Добавление апалутамида до и после операции на предстательной железе улучшает результаты при раке простаты высокого риска

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание проблемы: рак предстательной железы высокого риска
• Дизайн исследования: крупное тщательное исследование
• Кто участвовал в исследовании?
• Ключевой результат 1: ответ опухоли на момент операции
• Ключевой результат 2: выживаемость без метастазов
• Вторичные результаты: задержка следующего лечения
• Безопасность и побочные эффекты
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании PROTEUS с участием 2109 мужчин добавление апалутамида к гормональной терапии до и после операции на предстательной железе улучшило контроль над раком.
• Апалутамид увеличил частоту отсутствия или минимальной остаточной опухоли во время операции с 1,0% до 8,9%.
• Пятилетняя выживаемость без метастазов улучшилась с 73,5% при приеме плацебо до 78,2% при приеме апалутамида.
• Апалутамид задерживал рецидив и необходимость дополнительного лечения примерно на 19 и 33 месяца соответственно.
• Тяжелые побочные эффекты, в основном сыпь, были более распространены при приеме апалутамида (39,6% против 31,0%).

Понимание проблемы: рак предстательной железы высокого риска

Рак предстательной железы — это не одно заболевание. У некоторых мужчин опухоли растут медленно и могут никогда не причинить вреда. У других — агрессивный рак высокого риска, который может вернуться после лечения и распространиться на другие части тела. Это исследование сосредоточено на второй группе: мужчинах с локализованным или локально распространенным раком предстательной железы высокого риска. Эти мужчины сталкиваются с гораздо большим риском рецидива и смерти, чем пациенты с заболеванием низкого риска, даже при получении лечения с целью излечения с помощью радикальной простатэктомии (полного хирургического удаления предстательной железы) или лучевой терапии в сочетании с андроген-депривационной терапией (АДТ, также называемой гормональной терапией).

Цифры обнажают реальность. Несмотря на более чем столетие прогресса в области простатэктомии, рецидив (возвращение рака) происходит в течение 5 лет у до 50% пациентов, перенесших радикальную простатэктомию. До 20% этих пациентов умирают в течение 10 лет, согласно предыдущим исследованиям, приведенным в статье.

Термин «высокий риск» имеет конкретное определение. Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN) определяет рак предстательной железы высокого риска как наличие хотя бы одной из следующих характеристик:

• Оценка Глисона 8 или выше (оценки варьируются от 6 до 10, при этом более высокие оценки указывают на более агрессивное течение заболевания)
• Уровень простат-специфического антигена (ПСА) 20 нг на миллилитр или выше
• Клиническая стадия заболевания T3 (что означает, что опухоль вышла за пределы капсулы предстательной железы)

На протяжении десятилетий врачи надеялись, что применение системной терапии (препаратов, распространяющихся по всему организму) до и после операции — так называемой периоперационной терапии — может повысить показатели излечения, как это происходит при многих других видах рака. Однако этот подход не показывал эффективности при раке предстательной железы до настоящего времени. Более ранние испытания неоадъювантной терапии (лечения, проводимого до операции) были затруднены включением пациентов с заболеванием низкого риска и использованием первичных конечных точек, таких как ответ по ПСА, которые не позволяют надежно прогнозировать долгосрочные исходы. Результаты не привели к изменению клинической практики.

За последнее десятилетие серия рандомизированных исследований фазы 2 неоадъювантных ингибиторов пути андрогенного рецептора (препаратов, блокирующих мужские гормональные сигналы, стимулирующие рост рака предстательной железы), показала благоприятный профиль безопасности и обнадеживающий ответ опухолей простаты. Исчезновение рака во время операции оценивалось по двум ключевым показателям: патологический полный ответ (в удаленной ткани не обнаружено раковых клеток) и минимальная остаточная болезнь (осталось лишь небольшое количество рака). Эти результаты подготовили почву для текущего исследования.

