Иммунотерапия при трижды негативном раке молочной железы: что нужно знать пациентам

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: Новая эра в лечении ТНМЖ
• Понимание ТНМЖ и иммунной системы
• Иммунотерапия при раннем этапе ТНМЖ: доказательства
• Какая химиотерапия лучше всего сочетается с иммунотерапией?
• Временные рамки и последовательность: до или после операции?
• Биомаркеры при ранней стадии заболевания: кто получает наибольшую пользу?
• Иммунотерапия при распространенной стадии ТНМЖ
• Длительность лечения, последовательность и последующие линии терапии
• Сложности тестирования биомаркеров при распространенном заболевании
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения: на какие вопросы исследования пока не могут ответить
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Иммунотерапия пембролизумабом в сочетании с химиотерапией стала новым стандартом лечения раннего ТНМЖ стадий 2–3, улучшая показатель полной патоморфологической ремиссии (pCR) с 51,2% до 64,8% в исследовании KEYNOTE-522.
• При метастатическом тройном негативном раке молочной железы добавление пембролизумаба к химиотерапии первой линии улучшает выживаемость только в случае, если опухоли экспрессируют PD-L1 с CPS ≥10.
• Тестирование на PD-L1 не является идеальным: различные тест-системы дают разные результаты, а уровень экспрессии может меняться со временем или в разных участках метастазов.
• Остается неясным, какой именно химиотерапевтический режим является оптимальным, когда именно следует применять иммунотерапию и нужна ли адъювантная терапия после операции; эти вопросы изучаются в ходе текущих клинических исследований.
• Иммунотерапия может вызывать побочные эффекты, связанные с иммунитетом, такие как воспаление легких, кишечника, печени или щитовидной железы; сообщайте о симптомах на ранних этапах для своевременного лечения.

Введение: Новая эра в лечении тройного негативного рака молочной железы

Появление ингибиторов иммунных контрольных точек (ICIs) произвело революцию в лечении рака во многих типах опухолей, обеспечивая удивительно стойкие ответы у пациентов с раком на поздних стадиях. Однако ранние исследования изначально не смогли показать аналогичных преимуществ при раке молочной железы. Иммунная среда рака молочной железы сильно отличается от так называемых «горячих» опухолей, таких как рак легкого или меланома, где уклонение от иммунного ответа играет ключевую роль в прогрессировании опухоли, а мутационная нагрузка опухоли (TMB) — количество генетических мутаций в опухоли — может существенно отличаться.

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) определяется отсутствием трех потенциальных мишеней для терапии: рецепторов эстрогена, рецепторов прогестерона и амплификации HER2. На протяжении многих лет химиотерапия была единственным доступным методом лечения этого агрессивного подтипа рака молочной железы. Однако хорошая новость заключается в том, что TNBC также является наиболее инфильтрированным иммунными клетками среди опухолей молочной железы, то есть он привлекает больше иммунных клеток, чем другие типы рака молочной железы. Это предполагает, что взаимодействие между иммунными и опухолевыми клетками может играть важную роль — и что иммунотерапия может быть эффективной.

Хотя монотерапия иммунотерапией показала свою неэффективность в ранних испытаниях, последующие исследования показали, что комбинация химиотерапии с иммунотерапией улучшает результаты как при ранней, так и при продвинутой стадиях TNBC. Несмотря на эти достижения, многие пациенты не получают ожидаемой пользы от иммунотерапии, и врачи все еще не знают точно, как заранее идентифицировать тех, кто получит пользу. В этой статье рассматриваются данные об иммунотерапии при TNBC, а также вопросы и проблемы, которые остаются нерешенными.

Понимание TNBC и иммунной системы

Чтобы понять, почему иммунотерапия работает при TNBC, полезно немного узнать о том, как иммунная система борется с раком. Иммунные клетки, называемые Т-клетками, постоянно ищут аномальные клетки, включая раковые. Однако раковые клетки могут вырабатывать способы скрыться от этих иммунных клеток или отключить их. Один из распространенных приемов — экспрессия белка PD-L1 на своей поверхности, который связывается с рецептором PD-1 на Т-клетках. Это связывание действует как «тормоз», заставляя Т-клетку остановиться и не атаковать.

