Как лечение фулвестрантом может искажать результаты анализов крови на эстроген: что нужно знать пациенткам с раком молочной железы

Оглавление

• Основные положения
• Введение: почему важны точные анализы на эстроген
• Методы исследования: как проводилось изучение
• Ключевые результаты: что показали анализы
• Обсуждение: понимание проблемы вмешательства
• Клинические последствия: что это означает для пациенток
• Ограничения: чего не удалось доказать в этом исследовании
• Рекомендации: что должны делать пациентки и врачи
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• В исследовании с участием 10 женщин, принимавших фулвестрант, два распространенных иммуноферментных анализа ложно показали уровни эстрогена, характерные для пременопаузы, у 100% и 80% пациенток соответственно.
• Масс-спектрометрия (ЖХ-МС/МС) правильно показала, что у всех 10 женщин, принимавших фулвестрант, уровни эстрогена соответствуют поствидапаузе, при этом предел обнаружения метода значительно ниже, чем у иммуноферментных анализов.
• Влияние фулвестранта может сохраняться в течение нескольких месяцев после последней дозы; у двух пациенток ложно завышенные показатели сохранялись через 2 и 4 месяца.
• Стандартные иммуноферментные анализы недостаточно чувствительны для определения уровней эстрогена в поствидапаузе, завышая концентрацию даже у женщин без онкологических заболеваний.
• Исследователи рекомендуют использовать ЖХ-МС/МС вместо иммуноферментных анализов для оценки менопаузального статуса у женщин, получающих или недавно получавших лечение фулвестрантом.

Введение: почему важны точные анализы на эстроген

Определение того, находится ли женщина в пременопаузе или постменопаузе, является критическим шагом при планировании лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы (ER+) — наиболее распространенного типа рака молочной железы, при котором опухолевые клетки растут в ответ на эстроген. Во многих клинических испытаниях эндокринной (гормоноблокирующей) терапии требуется строгое подтверждение менопаузального статуса перед тем, как женщина сможет принять участие в исследовании. Это подтверждение обычно включает измерение уровня эстрадиола (основной формы эстрогена) в крови.

Большинство больничных лабораторий используют для этой цели иммунохимические анализы (ИХА) — тесты на основе антител. Однако существует хорошо известная проблема: концентрации эстрадиола у большинства женщин в постменопаузе фактически находятся ниже предела обнаружения этих коммерческих иммунохимических анализов. Тесты просто недостаточно чувствительны для надежного измерения таких малых количеств.

В 2016 году выявилась дополнительная и более тревожная проблема. Производители коммерческих иммунохимических анализов выпустили уведомления о безопасности на рынке (Field Safety Notices), описывающие значительную проблему перекрёстной реактивности с фулвестрантом (торговое название Faslodex), препаратом, используемым для лечения продвинутого ER-положительного рака молочной железы. Фулвестрант является селективным деградатором эстрогеновых рецепторов — он действует путем связывания с эстрогеновыми рецепторами на раковых клетках и вызывая их разрушение.

Поскольку фулвестрант и эстрадиол имеют очень похожие химические структуры, иммунохимические тесты на эстрадиол могут ошибочно идентифицировать фулвестрант как эстрадиол. Это приводит к ложно завышенным показаниям уровня эстрадиола. Регуляторные органы, включая Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA), выпустили предупреждения об устройствах медицинского назначения, призывая к осторожности. В краткую характеристику продукта фулвестранта были внесены изменения, в которых указано: "Из-за структурного сходства фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может вмешиваться в иммунохимические анализы на эстрадиол и приводить к ложному повышению уровня эстрадиола."

Несмотря на эти предупреждения, исследователи, стоящие за этим исследованием, обеспокоены тем, что клиническая осведомленность об этой проблеме остается ограниченной. В результате женщины могут по-прежнему получать неадекватную овариальную супрессию или исключаться из клинических испытаний на основе неточных результатов тестов.