Апалутамид — это пероральный нестероидный ингибитор андрогенного рецептора. Это означает, что он блокирует андрогенный рецептор — белок на клетках рака предстательной железы, который получает сигналы от мужских гормонов (андрогенов), таких как тестостерон. Он уже одобрен для лечения двух продвинутых форм заболевания: неметастантического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (рак предстательной железы, прогрессирующий даже при экстремально низком уровне тестостерона) и метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы (рак, распространившийся на другие органы, но все еще реагирующий на гормональную терапию). Эти одобрения были основаны на испытаниях SPARTAN и TITAN соответственно. У пациентов с метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы лечение АДТ в сочетании с апалутамидом приводило к быстрому, глубокому и длительному снижению уровня ПСА и лучшей общей выживаемости по сравнению с АДТ в сочетании с плацебо.

Это исследование — под названием PROTEUS — было разработано для проверки того, может ли применение апалутамида вместе с АДТ до и после операции улучшить исходы для мужчин с локализованным раком предстательной железы высокого риска.

Дизайн исследования: крупное строгое испытание

PROTEUS было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием фазы 3. Это золотой стандарт дизайна медицинских исследований. «Двойной слепой» означает, что ни пациенты, ни врачи не знали, кто получает активный препарат, а кто — идентично выглядящее плацебо (неактивную таблетку). Исследование проводилось в 184 центрах в 18 странах.

Пациенты случайным образом распределялись в соотношении 1:1 (как подбрасывание монеты) в одну из двух групп:

• АДТ плюс апалутамид (240 мг перорально один раз в день)
• АДТ плюс плацебо (сопоставимая неактивная таблетка один раз в день)

График лечения был тщательно структурирован. Пациенты получали шесть циклов неоадъювантного лечения (каждый цикл продолжался 28 дней) до операции. Исследуемый препарат (апалутамид или плацебо) прекращался от 2 недель до радикальной простатэктомии до 4 недель после простатэктомии. После операции пациенты получали еще шесть циклов (по 28 дней каждый) адъювантного лечения (лечения, проводимого после операции). АДТ проводилась непрерывно на протяжении всего периода лечения. Применяемая АДТ представляла собой аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (либо агонист, либо антагонист), который работает путем подавления выработки тестостерона яичками. Всем пациентам также проводилась тазовая лимфодиссекция (удаление лимфатических узлов в области таза) как часть хирургического вмешательства.

Испытание имело две первичные конечные точки (основные оцениваемые исходы):

1. Патологический полный ответ или минимальная остаточная болезнь — составная конечная точка. Она определялась как наличие минимальной остаточной опухоли размером не более 5 мм (по наибольшему измерению наибольшего очага опухоли) при локализованном в предстательной железе процессе (стадия ypT2 или ниже) либо полное отсутствие выявляемой опухоли (стадия ypT0). Префикс «yp» указывает на то, что стадия была определена после неоадъювантного лечения. Патологи проводили эти оценки с использованием окраски по Гематоксилину и Эозину, а при необходимости применяли иммуногистохимический анализ (окраска коктейлем NKX3.1, CAM5.2 и PIN4). Вся патологоанатомическая экспертиза была рассмотрена в ходе ослепленного независимого центрального обзора.
2. Выживаемость без метастазов — время от рандомизации до первого возникновения отдаленных метастазов (распространения рака на отдаленные части тела) или смерти от любой причины. Отдаленные метастазы выявлялись с помощью стандартной визуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография или сцинтиграфия костей) или с помощью позитронно-эмиссионной томографии с меченым антигеном к мембране простаты (PSMA ПЭТ, высокочувствительный вид исследования). Использование PSMA ПЭТ было разрешено начиная с поправки протокола 7, принятой 14 апреля 2022 года.

Вторичные конечные точки, проверявшиеся в иерархическом порядке, включали: выживаемость без событий (время от рандомизации до биохимического отказа, локального или регионарного рецидива, отдаленных метастазов или смерти), время до первого последующего локального или системного лечения, время до отдаленных метастазов, отсутствие заболевания через 4 года, выживаемость без метастазов, оцененная только с помощью стандартной визуализации, и выживаемость без ПСА при восстановлении уровня тестостерона не менее чем до 200 нг на децилитр.

Исследовательные конечные точки включали: низкое остаточное бремя рака (≤0,25 см³ остаточного заболевания в предстательной железе при локализованных опухолях без поражения лимфатических узлов и с отрицательными краями резекции), кастрат-резистентный рак предстательной железы, восстановление уровня тестостерона и общая выживаемость.