Ингибиторы иммунных контрольных точек — препараты, являющиеся центром внимания этой статьи, — работают, снимая этот тормоз. Препараты, такие как пембролизумаб (Keytruda) и атезолизумаб (Tecentriq), блокируют взаимодействие между PD-1 и PD-L1, позволяя иммунной системе распознавать и атаковать рак. Поскольку TNBC, как правило, имеет больше инфильтрирующих опухоль иммунных клеток, чем другие типы рака молочной железы, исследователи предположили, что эти препараты могут быть особенно эффективны при этом подтипе.

Иммунотерапия при ранней стадии TNBC: доказательства

Исторически лечение раннего TNBC (eTNBC) опиралось на химиотерапию, administered в виде последовательности нескольких препаратов до или после операции. Хотя применение химиотерапии до операции (неоадъювантная химиотерапия) никогда не показывало улучшения результатов по сравнению с применением ее после операции (адъювантная химиотерапия), оно предлагает клинические преимущества: врачи могут оценить, как опухоль реагирует в живом организме, что помогает в стратификации риска и принятии решений о лечении после операции. Достижение патологического полного ответа (pCR) — означающего отсутствие раковых клеток на момент операции — коррелирует с отличными долгосрочными результатами и теперь является установленным суррогатным конечным пунктом (мерой-заменителем, предсказывающей долгосрочную пользу) в этой ситуации.

Знаковое исследование KEYNOTE-522

В 2021 году результаты исследования KEYNOTE-522 (KN522) продемонстрировали ценность добавления иммунотерапии к химиотерапии в качестве неоадъювантного лечения при раннем TNBC стадий 2 и 3. Это было рандомизированное исследование фазы III, которое сравнивало пембролизумаб плюс 4-препаратный режим химиотерапии (карбоплатин-паклитаксел, за которым следует эпирубицин-циклофосфамид [EC] или адриамицин-циклофосфамид [AC]) с одной лишь химиотерапией. После операции пациенты из группы иммунотерапии продолжали получать пембролизумаб, чтобы завершить полный год лечения.

Результаты были впечатляющими:

• Добавление пембролизумаба увеличило частоту pCR с 51,2% до 64,8% (P<0.001), что означает, что почти две трети пациентов не имели обнаруживаемого рака на момент операции.
• 3-летняя выживаемость без событий (EFS) — время жизни пациентов без возвращения или ухудшения рака — улучшилась до 84,5% в экспериментальной группе по сравнению с 76,8% в контрольной группе (отношение рисков [HR] 0.63, P=0.0003).
• В обновленном анализе, хотя он еще не опубликован, сообщается о немного меньшей разнице в pCR (63% против 55,6%).
• При опухолях с положительным PD-L1 частота pCR составила 68,9% с пембролизумабом против 54,9% без него; при отрицательном PD-L1 частота pCR была 45,3% против 30,3%.
• Трехлетняя общая выживаемость (ОВ) составила 89,7% в группе пембролизумаба против 86,9% в контрольной группе (ОШ 0,72, P=0,032).

Другие испытания: смешанные, но информативные результаты

Испытания с другими ингибиторами иммунных контрольных точек дали менее однозначные результаты, что подчеркивает, сколько еще предстоит узнать.

GeparNuevo: Это исследование фазы II изучало наночастицы альбумин-связанного паклитаксела (наб-паклитаксел), за которым следовала терапия EC, с добавлением или без добавления препарата иммунотерапии дурвалумаба. Исследование не показало значимого улучшения первичной конечной точки пКР (53,4% против 44,2%; отношение шансов [ОШ] 1,45; P=0,287). Однако оно продемонстрировало преимущество в выживаемости без инвазивного заболевания (iDFS)—времени до возвращения инвазивного рака—с трехлетней iDFS 84,9% против 76,9% (ОШ 0,54, P=0,0559). Оно также показало преимущество в общей выживаемости (ОВ): трехлетняя ОВ составила 95,1% против 83,1% (ОШ 0,26, P=0,0076), хотя исследование не было рассчитано (имело достаточную мощность) для выявления различий в выживаемости.

