов радиомиксы: Подходы радиомиксы, несмотря на свой потенциал, страдают от отсутствия стандартизации в методах извлечения и анализа признаков, что влияет на воспроизводимость результатов в разных центрах.
• Исследования не были слепыми: ПЭТ-сканы интерпретировались с учетом известной клинической информации, что может приводить к систематической ошибке интерпретации.

Рекомендации для пациентов

Если вы или ваши близкие столкнулись с диагнозом тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) или необходимостью лечения, вот практические рекомендации, основанные на выводах данного обзора:

1. Спросите о ПЭТ-визуализации для первичной стадировки. Учитывая доказательства того, что ПЭТ может выявлять скрытые метастазы у значительного процента пациентов (15% в крупнейшем исследовании), обсудите с вашей онкологической командой целесообразность базового [18F]ФДГ ПЭТ/КТ до начала лечения. Это особенно актуально при IIВ стадии заболевания и выше, хотя оптимальные сроки и применение должны определяться индивидуально.
2. Уточните возможность проведения серийных ПЭТ-сканов во время неоадъювантной химиотерапии. Если вы получаете химиотерапию до операции, спросите, предлагает ли ваш лечебный центр раннюю оценку ответа на лечение по данным ПЭТ. Исследования показывают, что изменения SUVmax уже после 1–2 циклов химиотерапии могут предсказать достижение патологического полного ответа. Раннее выявление отсутствия ответа может позволить скорректировать схему лечения.
3. Понимайте результаты ПЭТ в контексте. Результаты ПЭТ не являются «положительными» или «отрицательными» изолированно — их необходимо интерпретировать с учетом вашей конкретной биологии опухоли (статуса биомаркеров), схемы лечения и клинической ситуации. Высокий SUVmax может указывать как на агрессивную опухоль, так и на опухоль, экспрессирующую PD-L1 и чувствительную к иммунотерапии. Попросите вашу медицинскую команду объяснить, что означают ваши конкретные параметры ПЭТ в вашей уникальной ситуации.
4. Спросите о клинических испытаниях с новыми радиофармпрепаратами для ПЭТ. ПЭТ-визуализация, нацеленная на ПСА, и радиомикса являются активными областями исследований, которые могут предоставить дополнительную информацию помимо стандартного [18F]ФДГ ПЭТ. Если у вас метастатический ТНРМЖ — особенно если есть опасения по поводу метастазов в головном мозге, — спросите, доступно ли ПЭТ с ПСА-лигандами в вашем центре или через клинические испытания.
5. Будьте осведомлены об ограничениях. Хотя ПЭТ-визуализация предоставляет ценную информацию, она не является безошибочной. В некоторых исследованиях показано, что базовые параметры ПЭТ не смогли предсказать пКО, а пороговые значения варьируются в зависимости от схемы химиотерапии. Результаты ПЭТ следует использовать как одну из составляющих общей картины наряду с результатами биопсии, данными патологии и клиническим суждением, а не как единственный фактор, определяющий ваш план лечения.
6. По возможности обращайтесь в специализированные центры. Надежность ПЭТ-визуализации и ее интерпретация зависят от квалификации специалистов. Центры с выделенными отделениями визуализации заболеваний молочной железы и мультидисциплинарными командами с большей вероятностью будут оптимально использовать ПЭТ и адекватно интегрировать его результаты с другими диагностическими данными.
7. Спросите о сочетании визуализации с генетическим тестированием. Некоторые исследования сочетали параметры ПЭТ с геномной информацией (например, индексом геномной степени злокачественности) для более точного прогнозирования. Если вам проводилось геномное тестирование вашей опухоли, спросите, интегрирует ли ваша медицинская команда эту информацию с данными визуализации.
8. Изучайте новые тераностические подходы. Хотя они еще не доступны в клинической практике для ТНРМЖ, концепция ПСА-ориентированной тераностики (сочетание визуализации с таргетной терапией) быстро развивается. Информированность об этих достижениях поможет вам вести осмысленные разговоры с вашей онкологической командой о будущих вариантах лечения.

Главный вывод: [18F]ФДГ ПЭТ/КТ является важным инструментом в современном ведении пациентов с тройным негативным раком молочной железы. Она предоставляет критически важную информацию для стадирования, помогает прогнозировать и контролировать ответ на химиотерапию, коррелирует с важными молекулярными биомаркерами, определяющими выбор лечения, и дает ценную прогностическую информацию. По мере совершенствования ПСА-нацеленных радиофармпрепаратов и радиомиксы в ходе проспективных исследований роль ПЭТ-визуализации при ТНРМЖ, вероятно, расширится еще больше, приближая обещание все более персонализированной, основанной на визуализации онкологической помощи к реальности.

Часто задаваемые вопросы

Что такое тройной негативный рак молочной железы и почему его трудно лечить?