Исследование было спроектировано спонсором, компанией Johnson & Johnson, при участии руководства по протоколу и органов здравоохранения. Независимый комитет по мониторингу данных контролировал безопасность и рассматривал эффективность. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие, а исследование проводилось в соответствии с правилами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией.

Статистическое планирование было тщательным. Объем выборки в 2000 человек был рассчитан так, чтобы обеспечить исследованию мощность 94% для выявления разницы между группами в 5 процентных пунктов в частоте патологического полного ответа или минимальной остаточной болезни, при условии частоты 10% в группе апалутамида и 5% в группе плацебо. Для окончательного анализа выживаемости без метастазов было оценено, что 477 событий конечной точки обеспечат мощность 85% для выявления разницы между группами в риске отдаленных метастазов или смерти на 25% (отношение рисков 0,75). Пациенты были стратифицированы по региону (Европа, Северная Америка или остальной мир), локально-регионарному поражению лимфатических узлов (N0 против N1) и индексу Глисона (7 против 8–10).

Кто участвовал в исследовании?

В период с 15 июля 2019 года по 30 июня 2022 года в исследование было включено 2109 мужчин с Newly diagnosed высокозлокаственным локализованным или локально распространенным раком предстательной железы, которые являлись кандидатами на радикальную простатэктомию. Из них 1057 были распределены в группу получения АДТ плюс апалутамид, а 1052 — в группу получения АДТ плюс плацебо. На дату клинического отсечения (2 февраля 2026 года) медиана наблюдения составила 61,7 месяца (чуть более 5 лет).

Удержание пациентов было высоким. По состоянию на дату отсечения в исследовании оставались 899 пациентов (85,1%) в группе апалутамида и 922 (87,6%) в группе плацебо. Две группы были хорошо сбалансированы по демографическим показателям и характеристикам заболевания. Медианный возраст пациентов составлял 66 лет (межквартильный размах от 61 до 71).

Ключевые характеристики изучаемой популяции включали:

• Индекс Глисона: у 95,8% пациентов индекс Глисона был 8 или выше; у 57,8% — индекс Глисона 9, а у 4,3% — индекс 10. Только у 4,2% индекс составлял 7 (минимально допустимый по критериям риска исследования для этой группы).
• Стадия опухоли: у 35,5% пациентов клиническая стадия опухоли была T3 или T4, что означает прорастание рака через капсулу предстательной железы или за ее пределы. У большинства пациентов (44,3%) была стадия T2 (ограниченная предстательной железой).
• Поражение лимфатических узлов: у 12,3% пациентов имелись клинические метастазы в лимфатические узлы (стадия N1), что означает распространение рака на лимфатические узлы в области таза.
• Уровень ПСА: медианный уровень ПСА составлял 14,8 нг на миллилитр (межквартильный размах от 8,1 до 31,5). У 40% пациентов базовый уровень ПСА был 20 нг/мл или выше.
• Раса и этническая принадлежность: общая популяция состояла на 69,4% из белых, на 19,3% из азиатов и на 3,7% из чернокожих, при этом данные о 6,5% не были указаны. Среди 431 пациента из Северной Америки 44 (10,2%) были чернокожими.
• Функциональный статус: у 96,6% пациентов индекс функционального статуса Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) составлял 0 (полностью активный), а у 3,4% — индекс 1 (ограничен в физической активности, но способен передвигаться самостоятельно).
• Географический регион: 52,9% были набраны в Европе, 20,4% в Северной Америке и 26,6% в остальном мире.

Все пациенты, прошедшие рандомизацию, были включены в популяцию намерения лечить (стандартный метод анализа всех пациентов согласно первоначальному распределению, независимо от того, завершили ли они лечение). Популяция безопасности включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу апалутамида или плацебо — по 1050 пациентов в каждой группе.

Ключевой результат 1: Ответ опухоли на момент хирургического вмешательства

Первый важный результат касается того, что патологоанатомы обнаружили при исследовании удаленной ткани предстательной железы. Это наиболее прямое измерение того, уменьшалась ли опухоль и устранялся ли рак под действием препарата до операции.