NeoTRIP: В этом исследовании фазы III комбинация атезолизумаба плюс карбоплатин и наб-паклитаксел не улучшила пКР по сравнению с карбоплатином плюс наб-паклитакселом в монотерапии (48,6% против 44,4%; ОШ 1,18; P=0,48). Первичная конечная точка, выживаемость без событий, на момент данного обзора еще не была сообщена. Примечательно, что при PD-L1 положительных опухолях пКР составила 59,5% с атезолизумабом против 51,9% без него; при PD-L1 отрицательных опухолях пКР составила 33,9% против 35,4%.

IMpassion031: Это исследование изучало наб-паклитаксел, за которым следовала терапия AC, с добавлением или без добавления атезолизумаба, и достигло своей первичной конечной точки. Частота пКР была значительно выше при иммунотерапии: 57,6% против 41,1% (P=0,0044). Также наблюдалась тенденция к более длительной выживаемости без событий (ОШ EFS 0,76, 95% ДИ 0,40–1,44; ОШ OS 0,69, 95% ДИ 0,25–1,87), хотя исследование не было рассчитано для анализа выживаемости. При PD-L1 положительных опухолях пКР составила 68,8% против 49,3%; при PD-L1 отрицательных опухолях — 48% против 34%.

GeparDouze: Это продолжающееся исследование фазы III (NCT03281954) тестирует ту же схему на основе атезолизумаба, что и IMpassion031, но с добавлением карбоплатина в комбинации с наб-паклитакселом. Ожидаемая дата завершения первичной части исследования — 31 декабря 2023 года. Результаты на момент публикации еще не были доступны.

Таким образом, иммунотерапия может быть эффективной у пациентов с ранней стадией тройного негативного рака молочной железы (TNBC), но эти противоречивые результаты подчеркивают, сколько вопросов остается без ответа относительно наилучшего способа применения этих препаратов.

Какая химиотерапия лучше всего сочетается с иммунотерапией?

Схема KEYNOTE-522 использует максимальное количество агентов химиотерапии: последовательный паклитаксел/карбоплатин, за которым следует комбинация антрациклина/циклофосфамида. Но остается неясным, является ли это действительно лучшим «химиотерапевтическим фоном».

Антрациклины традиционно были краеугольным камнем (нео)адъювантной терапии TNBC высокого риска. Однако эти препараты несут риски потенциально тяжелых отдаленных побочных эффектов, включая сердечную недостаточность и вторичные гематологические злокачественные новообразования (рак крови, вызванный лечением). Тем не менее, при сочетании с иммунотерапией антрациклины кажутся особенно эффективными.

Доказательства в пользу антрациклинов включают:

• Исследование фазы II TONIC, которое сравнивало различные стратегии индукции у пациентов с метастатическим TNBC (mTNBC), показало наибольшую частоту объективного ответа при использовании антрациклина доксорубицина (35%).
• Исследование NeoTRIP, в котором не использовались антрациклины перед хирургическим вмешательством, не смогло показать улучшение пКР, что предполагает необходимость антрациклинов для усиления активности иммунотерапии.

Однако есть также доказательства, указывающие на то, что не всем пациентам нужны антрациклины:

• Данные из группы только пембролизумаба в исследовании I-SPY2 показали равную оценочную частоту пКР (27%) для паклитаксела, за которым следует AC, по сравнению с пембролизумабом плюс паклитакселом, за которым следует только пембролизумаб—хотя обе частоты были низкими.
• Недавно представленное исследование фазы II NeoPACT показало впечатляющую частоту пКР 58% при комбинации карбоплатина, доцетаксела и пембролизумаба, а также двухлетнюю EFS 89%.

