Это новаторское клиническое наблюдение демонстрирует, как восстановление функции Т-лимфоцитов с помощью трансплантации костного мозга привело к полному излечению устойчивой к терапии формы рака кожи, вызванной определённым типом вируса папилломы человека (ВПЧ). У 34-летней пациентки с 43 различными ВПЧ-ассоциированными кожными поражениями, включая инвазивную карциному лобной области, рецидивировавшую после многократных хирургических вмешательств и иммунотерапии, зафиксирована полная регрессия всех симптомов после трансплантации. Исследование впервые доказывает, что определённые типы ВПЧ играют прямую роль в поддержании онкологического процесса в коже, особенно у пациентов со специфическими иммунодефицитами, затрагивающими Т-клеточную сигнализацию.
Как восстановление иммунной функции привело к излечению устойчивого к терапии рака кожи
Содержание
- Общие сведения: понимание рака кожи и ВПЧ
- История пациента: сложный медицинский анамнез
- Методы исследования
- Детальный анализ опухоли
- Генетические и иммунологические открытия
- Комплексный подход к лечению
- Результаты лечения и восстановление иммунитета
- Значение для пациентов
- Ограничения исследования
- Информация об источнике
Общие сведения: понимание рака кожи и ВПЧ
Рак кожи, включая плоскоклеточный рак (ПКРК), — самое распространённое онкологическое заболевание в США и мире. Хотя большинство случаев имеют благоприятный прогноз, у 3–5% пациентов развивается локально-распространённая или метастатическая форма болезни, представляющая угрозу для жизни. Роль ультрафиолетового (УФ) излучения, типа кожи, возраста и пола хорошо изучена, однако вклад вирусов и иммунного надзора оставался не до конца ясным.
Ранее считалось, что кожные β-вирусы папилломы человека (β-ВПЧ) способствуют лишь раннему развитию рака по модели «ударил-и-убежал»: они помогают накопить УФ-повреждения ДНК, но затем становятся не нужны для поддержания опухоли. Это отличается от слизистых ВПЧ (например, вызывающих рак шейки матки), где вирус постоянно стимулирует онкогенез. Роль ускользания от иммунного ответа также оставалась неопределённой, хотя у пациентов с иммунодефицитом рак кожи встречается чаще.
История пациента: сложный медицинский анамнез
В исследовании участвовала 34-летняя женщина с криптококковым менингитом в анамнезе (тяжёлая грибковая инфекция мозга и глаз), у которой развились прогрессирующие заболевания, связанные с ВПЧ. У неё наблюдались:
- Оральные кондиломы
- Распространённые бородавчатые поражения кожи
- Множественные рецидивирующие ПКРК на открытых участках кожи
- 43 гистологически подтверждённых очага
Её восприимчивость к инфекциям и раку изначально объясняли комбинированным иммунодефицитом и радиочувствительностью из-за дефицита ZAP70 и двуаллельных вариантов RNF168. Дефект репарации УФ-повреждений, вызванный мутациями RNF168, как полагали, повышал риски и снижал пользу трансплантации гемопоэтических клеток (костного мозга).
Рецидивирующий инвазивный ПКРК на лбу, устойчивый к хирургическому иссечению и иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, стал поводом для направления в Национальные институты здоровья.
Методы исследования
Пациентка дала информированное согласие на участие в трёх клинических исследованиях. Для изучения её состояния использовали:
- Проточную цитометрию для иммунофенотипирования T-клеток
- Анализ активации и пролиферации T-клеток
- Оценку ВПЧ-специфичных T-клеточных ответов
- Тесты на репарацию ДНК
- Вестерн-блоттинг для анализа сигналинга ZAP70
- Гистологический и молекулярный анализ опухоли
- Генотипирование ВПЧ и выявление соматических мутаций
Все методы были одобрены этическим комитетом NIH.
Детальный анализ опухоли
ПКРК на лбу имел признаки высокого риска рецидива и метастазирования:
- Размер 5.2 см
- Глубина инвазии 6 мм
- Выраженная десмопластическая строма
- Периваскулярная и периневральная инвазия (до 3 мм)
- Низкая дифференцировка
РНК-секвенирование выявило активную транскрипцию ВПЧ19 (β1-тип), хотя ранее считалось, что β-ВПЧ не экспрессируются в развитых опухолях. Анализ показал:
- Два участка рекомбинации в геноме ВПЧ19
- Пять точек интеграции вируса в геном хозяина
- Активную экспрессию вирусных генов в опухоли
Секвенирование не выявило драйверных мутаций в генах TP53, NOTCH1/2 или CDKN2A. Мутационная нагрузка составила всего 5.7 мутаций на мегабазу (при среднем показателе 50). Лишь 26% мутаций имели УФ-сигнатуру (против 77% в типичных случаях).