Методы исследования: как проводилось исследование

Чтобы изучить масштаб проблемы, команда провела служебную оценку — оценку существующей лабораторной практики, направленную на улучшение услуг, а не контролируемый эксперимент. Они сравнили три различных лабораторных метода измерения эстрадиола, включая два иммунохимических анализа, используемых в их больницах в Манчестере, Великобритания, и один высокоточный метод масс-спектрометрии в качестве «золотого стандарта».

Три сравниваемых теста

• Siemens Centaur XP (SC): Широко используемый иммунохимический анализ с нижним пределом количественного определения (LLOQ — наименьшая концентрация, которую он может точно измерить) 70 пмоль/л.
• Abbott Architect (AA): Еще один широко используемый иммунохимический анализ с LLOQ 92 пмоль/л.
• ЖХ-МС/МС (жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией): Высоко чувствительный и специфичный аналитический метод с LLOQ всего 10 пмоль/л, что означает возможность обнаружения гораздо более низких уровней эстрадиола по сравнению с иммунохимическими анализами.

Анализ ЖХ-МС/МС был калиброван с использованием сертифицированных эталонных материалов, а для валидации калибраторов использовались матрично-соответствующие эталонные материалы — это обеспечивает точность метода «золотого стандарта». В исследовании также была проверена прецизионность тестов, сообщается о коэффициентах вариации (CV) менее 8% для Siemens, менее 9,2% для Abbott и менее 5,1% для ЖХ-МС/МС. Более низкие CV указывают на более стабильные и воспроизводимые результаты.

Изучаемые группы пациентов

В оценку были включены три группы женщин:

1. Когорта 1 (n = 44): Женщины-пациентки без диагноза рака, в возрасте от 17 до 50 лет (медиана 35 лет). Избыточные сывороточные образцы, изначально отправленные в лабораторию для измерения уровня эстрадиола, были анонимизированы и хранились при −20°C до анализа. Эта группа использовалась для установления ожидаемого сравнения между каждым иммунохимическим анализом и ЖХ-МС/МС в общей популяции.
2. Когорта 2 (n = 16): Женщины в постменопаузе с диагнозом рака молочной железы, которые не получали эндокринную терапию. Всего было получено 17 образцов. Их медианный возраст составил 50 лет (диапазон 39–59). Эта группа служила контрольной популяцией.
3. Когорта 3 (n = 10): Женщины с продвинутым раком молочной железы, которые активно получали лечение фулвестрантом на момент взятия проб.

Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения Analyse-it для Microsoft Excel.

Ключевые выводы: что показали тесты

Результаты у женщин без рака (Когорта 1)

У 44 женщин без рака результаты обоих иммунохимических анализов очень тесно коррелировали с результатами ЖХ-МС/МС. Коэффициент корреляции Пирсона (R²) составил 0,98 для Siemens по сравнению с ЖХ-МС/МС и 0,99 для Abbott по сравнению с ЖХ-МС/МС, что указывает на сильное общее согласие в этой общей популяции.

Однако более детальный анализ с использованием анализа Бланда-Альтмана, который оценивает степень согласованности двух методов в диапазоне значений, выявил важные систематические различия. Тест Abbott показал отрицательное смещение −18,6 пмоль/л (95% пределы согласия: от −85,8 до 48,5), что означает тенденцию к занижению результатов по сравнению с «золотым стандартом». Тест Siemens показал положительное смещение +37,9 пмоль/л (95% пределы согласия: от −27,7 до 103,5), что означает тенденцию к завышению результатов. Простыми словами, оба иммунохимических анализа неточно оценивали уровень эстрадиола при низких концентрациях, которые наиболее важны для определения менопаузального статуса.

Результаты у пациенток с раком молочной железы в постменопаузе, не получающих лечение (Когорта 2)

В контрольной группе пациенток с раком молочной железы в постменопаузе 41% образцов имели определяемый уровень эстрадиола (выше специфического для теста предела обнаружения) при измерении методом ЖХ-МС/МС. Однако иммунохимические анализы показали значительно худшие результаты: только 12% образцов показали определяемый уровень как при тестировании Siemens, так и при тестировании Abbott. Это демонстрирует, насколько нечувствительны иммунохимические анализы в очень низком диапазоне эстрадиола, характерном для женщин в постменопаузе.