Доля пациентов, достигших патологического полного ответа или наличия минимальной остаточной болезни, была значительно выше в группе алалутамида: 8,9% против 1,0% в группе плацебо. Простыми словами, примерно у 9 из 100 мужчин, получавших алалутамид, на момент операции в предстательной железе не было обнаружено рака или оставался лишь крошечный очаг (≤5 мм), тогда как в группе плацебо таких пациентов было около 1 из 100.

Статистический анализ подтвердил, что это реальный эффект, а не случайность. Отношение шансов составило 10,17 (95% доверительный интервал [ДИ], от 5,27 до 19,64; P<0,001). Поскольку отношение шансов может преувеличивать величину эффекта, исследователи также привели скорректированный относительный риск: 9,36 (95% ДИ, от 4,90 до 17,86). Значение P менее 0,001 означает, что вероятность того, что эта разница возникла по случайной причине, составляет менее 0,1%.

Другие данные хирургической патологии также подтвердили пользу лечения. Частота полного исчезновения опухоли в предстательной железе (стадия ypT0, означающая отсутствие идентифицируемой опухоли) составила 5,1% в группе алалутамида (54 из 1057 пациентов) против 0,4% в группе плацебо (4 из 1052 пациентов).

Положительные края резекции — то есть раковые клетки были обнаружены на крае удаленной ткани, что является фактором риска рецидива — присутствовали лишь у 20,9% пациентов группы алалутамида по сравнению с 42,7% в группе плацебо. Аналогично, заболевание, вышедшее за пределы предстательной железы (стадия выше ypT2), было обнаружено у 53,1% пациентов группы алалутамида против 70,6% в группе плацебо. Патологическое вовлечение лимфатических узлов (наличие рака в удаленных тазовых лимфоузлах) было схожим между группами: 23,3% против 24,4%.

Ключевой вывод 2: Выживаемость без метастазов

Второй первичный конечный пункт — выживаемость без метастазов, которая измеряет два показателя: распространяется ли рак на отдаленные части тела и умирает ли пациент от любой причины. Это клинически значимый конечный пункт, поскольку предотвращение метастазирования является главной целью радикального лечения.

Окончательный анализ был проведен после того, как произошло 472 события в конечных точках (99,0% от ожидаемых 477 событий). Событие occurred у 215 пациентов (20,3%) в группе алалутамида и у 257 пациентов (24,4%) в группе плацебо.

Вероятность выживаемости без метастазов через 5 лет составила 78,2% (95% ДИ, от 75,3 до 80,8) в группе алалутамида по сравнению с 73,5% (95% ДИ, от 70,4 до 76,3) в группе плацебо. Иными словами, примерно у 78 из 100 мужчин, получавших алалутамид, через 5 лет не было метастазов и они были живы, тогда как в группе плацебо таких пациентов было около 74 из 100. Разница была статистически значимой, с отношением рисков для отдаленных метастазов или смерти 0,80 (95% ДИ, от 0,67 до 0,96; P = 0,02). Отношение рисков 0,80 означает, что в любой момент времени пациенты в группе алалутамида на 20% реже сталкивались с метастазами или смертью по сравнению с группой плацебо.

Большинство отдаленных метастазов были обнаружены с помощью высокочувствительного ПЭТ-сканирования с PSMA: 53,0% событий метастазирования в группе алалутамида и 60,7% в группе плацебо были впервые выявлены именно таким образом. Постхок-анализ показал, что 686 пациентов (64,9%) в группе алалутамида и 755 пациентов (71,8%) в группе плацебо проходили ПЭТ-сканирование с PSMA хотя бы один раз во время исследования.

Вторичные исходы: Отсрочка следующего лечения

Преимущества алалутамида распространились за пределы двух первичных конечных пунктов. Все три ключевых вторичных конечных пункта, основанных на времени до наступления события, значительно благоприятствовали комбинации АДТ плюс алалутамид по сравнению с АДТ плюс плацебо (P<0,001 для всех сравнений):

• Выживаемость без событий: Медиана выживаемости без событий составила 57,1 месяца в группе алалутамида против 38,4 месяца в группе плацебо (отношение рисков, 0,71; 95% ДИ, от 0,63 до 0,80). Это означает, что пациенты в группе алалутамида в среднем на 19 месяцев дольше оставались без биохимического неудовлетворения (повышение ПСА), рецидива, метастазирования или смерти.
• Время до первого последующего лечения: Медиана времени составила 74,2 месяца в группе алалутамида против 41,5 месяца в группе плацебо (отношение рисков, 0,65; 95% ДИ, от 0,57 до 0,73). Пациенты в группе алалутамида на почти 33 месяца дольше обходились без необходимости дополнительной терапии, такой как лучевая терапия или системное лечение.
• Время до отдаленных метастазов: Это также значительно благоприятствовало алалутамиду (P<0,001), что означает более позднее распространение рака на отдаленные участки в группе алалутамида.