Несмотря на ограничения обоих исследований—анализ I-SPY2 был закрыт досрочно из-за отсутствия активности, а NeoPACT было небольшим исследованием с одной группой—эти результаты предполагают, что не всем пациентам требуются антрациклины. В настоящее время введение антрациклинов в рамках схемы KEYNOTE-522 является стандартной практикой. Тем не менее, эти данные вселяют уверенность у пациентов, которые не переносят антрациклины или имеют медицинские противопоказания к их применению.

Вопрос платины

KEYNOTE-522 примечательно включало платиновую химиотерапию (карбоплатин) в состав схемы, даже до этого испытания платина не была универсально рекомендована всем пациентам из-за неоднозначных данных нео/адъювантного лечения. Три крупных исследования изучали добавление платины к различным схемам химиотерапии. Хотя все три продемонстрировали преимущество в пКР, преимущество в выживаемости без заболевания, наблюдавшееся в испытаниях BrighTNess и GeparSixto, не было видно в исследовании CALGB 40603.

Интересно, что в исследовании I-SPY2 пациенты, получавшие пембролизумаб плюс паклитаксел с последующим применением EC/AC — той же базовой химиотерапии, что и в KEYNOTE-522, но без платины и с меньшей экспозицией пембролизумаба, — достигли уровня pCR 60%, что лишь незначительно уступало показателю 64,8% в исследовании KEYNOTE-522. Более того, выживаемость без событий (EFS), наблюдавшаяся в исследованиях GeparNuevo и KEYNOTE-522, была очень похожей, несмотря на то, что в GeparNuevo не применялась платина и иммунохимиотерапия вводилась только до операции.

Таким образом, включение препаратов платины в неоадъювантную терапию при раннем тройном негативном раке молочной железы (TNBC) остается спорным вопросом. Хотя она рекомендуется пациентам с опухолями высокого риска (с поражением лимфоузлов, стадия III), для большинства опухолей стадии II это не является стандартом; в таких случаях предпочтителен индивидуальный подход. Препараты платины также часто вызывают тяжелую миелотоксичность (угнетение функции костного мозга), что может снижать интенсивность дозы. Пациентам с плохой переносимостью можно рассмотреть раннее прекращение применения препаратов платины.

Временные рамки и последовательность: до или после операции?

Неизвестно, следует ли назначать иммунохимиотерапию до или после операции. В настоящее время три крупных исследования фазы III изучают применение иммунохимиотерапии в адъювантном (послеоперационном) периоде:

• SWOG S1418 (NCT02954874): Рандомизированное открытое исследование фазы III с участием 1155 пациентов, у которых после неоадъювантной терапии сохранилась остаточная болезнь (TNBC с уровнем ER/PR ≤5%, остаточная опухоль ≥1 см и/или поражение лимфоузлов). Пациенты получают пембролизумаб в течение 1 года или находятся под наблюдением.
• IMpassion030/ALEXANDRA (NCT03498716): Рандомизированное открытое исследование фазы III с участием 2300 пациентов со TNBC стадии II–III, в котором исследуется еженедельное применение паклитаксела/плотного режима AC с атезолизумабом или без него, с последующим поддержанием терапии атезолизумабом.
• A-BRAVE (NCT02926196): Рандомизированное открытое исследование фазы III с участием 474 пациентов. Стратум A включает пациентов после адъювантной химиотерапии при TNBC стадии IIB–III; стратум B — пациентов с остаточной болезнью после неоадъювантной терапии. Лечение: авелумаб или наблюдение.

Ни одно из этих исследований не ответит на вопрос, следует ли продолжать неоадъювантную иммунохимиотерапию в адъювантном периоде после операции. После исследования KEYNOTE-522 пембролизумаб теперь routinely продолжают назначать дополнительно в течение 27 недель (около 6 месяцев) всем пациентам, хотя пациенты, достигшие pCR, вероятно, получают мало пользы, учитывая отличные исходы у пациентов с pCR в обеих группах. Поэтому вопрос о том, следует ли продолжать пембролизумаб после достижения pCR, остается предметом дискуссий.