Результаты у женщин, принимающих фулвестрант (Когорта 3)

Результаты у 10 женщин, получавших фулвестрант, были поразительными и тревожными. Уровень эстрадиола попал в пременопаузальный диапазон для:

• 10 из 10 женщин (100%) по тесту Siemens
• 8 из 10 женщин (80%) по тесту Abbott
• 0 из 10 женщин (0%) по методу ЖХ-МС/МС

Медианные уровни эстрадиола были кардинально разными в зависимости от использованного теста:

• Siemens: 356 пмоль/л (диапазон 191–761)
• Abbott: 186 пмоль/л (диапазон <92–263)
• ЖХ-МС/МС: 14 пмоль/л (диапазон <10–43)

Различия между каждым иммунохимическим анализом и ЖХ-МС/МС были статистически высоко значимыми (p по Манну-Уитни < 0,001), что означает вероятность менее 0,1% того, что эти результаты возникли случайно. Для понимания масштаба цифр в исследовании была выделена верхняя граница постменопаузального диапазона эстрадиола для каждого анализа: 118 пмоль/л для Siemens, 103 пмоль/л для Abbott и 77 пмоль/л для масс-спектрометрического анализа. По данным теста Siemens, каждая женщина, принимающая фулвестрант, имела уровень эстрадиола более чем в три раза выше порога постменопаузы.

Персистирующее повышение после прекращения лечения

Еще более тревожным было обнаружение у двух дополнительных пациенток, уровень эстрадиола у которых измерялся через 2 и 4 месяца после последней дозы фулвестранта. Даже в эти более поздние сроки результаты тестов оставались ложно завышенными:

• Через 2 месяца: Siemens показал 165 пмоль/л, Abbott показал <92 пмоль/л, но ЖХ-МС/МС показал всего 20 пмоль/л
• Через 4 месяца: Siemens показал 283 пмоль/л, Abbott показал 124 пмоль/л, но ЖХ-МС/МС показал <10 пмоль/л

Эти результаты иллюстрируют, что интерференция может сохраняться в течение месяцев после окончания лечения. Это связано с тем, что фулвестрант вводится внутримышечно, что приводит к медленному всасыванию, а препарат имеет период полувыведения примерно 54 дня как при дозе 250 мг, так и при дозе 500 мг. На практике препарат остается в организме — и продолжает вмешиваться в результаты анализов — очень долгое время.

Обсуждение: Понимание проблемы интерференции

Настоящее исследование предоставляет четкие, прямые доказательства того, что фулвестрант вмешивается в работу двух наиболее часто используемых иммунохимических методов определения эстрадиола в рутинной клинической практике. Хотя проблема была впервые поднята в отчете о случае из медицинской практики в 2015 году, за которым последовали уведомления о безопасности продукции, регуляторные предупреждения и изменения в инструкциях по применению, исследователи отмечают, что эта информация не достигла эффективно практикующих онкологов.

Медленное всасывание и длительный период полувыведения фулвестранта делают эту проблему особенно опасной. По мере постепенного снижения уровня препарата в организме на протяжении многих недель окно времени, в течение которого результаты анализов крови могут быть misleading (вводящими в заблуждение), очень велико. Пациенты данного исследования, у которых повышенные показатели иммунохимического метода определялись через 2 и 4 месяца после последней инъекции, демонстрируют, что клиницисты не могут просто подождать несколько недель после прекращения лечения, прежде чем полагаться на эти тесты.