Генетические и иммунологические открытия
Экзомное секвенирование подтвердило гомозиготный вариант RNF168 (p.D103N), но функциональные тесты показали нормальную репарацию ДНК и отсутствие радиочувствительности.
- Ключевой находкой стали компаундные гетерозиготные варианты ZAP70 (p.G245R и p.P502L), нарушающие работу SH2- и киназного доменов белка. Эти варианты сегрегировали с болезнью в семье.
- ZAP70 критичен для сигналинга T-клеточного рецептора (TКР). У пациентки наблюдалось:
- Снижение фосфорилирования ZAP70 после стимуляции TКР
- Минимальное фосфорилирование PLC-γ1 и ERK
- Резкое нарушение активации и пролиферации T-клеток
- Слабый ответ на пептиды β1-ВПЧ19 E6
Комплексный подход к лечению
После исключения УФ-гиперчувствительности причиной рецидивирующих заболеваний признали дефект сигналинга TКР из-за мутаций ZAP70. Для лечения нерезектабельного ПКРК с интеграцией ВПЧ19 разработали план:
- Комбинированную терапию цетуксимабом, 5-фторурацилом и цисплатином
- Профилактику капецитабином и никотинамидом
- Гаплоидентичную трансплантацию гемопоэтических клеток от донора с нормальным ZAP70
Результаты лечения и восстановление иммунитета
Лечение прошло без осложнений. После трансплантации достигнуто полное разрешение всех кожных проявлений, сохранявшееся на протяжении 35 месяцев наблюдения.
После приживления донорских клеток:
- Восстановился сигналинг TКР
- Нормализовалась активация и пролиферация T-клеток
- Произошло расширение пула ВПЧ19-специфичных T-клеток
- Экспрессия генов в T-клетках стала соответствовать норме
Полностью регрессировали все кожные поражения, включая устойчивый ПКРК.
Значение для пациентов
Этот случай показывает, что β-ВПЧ могут непосредственно поддерживать рост ПКРК, а не только инициировать его. Исследование демонстрирует:
- Иммунодефициты (например, дефекты ZAP70) могут способствовать развитию ВПЧ-ассоциированных раков
- Комплексное обследование может выявить излечимые причины устойчивости к терапии
- Восстановление иммунитета через трансплантацию может излечить даже запущенные случаи
- Вакцинация и иммунотерапия могут иметь более широкое применение
Для пациентов с рецидивирующим раком кожи и иммунными нарушениями углублённое иммунологическое обследование может открыть пути к эффективному лечению.
Ограничения исследования
Следует учитывать:
- Это единичный случай, и результаты могут не распространяться на всех пациентов
- Конкретные мутации редки
- Трансплантация костного мозга сопряжена с рисками и подходит не всем
- Отдалённые результаты beyond 35 месяцев仍在观察中
- Подход требует высокоспециализированных центров
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить распространённость подобных механизмов и возможность применения менее инвазивных методов.
Информация об источнике
Оригинальная статья: Разрешение плоскоклеточного рака путем восстановления сигналинга T-клеточного рецептора
Авторы: Stefania Pittaluga, Roshini S. Abraham, Peiying Ye, Jenna R.E. Bergerson, Isaac Brownell, Gabriel J. Starrett, Megan V. Anderson, Triscia Martin, Derek MacMath, Hye Sun Kuehn, Jyothi Padiadpu, Siqi Zhao, Sergio D. Rosenzweig, Roxane Tussiwand, Warren J. Leonard, Mark Raffeld, Danielle E. Arnold, Andrea Lisco
Публикация: New England Journal of Medicine, 2025;393:469-78
DOI: 10.1056/NEJMoa2502114
Финансирование: Национальные институты здоровья
Эта адаптированная для пациентов статья основана на оригинальном исследовании, опубликованном в NEJM. Сохранены все значимые выводы и клинические детали.