Другие исследования предполагают, что отказ от адъювантной иммунохимиотерапии может незначительно повлиять на исходы. В исследовании GeparNuevo дурвалумаб вводился только в неоадъювантном периоде, и долгосрочные результаты были схожи с таковыми в KEYNOTE-522. Аналогично, 2-летняя выживаемость без событий (EFS) в исследовании NeoPACT составила 89%, несмотря на то, что только 4% пациентов получали адъювантный пембролизумаб. Планируемое исследование OptimICE-pCR, проводимое кооперативной группой Alliance, надеется рандомизировать пациентов, достигших pCR после предоперационного введения пембролизумаба/химиотерапии, для получения адъювантного пембролизумаба или его отсутствия.

Пациенты с остаточной болезнью (раком, оставшимся после неоадъювантной терапии), по-видимому, получили наибольшую пользу от пембролизумаба в исследовании KEYNOTE-522 — хотя это следует из исследовательского анализа постфактум, который не был скорректирован на множественность сравнений (то есть результат может быть случайным из-за множества проведенных анализов). Кроме того, использование других одобренных в настоящее время препаратов после неоадъювантной терапии, таких как капецитабин или олапариб, не разрешалось протоколом исследования.

В 2017 году, вскоре после начала исследования KEYNOTE-522, исследование CREATE-X показало преимущество в выживаемости при добавлении капецитабина в случае остаточной болезни после неоадъювантной терапии при раннем TNBC. Недавно исследование OlympiA доказало, что 1 год адъювантного применения олапариба (ингибитора PARP) приводит к улучшению как выживаемости без заболевания, так и общей выживаемости у пациентов высокого риска с герминальными мутациями BRCA при раннем TNBC после как адъювантной, так и неоадъювантной химиотерапии. Несмотря на эти разногласия, пембролизумаб обычно продолжают назначать после операции — в комбинации либо с капецитабином, либо с олапарибом для пациентов с остаточной болезнью, — поскольку данные по безопасности из исследований при метастатическом процессе показали, что сочетание ингибирования контрольных точек с этими препаратами безопасно.

Наконец, оптимальная стратегия последовательности между иммунохимиотерапией и химиотерапией остается неизвестной. В исследовании GeparNuevo часть пациентов в экспериментальной группе получала 2-недельный «вводный» период только с дурвалумабом перед началом химиотерапии. Примечательно, что это была единственная подгруппа, в которой наблюдалась польза от достижения pCR. Хотя различия в характеристиках пациентов и опухолей между группами с «окном наблюдения» и без него могут объяснить разницу в ответе, нельзя исключать эффект предварительной стимуляции иммунитета только дурвалумабом.

Биомаркеры при раннем этапе заболевания: кто получает наибольшую пользу?

Многие корреляционные исследования изучали различные биомаркеры у пациентов, получавших химиотерапию в комбинации с иммунохимиотерапией, но ни одно из них не смогло однозначно определить, какие пациенты получают значительную пользу именно от компонента иммунохимиотерапии.

В исследовании KEYNOTE-522 опухоли, экспрессирующие лиганд 1 программируемой клеточной смерти (PD-L1+), показали более высокий уровень pCR по сравнению с PD-L1-негативными опухолями (PD-L1−), независимо от группы лечения — но польза иммунохимиотерапии была последовательной как в группах с PD-L1+, так и с PD-L1−. Аналогичный результат был получен в исследовании IMpassion031, где польза от добавления атезолизумаба не зависела от экспрессии PD-L1. Напротив, исследование NeoTRIP показало значительно более высокую пользу от иммунохимиотерапии только при TNBC с экспрессией PD-L1+. Причина этого расхождения неизвестна, но в качестве возможных объяснений называются различия в базовой химиотерапии — в частности, отсутствие антрациклинов в исследовании NeoTRIP — или доля иммунных клеток (IC 1+ по сравнению с 2+/3+).

Прогностическая и предиктивная роль опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) — иммунных клеток, проникших в опухоль, — также широко изучалась. Было показано, что высокий уровень TIL коррелирует с отличными долгосрочными исходами у пациентов с TNBC, получавших только химиотерапию, и даже у пациентов, леченных только хирургическим путем, что подчеркивает критическую роль иммунного надзора при TNBC.