Также важно отметить, что даже в нормальной популяции женщин без рака оба иммунохимических метода завышали уровень эстрадиола в диапазоне низких концентраций. Это именно тот диапазон, на который опираются врачи при принятии решений о менопаузальном статусе. Хотя иммунохимические методы широко доступны, недороги и вполне подходят для измерения уровня эстрадиола у женщин до наступления менопаузы — где уровни значительно выше — они фундаментально ограничены при использовании в популяции пациентов с раком молочной железы.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Ложно повышенный уровень эстрадиола у женщины, принимающей фулвестрант, может иметь серьезные реальные последствия. Это может привести к:

• Необоснованному исследованию овариального резерва — тестированию и процедурам для проверки запаса яйцеклеток, которые не имеют медицинских показаний
• Необоснованной овариальной супрессии — лечению для подавления функции яичников, которое женщине на самом деле не нужно
• Исключению из клинических исследований — отказу в участии в потенциально полезных исследовательских программах из-за того, что ее «уровень эстрадиола» указывает на пременопаузу, даже если она действительно находится в постменопаузе
• Задержке или неверному принятию решений о лечении — поскольку выбор эндокринной терапии часто зависит от того, находится ли женщина в пременопаузе или постменопаузе

Исследователи подчеркивают, что оба иммунохимических метода давали стабильно более высокие результаты, чем ЖХ-МС/МС (жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией), в диапазоне эстрадиола, имеющем значение для установления менопаузального статуса. Они приходят к выводу, что иммунохимические методы не следует использовать для оценки менопаузального статуса у женщин, которые получают или недавно получали фулвестрант.

MHRA уже рекомендовало использование методов масс-спектрометрии для оценки уровня эстрадиола у женщин, получающих фулвестрант, и данные данного исследования strongly поддерживают эту рекомендацию.

Ограничения: что это исследование не смогло доказать

Это была оценка клинической службы, а не крупное контролируемое исследовательское испытание, а когорты пациентов были относительно небольшими — особенно третья когорта, которая включала всего 10 женщин, принимающих фулвестрант. В исследовании тестировались два конкретных иммунохимических метода (Siemens Centaur XP и Abbott Architect); другие бренды иммунохимических методов, используемые в других местах, могут вести себя иначе, хотя структурное сходство между фулвестрантом и эстрадиолом предполагает, что проблема перекрёстной реактивности, вероятно, широко распространена среди тестов на основе антител.

Исследователи также признали практические трудности с рекомендуемой альтернативой: оборудование для масс-спектрометрии дорого стоит, а эстрадиол является технически сложным веществом для измерения. Анализ требует специализированных знаний и должен выполняться только в центрах с валидированными методами анализа и соответствующим контролем качества. Это означает, что не каждая больница может проводить тестирование ЖХ-МС/МС внутри своего учреждения, хотя в Великобритании образцы можно отправлять первой категорией почты в специализированные реферальные центры.

Рекомендации: что должны делать пациенты и врачи

Основываясь на выводах данного исследования, авторы предлагают четкие рекомендации для клинической практики:

1. Не используйте иммунохимические методы для определения менопаузального статуса у женщин, которые в настоящее время получают фулвестрант или недавно прекратили его прием.
2. Используйте ЖХ-МС/МС вместо этого, когда необходимо измерение уровня эстрадиола в этой группе пациентов, поскольку он обеспечивает необходимую чувствительность и специфичность для точной оценки менопаузального статуса.
3. Улучшите доступ к масс-спектрометрии — расширение доступности этих тестов существенно улучшит ведение пациентов с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы.
4. Повысьте осведомленность клиницистов — онкологам и лабораторному персоналу необходимо напомнить, что фулвестрант может вмешиваться в работу иммунохимических методов определения эстрадиола и что эффекты могут сохраняться в течение месяцев после последней дозы.

Для пациентов главное сообщение простое: если вы принимаете фулвестрант (или принимали его недавно) и ваш врач назначает анализ крови для проверки уровня эстрогена или подтверждения менопаузального статуса, спросите, использует ли лаборатория метод масс-спектрометрии, а не стандартный иммуноферментный анализ. Знание того, какой тест используется, может помочь убедиться, что решения о лечении основаны на точной информации.

Часто задаваемые вопросы

Почему фулвестрант (Faslodex) может давать ложно высокие результаты анализа крови на эстроген?

Структура фулвестранта очень похожа на структуру эстрадиола, основной формы эстрогена. Стандартные иммуноанализы на основе антител могут ошибочно принимать фулвестрант за эстрадиол, что приводит к ложному завышению результатов. В исследовании 10 женщин, принимавших фулвестрант, все 10 имели доменопаузальный уровень по данным одного из иммуноанализов, тогда как тест с использованием масс-спектрометрии правильно показал, что ни у кого из них нет доменопаузального уровня.