В исследовании также оценивались другие вторичные конечные пункты, включая отсутствие заболевания через 4 года, выживаемость без метастазов, оцененную только с помощью стандартной визуализации, и выживаемость без ПСА с восстановлением тестостерона. У пациентов, у которых после операции развивается биохимический неудовлетворение (повышение ПСА), обсуждается последующая терапия, включая адъювантную или спасительную лучевую терапию, по усмотрению лечащего врача.

Безопасность и побочные эффекты

У любого лечения есть риски, и алалутамид не является исключением. Нежелательные явления оценивались в соответствии с общими критериями оценки нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0. Важно отметить, что исследование было двойным слепым, то есть ни пациенты, ни врачи не знали, кто получает активный препарат, когда фиксировались побочные эффекты.

Нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести (тяжелые или угрожающие жизни побочные эффекты) возникли у 39,6% пациентов в группе алалутамида и у 31,0% в группе плацебо. В абсолютных цифрах примерно 40 из 100 пациентов группы алалутамида испытали тяжелый побочный эффект по сравнению с примерно 31 из 100 пациентов группы плацебо. Разница между группами обусловлена прежде всего более высокой частотой сыпи в группе алалутамида. Сыпь является известным побочным эффектом алалутамида и других препаратов этого класса.

В дополнение к стандартному мониторингу нежелательных явлений, протокол исследования включал специфические меры безопасности:

• Сердечно-сосудистый риск оценивался во время скрининга и перед операцией, поскольку известно, что АДТ влияет на сердечно-сосудистое здоровье.
• Тромбопрофилактика (медикаментозная профилактика образования тромбов) проводилась на основании факторов риска и местных клинических рекомендаций в соответствии с поправкой 4 к протоколу.

В популяцию безопасности вошли все 1050 пациентов в каждой группе, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Эти выводы подчеркивают, что решение о применении апалутамида должно основываться на взвешивании очевидных онкологических преимуществ против повышенного риска побочных эффектов, особенно сыпи.

Что это означает для пациентов

Это исследование предоставляет убедительные доказательства того, что короткий курс лечения до и после операции может существенно улучшить результаты у мужчин с локализованным раком простаты высокого риска. Оба первичные конечные точки — патологический ответ и выживаемость без метастазов — улучшились, а вторичные конечные точки последовательно подтверждали пользу. Величина эффекта примечательна для области, в которой предыдущие неоадъювантные исследования не смогли изменить клиническую практику.

Выделяются несколько практических моментов:

• Лечение ограничено по времени. Пациенты принимали апалутамид в общей сложности 12 циклов (около 11 месяцев активного приема препарата с перерывом вокруг операции). Это не пожизненная терапия, а определенный периоперационный курс.
• Польза измерима. Абсолютное улучшение 5-летней выживаемости без метастазов составило 4,7 процентных пункта (78,2% против 73,5%). Улучшение патологического ответа было еще более значительным: 8-кратное увеличение шансов отсутствия или наличия минимальной остаточной опухоли во время операции.
• Лечение отсрочивает рецидив и необходимость дополнительной терапии. В среднем пациенты в группе апалутамида жили примерно на 19 месяцев дольше без онкологического события и примерно на 33 месяца дольше до необходимости начала следующего курса лечения рака. Эта задержка важна для качества жизни.
• Побочные эффекты управляемы, но реальны. Повышенная частота нежелательных явлений 3-й или 4-й степени тяжести (39,6% против 31,0%) в значительной степени обусловлена сыпью. Пациентам, рассматривающим этот подход, следует обсудить со своей медицинской командой стратегии управления сыпью.