Корреляция между TIL и более высоким уровнем pCR также наблюдалась в исследованиях, изучавших комбинации химиотерапии и иммунохимиотерапии, хотя данные о предиктивной роли для пользы от иммунохимиотерапии были противоречивыми:

• В исследовании GeparNuevo стромальные TIL (sTIL) показали независимое прогнозирование pCR в обеих группах.
• В исследовании NeoTRIP базовые sTIL коррелировали с более высоким уровнем pCR только в группе атезолизумаба.
• В исследовании NeoPACT впечатляющий уровень pCR 76% был наблюден в опухолях со стромальными TIL ≥30%, что составило 48% случаев.
• Опухоле-инфильтрирующие лимфоциты (TILs) также оценивались на цикле 2 в исследовании NeoTRIP, где они демонстрировали сильную корреляцию с патоморфологической полной ремиссией (pCR) в обеих группах.

Стоит отметить, что в исследовании NeoTRIP было замечено значительное неравенство групп по количеству TILs в пользу группы только химиотерапии, и исследователи указали, что эта разница могла быть потенциальной причиной отсутствия преимущества pCR. Было изучено несколько других иммуно-ассоциированных биомаркеров, включая иммуно-ассоциированные генные сигнатуры и мутационную нагрузку опухоли (TMB). Большинство из них оказались сильно взаимосвязанными, и ни один не продемонстрировал способности специфически предсказывать пользу от иммунотерапии.

Иммунотерапия при тройном негативном раке молочной железы (TNBC) на продвинутых стадиях

Исследования фазы I, изучавшие ингибиторы иммунных контрольных точек у пациентов с ранее леченным метастатическим TNBC (mTNBC), не продемонстрировали значительной пользы. Тем не менее, признаки активности были отмечены у менее пролеченных пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1, что предполагает: возможно, другой подход к отбору пациентов позволит выделить когорты, получающие пользу от иммунотерапии.

Применение одновременной иммунотерапии в комбинации с химиотерапией в качестве терапии первой линии при метастатическом TNBC продемонстрировало благоприятное влияние на исходы заболевания.

Исследование KEYNOTE-355

KEYNOTE-355 (KN355) было рандомизированным исследованием фазы III, изучавшим добавление пембролизумаба к химиотерапии по сравнению с монотерапией химиотерапией у пациентов с метастатическим TNBC, ранее не получавших системную терапию. Пациенты могли получать один из трех вариантов химиотерапии: наб-пацитаксел, паклитаксел или карбоплатин-гемцитабин. Пациенты стратифицировались в зависимости от экспрессии PD-L1, оцениваемой с помощью комбинированного положительного балла (CPS) по результатам теста с антителом 22C3.

Исследование имело две основные конечные точки: выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS) в популяции намерения лечить (ITT) и у пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1 (определяемыми как CPS ≥10 и CPS ≥1). Ключевые результаты:

• Было отмечено статистически значимое преимущество для опухолей с экспрессией PD-L1 (CPS ≥10) как по показателю PFS (HR 0.65; P=0.0012), так и по OS (HR 0.73; P=0.0093).
• Для рака молочной железы с отсутствием экспрессии PD-L1 значимой разницы не было.
• Гетерогенности между тремя схемами базовой химиотерапии не наблюдалось, хотя в анализе подгрупп выявилось несколько большее преимущество таксанов (препаратов типа паклитаксела).
• Однако при интерпретации этих данных необходима осторожность: пациенты не были рандомизированы для получения конкретного препарата химиотерапии, и врачи чаще выбирали комбинацию карбоплатина с гемцитабином у пациентов с ранним рецидивом.

История атезолизумаба: исследования IMpassion130 и IMpassion131

Данные, изучавшие атезолизумаб в том же контексте, были противоречивыми.