Какой анализ крови мне следует запросить, если я принимаю фулвестрант?

Спросите своего врача, использует ли лаборатория масс-спектрометрию (ЖХ-МС/МС), а не стандартный иммуноанализ. Масс-спектрометрия обладает высокой чувствительностью и специфичностью; она правильно определила поменопаузальный уровень эстрогена у всех 10 женщин, принимавших фулвестрант, тогда как два распространенных иммуноанализа дали ложно высокие показания.

Каковы риски получения ложно высокого результата анализа на эстроген при приеме фулвестранта?

Ложно высокий результат может привести к ненужному тестированию овариального резерва, неадекватному лечению подавлением функции яичников, исключению из клинических испытаний или неверным решениям о лечении. Врачи могут посчитать вас доменопаузальной, хотя на самом деле вы в поменопаузе, особенно потому, что оба иммуноанализа давали последовательно более высокие результаты, чем масс-спектрометрия, в диапазоне низких концентраций эстрогена.

Надежны ли стандартные иммуноанализы на эстроген для женщин в поменопаузе, не принимающих фулвестрант?

Нет, они ненадежны в диапазоне низких концентраций эстрогена, характерном для женщин в поменопаузе. В контрольной группе пациенток с раком молочной железы в поменопаузе, не получавших эндокринную терапию, только 12% образцов показали обнаруживаемый уровень эстрогена с помощью любого из иммуноанализов, тогда как масс-спектрометрия выявила эстроген в 41%. Оба иммуноанализа также завышали уровень эстрогена при низких концентрациях у женщин без рака.

Что мне делать, если врач назначает анализ на эстроген, пока я принимаю фулвестрант?

Спросите конкретно, будет ли лаборатория использовать масс-спектрометрию (ЖХ-МС/МС) вместо стандартного иммуноанализа. Если доступен только иммуноанализ, спросите, можно ли отправить ваш образец в специализированный реферальный центр. Знание того, какой тест используется, может помочь убедиться, что ваш менопаузальный статус и решения о лечении основаны на точной информации.

Доказало ли исследование, что все женщины, получающие лечение фулвестрантом, получают ложные результаты при использовании любого иммуноанализа?

Нет. В исследовании тестировались два конкретных иммуноанализа — Siemens Centaur XP и Abbott Architect — всего на 10 женщинах, принимавших фулвестрант. Все 10 имели доменопаузальный уровень по данным Siemens, а 8 из 10 — по данным Abbott. Другие бренды могут вести себя иначе, но структурное сходство фулвестранта и эстрадиола указывает на то, что проблема, вероятно, широко распространена.

Если я принимаю фулвестрант и мой анализ крови на эстроген показывает доменопаузальный уровень, стоит ли получить второе мнение?

Фулвестрант может вмешиваться в антителозависимые тесты на эстрадиол, вызывая ложно высокие уровни. Одна оценка показала, что все 10 женщин, принимавших фулвестрант, имели доменопаузальный уровень по данным одного иммуноанализа и 8 из 10 — по данным другого, тогда как масс-спектрометрия правильно определила, что ни одна из них не находится в доменопаузе. Это вмешивание может сохраняться в течение месяцев после последней дозы. Если ваш эстрадиол измерялся с помощью иммуноанализа, пока вы принимаете или недавно принимали фулвестрант, второе мнение поможет убедиться, что решения о лечении основаны на точных результатах тестов. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article: "Oestradiol measurement during fulvestrant treatment for breast cancer"

Authors: Laura J. Owen, Phillip J. Monaghan, Anne Armstrong, Brian G. Keevil, Claire Higham, Zena Salih, and Sacha Howell

Journal: British Journal of Cancer (2019), Volume 120, pages 404–406

DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-019-0378-9

Published: Online 25 January 2019

Affiliation: Departments of Biochemistry, Medical Oncology, and Endocrinology at Wythenshawe Hospital and The Christie, Manchester, UK

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.