Эти результаты могут изменить стандарт лечения локализованного рака простаты высокого риска. Исторически радикальная простатэктомия сама по себе оставляла многих пациентов с заболеванием высокого риска в значительной степени подверженными риску рецидива — до 50% в течение 5 лет. Добавление апалутамида вокруг времени операции, по-видимому, существенно снижает этот риск.

Ограничения исследования

Как и все клинические испытания, PROTEUS имеет ограничения, которые пациенты и врачи должны понимать:

• Не является лечением для всех. Даже при приеме апалутамида примерно 20 из 100 пациентов все же испытали метастазирование или смерть в течение 5 лет, а частота патологического ответа 8,9%, хотя и значительно лучше, чем у плацебо, означает, что большинство пациентов все еще имели значительную остаточную опухоль во время операции.
• Продолжительность наблюдения. Медиана наблюдения составила 61,7 месяца (около 5 лет). Общая выживаемость, ключевая исследовательская конечная точка, требует более длительного наблюдения для формирования данных. Исследование продолжается, и долгосрочные данные будут иметь важное значение.
• Интерпретация отношения шансов. Отношение шансов 10,17 для патологического ответа преувеличивает величину эффекта по сравнению с относительным риском 9,36. Исследователи явно отметили это, и абсолютные показатели (8,9% против 1,0%) являются наиболее значимыми числами для пациентов.
• Эволюция ПСА-ПЭТ. Использование ПСА-ПЭТ было введено посередине испытания (поправка 7, принятая 14 апреля 2022 года). Большинство отдаленных метастазов в обеих группах были обнаружены с помощью ПСА-ПЭТ, а не стандартной визуализации. Это означает, что выявление метастазов было более чувствительным на поздней стадии испытания, что может повлиять на регистрацию событий во времени.
• Предположения против наблюдаемых показателей. Размер выборки исследования предполагал частоту патологического ответа 10% в группе апалутамида и 5% в группе плацебо. Фактические показатели составили 8,9% и 1,0%. Разница между группами была больше, чем предполагалось, но абсолютный показатель в группе апалутамида был немного ниже, чем прогнозировали разработчики исследования.
• Отбор пациентов. Участники испытания должны были быть кандидатами на операцию и иметь возможность получать андроген-депривационную терапию (АДТ) не менее 13 месяцев с учетом сердечно-сосудистого риска. Результаты могут не применяться к пациентам с выраженным сердечно-сосудистым заболеванием или тем, кто не является кандидатом на хирургическое лечение.
• Расовое разнообразие. В целом 3,7% участников были чернокожими. Среди пациентов из Северной Америки эта доля составила 10,2% (44 из 431). Это более низкое представительство, чем в общей популяции пациентов с раком простаты в США, где у чернокожих мужчин самые высокие показатели заболеваемости и смертности.

Рекомендации

Для пациентов с Newly diagnosed высоко рисковым локализованным или местнораспространенным раком предстательной железы, рассматривающих радикальную простатэктомию, это исследование предлагает новый вариант. Вот практические шаги, которые следует учитывать при обсуждении лечения с вашей медицинской командой:

1. Спросите о периоперационной терапии. Схема PROTEUS — 6 циклов АДТ плюс апалутамид до операции, перерыв вокруг операции, затем еще 6 циклов после — теперь подтверждена данными фазы 3. Спросите своего уролога и онколога, подходит ли этот подход для вашей конкретной ситуации.
2. Знайте свою категорию риска. Попросите врача подтвердить ваш индекс Глисона, уровень ПСА и клиническую стадию опухоли. Эти три фактора определяют, относитесь ли вы к категории высокого риска по NCCN, которая получила пользу в этом исследовании.
3. Обсудите компромисс между пользой и побочными эффектами. Польза реальна, но не гарантирована. Примерно у 9 из 100 мужчин не было или была минимальная остаточная болезнь при операции, по сравнению с 1 из 100 в группе плацебо. 5-летняя выживаемость без метастазов составила 78,2% против 73,5%. Взвесьте эти цифры против повышенного риска сыпи и других побочных эффектов 3 или 4 степени тяжести (39,6% против 31,0%).
4. Планируйте управление сыпью. Сыпь была основной причиной увеличения побочных эффектов в группе апалутамида. Спросите своего врача о режиме ухода за кожей, когда сообщать о сыпи и какие методы лечения (например, топические стероиды или коррекция дозы) доступны.
5. Рассмотрите сердечно-сосудистое здоровье. Протокол требовал, чтобы пациенты были признаны способными получать АДТ не менее 13 месяцев на основе сердечно-сосудистого риска. Если у вас есть сердечное заболевание или факторы риска, оценка кардиолога перед началом лечения может быть целесообразной.
6. Имейте в виду долгосрочную картину. Медиана наблюдения составляет около 5 лет. Данные об общей выживаемости еще не являются зрелыми. Это лечение улучшает патологический ответ и выживаемость без метастазов, но его окончательное влияние на продолжительность жизни пациентов все еще отслеживается.
7. Спросите о клинических испытаниях. Исследование PROTEUS было спонсировано Johnson & Johnson (номер ClinicalTrials.gov, NCT03767244). Если эта схема еще не доступна в вашем регионе или вы заинтересованы в других экспериментальных подходах, спросите своего врача о вариантах клинических испытаний или была ли эта терапия включена в местные руководства.