IMpassion130 было рандомизированным исследованием фазы III, изучавшим добавление атезолизумаба к терапии первой линии наб-пацитакселом. Исследование показало положительный результат по PFS в популяции ITT (одна из основных конечных точек), со средней продолжительностью PFS 7,2 против 5,5 месяцев (HR 0.80, P=0.0025), а также в подгруппе с экспрессией PD-L1 (7,5 против 5,0 месяцев; HR 0.62, P<0.001). У пациентов с экспрессией PD-L1 также наблюдалось клинически значимое преимущество по OS (25,4 против 17,9 месяцев; HR 0.67), хотя из-за аналитического плана исследования это не достигло статистической значимости.

IMpassion131, очень похожее исследование фазы III, изучало паклитаксел с атезолизумабом или без него и не продемонстрировало никакой пользы от добавления препарата иммунотерапии, даже у пациентов с экспрессией PD-L1. Были выдвинуты различные гипотезы относительно причин этих расхождений, включая необходимость применения стероидов с паклитакселом (что может подавлять иммунную активность), а также беспрецедентно хороший показатель OS, наблюдаемый при монотерапии паклитакселом в контрольной группе.

Хотя в 2019 году атезолизумабу было предоставлено ускоренное одобрение для лечения TNBC на основании исследования IMpassion130, негативные результаты исследования IMpassion131 привели компанию к отзыву показания к применению препарата в Соединенных Штатах. Этот случай подчеркивает, насколько хрупкими могут быть одобрения препаратов, если последующие исследования не подтверждают более ранние результаты.

Продолжительность лечения, последовательность применения и последующие линии терапии

Продолжительность иммунотерапии является важным аспектом при метастатическом TNBC. Как и при других типах опухолей, у пациентов с метастатическим TNBC есть долгосрочные респондеры, получающие пользу от иммунотерапии на протяжении многих лет. Действительно, около 28% пациентов с метастатическим TNBC и CPS PD-L1 более 10, получавших иммунотерапию в исследовании KEYNOTE-355, оставались без прогрессирования через 2 года. Это сравнимо благоприятно с показателями примерно 30–37%, наблюдаемыми при монотерапии анти-PD1 первой линии при меланоме, и примерно 20% при комбинированной химио-иммунотерапии первой линии при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).

Данные, полученные из исследований меланомы и НМРЛ, свидетельствуют о том, что прекращение лечения через 2 года должно быть безопасным, однако данные по раку молочной железы отсутствуют. Это важная область текущих исследований, поскольку более длительное лечение означает больше времени для борьбы с потенциальными побочными эффектами и большие затраты для системы здравоохранения.

Параллельно проводятся исследования, направленные на изучение того, может ли быть полезна другая последовательность — сначала химиотерапия, затем поддерживающая иммунотерапия. С биологической точки зрения фаза «заряжающей» химиотерапии может способствовать развитию противоопухолевого иммунитета посредством двух механизмов: индукции иммуногенной клеточной гибели (ICD), формы клеточной смерти, которая запускает иммунный ответ, и уничтожения супрессорных иммунных клеток.

Исследование SAFIR-02 изучало введение поддерживающего дурвалумаба после химиотерапии при HER2-негативном распространенном раке молочной железы. Исследование не показало положительного результата в популяции намеренного лечения (intention-to-treat), но продемонстрировало значительное преимущество в подгруппе пациентов с тройным негативным раком молочной железы (TNBC) (n=82, медиана выживаемости 14,0 против 21,2 месяца, HR 0,54; P=0,04) и при опухолях с экспрессией PD-L1 (12,1 против 25,8 месяца, HR 0,42; P=0,06). Альтернативные стратегии поддерживающей терапии, сочетающие иммунотерапию с таргетными препаратами или химиотерапией после этапа исключительно химиотерапии, находятся в стадии изучения.

Мало что известно о наилучшем лечении второй линии при прогрессировании на фоне лечения первой линии, основанного на иммунотерапии. В настоящее время нет показаний для продолжения иммунотерапии после явного прогрессирования заболевания — то есть, как только опухоль начинает явно расти вновь, продолжение иммунотерапии не рекомендуется.

Сложности проведения биомаркерного тестирования при распространенном заболевании

Хотя экспрессия PD-L1 опухолевыми и иммунными клетками предсказывает пользу от иммунотерапии для пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы (TNBC), PD-L1 далеко не является идеальным биомаркером для отбора пациентов. Различные исследования опирались на разные методы оценки PD-L1.