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) не имеет рецепторов к эстрогену, прогестерону и HER2, поэтому гормональная терапия и препараты, нацеленные на HER2, неэффективны. На его долю приходится 15–20% всех случаев рака молочной железы, он преимущественно поражает людей моложе 40 лет и характеризуется более высокой частотой рецидивов и худшим прогнозом по сравнению с другими подтипами.

Как работает ПЭТ-визуализация при трижды негативном раке молочной железы?

ПЭТ показывает, насколько активно клетки используют энергию. Раковые клетки обладают высокой метаболической активностью и поглощают [18F]FDG — радиоактивную глюкозу. Опухоли с трижды негативным статусом и HER2-обогащенные опухоли обычно демонстрируют высокое накопление FDG, тогда как при luminal A раке накопление слабое, что делает ПЭТ особенно полезной для TNBC.

Может ли ПЭТ-сканирование предсказать эффективность химиотерапии?

Да. В проспективном исследовании с участием 50 пациентов снижение SUVmax всего после одного цикла неоадъювантной химиотерапии надежно предсказывало достижение патологического полного ответа. Другие исследования показали аналогичные результаты после двух или трех циклов, хотя оптимальные пороговые значения различаются в зависимости от схемы химиотерапии.

Может ли ПЭТ-визуализация показать, могу ли я получить пользу от иммунотерапии?

В исследовании 145 пациентов с TNBC высокое накопление [18F]FDG коррелировало с экспрессией PDL-1 — маркером, который может предсказывать ответ на иммунотерапию. Другое исследование с участием 54 пациентов показало, что метаболический параметр коррелировал с иммунным маркером, предсказывающим патологический полный ответ. Это предполагает, что ПЭТ может помочь в выявлении кандидатов, но необходимы дополнительные исследования.

Что такое трассеры PSMA и радиомics для TNBC?

Трассеры, нацеленные на PSMA, связываются с белком на новых кровеносных сосудах, питающих опухоли TNBC. В исследовании 10 пациентов трассеры PSMA оказались превосходящими FDG в выявлении метастазов в головном мозге. Радиомics извлекает сотни количественных признаков из изображений; в одном исследовании данные радиомics ПЭТ/МРТ с высокой точностью дифференцировали TNBC от других подтипов.

Каковы ограничения ПЭТ-визуализации при трижды негативном раке молочной железы?

28 исследований различались по дизайну, качеству и параметрам ПЭТ, что не позволило провести метаанализ. Большинство из них были ретроспективными, только 30% имели соответствующую методологию, а оптимальные пороговые значения SUVmax различались в зависимости от схемы химиотерапии. Малый размер выборки в некоторых исследованиях и отсутствие стандартизированных протоколов радиомics также ограничивают выводы.

Может ли второе мнение по ПЭТ-визуализации изменить мой план лечения трижды негативного рака молочной железы?

ПЭТ-сканирование может изменить ведение TNBC несколькими способами. В одном исследовании ПЭТ/КТ повысила стадию у 15% пациентов с ранней стадией за счет выявления скрытых метастазов, перенаправив их от хирургического лечения к системной терапии. Накопление FDG также коррелирует с биомаркерами, такими как PDL-1, Ki67 и рецептор андрогенов, что может влиять на выбор иммунотерапии или антиандрогенной терапии. Во время неоадъювантной химиотерапии снижение SUVmax после одного или двух циклов может предсказать патологический полный ответ, поэтому ранний обзор серийных снимков может предложить корректировку лечения. Поскольку эти решения зависят от экспертной интерпретации изображений, второе мнение по вашим снимкам и результатам патологии может существенно изменить ваш план лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article: "The impact of PET imaging on triple negative breast cancer: an updated evidence-based perspective"

Authors: Luca Filippi, Luca Urso, Cristina Ferrari, Priscilla Guglielmo, Laura Evangelista

Journal: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

Publication Date: Received 31 May 2024; Accepted 21 July 2024

DOI: https://doi.org/10.1007/s00259-024-06866-9

Affiliation note: Luca Urso, Cristina Ferrari, and Priscilla Guglielmo contributed equally as second authors.

Эта статья для пациентов основана на систематическом обзоре, опубликованном в рецензируемом журнале European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. Оригинальный обзор был зарегистрирован с указанием институциональных аффилиаций авторов: Fondazione PTV Policlinico Tor Vergata University Hospital (Рим, Италия), Университет Феррары (Феррара, Италия), Университет «Альдо Моро» в Бари (Бари, Италия), Humanitas Gavazzeni (Бергамо, Италия), IRCCS Humanitas Research Hospital (Родзано, Италия) и Университет Хуманитас (Пьеве-Эмануэле, Италия).

Информация в этой статье предназначена только для образовательных целей и не заменяет профессиональные медицинские рекомендации, диагностику или лечение. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному специалисту в области здравоохранения по любым вопросам, касающимся вашего состояния здоровья.