Решение добавить апалутамид к хирургическому лечению высоко рискового рака предстательной железы является личным. Оно требует баланса между очевидным улучшением контроля над раком и реальным риском побочных эффектов. Исследование PROTEUS дает пациентам и врачам данные, необходимые для принятия этого решения совместно.

Часто задаваемые вопросы

Что такое исследование PROTEUS и кто был допущен к участию?

Исследование PROTEUS было крупным исследованием фазы 3 с участием 2109 мужчин с высоко рисковым локализованным или местнораспространенным раком предстательной железы, которые были кандидатами на радикальную простатэктомию. Высокий риск определялся индексом Глисона 8 или выше, ПСА 20 нг/мл или выше или клинической стадией T3 или выше.

Какое лечение получали пациенты в исследовании PROTEUS?

Пациенты были случайным образом распределены для получения либо апалутамида (240 мг ежедневно) плюс гормональная терапия (АДТ), либо плацебо плюс АДТ. Они получали шесть 28-дневных циклов до операции, делали перерыв вокруг операции, затем еще шесть циклов после операции. АДТ вводилась непрерывно на протяжении всего периода лечения.

Что я должен спросить своего врача об этом лечении?

Спросите, относитесь ли вы к категории высокого риска, получившей пользу в этом исследовании, и подходит ли для вас периоперационный апалутамид. Обсудите компромисс между улучшением контроля над раком и увеличением побочных эффектов, особенно сыпи. Также спросите об оценке сердечно-сосудистой системы, поскольку АДТ влияет на здоровье сердца.

Должен ли я получить второе мнение перед началом лечения апалутамидом плюс гормональная терапия перед простатэктомией по поводу высоко рискового рака предстательной железы?

Второе мнение может помочь вам взвесить преимущества и риски добавления апалутамида к гормональной терапии до и после операции на предстательной железе. В исследовании PROTEUS этот подход улучшил 5-летнюю выживаемость без метастазов с 73,5% до 78,2% и увеличил шанс отсутствия или минимальной остаточной болезни при операции с 1,0% до 8,9%. Однако тяжелые побочные эффекты, особенно сыпь, встречались чаще. Второе мнение может подтвердить ваш статус высокого риска и помочь вам решить, подходит ли вам это лечение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Perioperative Apalutamide in High-Risk Localized Prostate Cancer

Authors: M.-E. Taplin, M. Gleave, N.D. Shore, A. Lopez-Gitlitz, A. Kretschmer, E. Efstathiou, P.L. Nguyen, R. Damião, T. Kamoto, A. Ross, A. Briganti, B.A. Hadaschik, A. Heidenreich, Á. Juárez Soto, H. Ye, G. Gotto, B. Rooney, S.K. Tian, L. Wetherhold, B. Miladinovic, S.A. McCarthy, C.P. Evans, and A.S. Kibel, for the PROTEUS Investigators

Journal: The New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 546-560

Publication date: Published May 31, 2026; print issue August 6, 2026

DOI: 10.1056/NEJMoa2603878

Funding: Johnson & Johnson

Trial registration: PROTEUS ClinicalTrials.gov number, NCT03767244

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Оригинальная статья содержит дополнительные данные, таблицы и приложения, доступные на NEJM.org.