В испытаниях KEYNOTE использовался метод Dako 22C3 и применялся комбинированный положительный балл (CPS) для определения позитивности по PD-L1. CPS рассчитывается путем деления количества клеток, окрашивающихся на PD-L1 (включая опухолевые клетки, лимфоциты и макрофаги), на общее количество опухолевых клеток с последующим умножением на 100. В свою очередь, в испытаниях IMpassion использовался метод Ventana SP142 и иммунный балл (IC), который определяется как доля площади опухоли, занимаемая иммунными клетками, окрашивающимися на PD-L1 с любой интенсивностью. Доступны и другие методы и критерии оценки.

Повторный анализ образцов из исследования IMpassion130 показал низкое пересечение между методами: согласованность между методами SP142, SP263 (Ventana) и 22C3 (Dako) была лишь умеренной (коэффициент корреляции Спирмена r=0,57–0,69). Тем не менее, корреляция с клинической активностью была схожей для всех методов (HR прогрессирования-free выживаемости 0,60–0,68; HR общей выживаемости 0,74–0,79). Примечательно, что пороговое значение CPS, наилучшим образом отражающее популяцию PD-L1+, определенную методом SP142, составило 10 — то же самое пороговое значение, которое показало способность предсказывать пользу от пембролизумаба в исследовании KEYNOTE-355.

Возможно, еще более важно то, что PD-L1 является динамическим биомаркером: его экспрессия меняется со временем и в разных метастатических очагах. Более высокие доли опухолей с позитивной экспрессией PD-L1 обычно наблюдаются в образцах первичной (исходной) опухоли по сравнению с метастатическими (распространенными) образцами, а позитивность по PD-L1 особенно низка в определенных метастатических локализациях, таких как печень, кожа и кости. Следует отметить, что все образцы для оценки PD-L1 в испытании KEYNOTE-355 были взяты из метастатических очагов, тогда как в исследовании IMpassion130 допускались как первичные, так и метастатические образцы. Эта разница в отборе проб может способствовать различным результатам, наблюдаемым в разных исследованиях.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Для пациентов с ранней стадией TNBC комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек и химиотерапии теперь является новым стандартом лечения как на ранних стадиях, так и в первой линии при метастатическом процессе. Схема KEYNOTE-522 — пембролизумаб плюс карбоплатин-паклитаксел с последующим применением антрациклина/циклофосфамида, затем продолжение пембролизумаба после операции для завершения курса в течение одного года — стала краеугольным камнем лечения при стадиях 2 и 3.

Что это означает на практике:

• Пациенты с ранней стадией TNBC теперь имеют вариант лечения, который существенно увеличивает шанс отсутствия остаточной опухоли после операции (pCR), что приводит к лучшим долгосрочным результатам.
• Пациенты с метастатическим TNBC, чьи опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥10), могут получить пользу от добавления пембролизумаба к химиотерапии первой линии, что приводит к значительному улучшению как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости.
• Пациенты, которые не переносят антрациклины, могут иметь надежные альтернативы, хотя антрациклины остаются стандартом в схеме KEYNOTE-522.
• Пациенты с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии могут рассмотреть возможность комбинации адъювантного пембролизумаба с капецитабином или олапарибом (при наличии мутации BRCA), основываясь на данных о безопасности из метастатического контекста.

Ограничения: что исследования пока не могут ответить

Важно, чтобы пациенты понимали: многие вопросы остаются без ответа, даже когда иммунотерапия становится стандартом лечения:

• Идеальная основа химиотерапии неизвестна. Схема KEYNOTE-522 использует множество препаратов химиотерапии, и неясно, необходимы ли все они или конкретно антрациклины для наилучшей эффективности иммунотерапии.
• Оптимальная последовательность применения не ясна. Все еще изучается вопрос о том, следует ли назначать иммунотерапию до операции, после нее или и то, и другое. Проводящиеся исследования SWOG S1418, IMpassion030 и A-BRAVE изучают подход исключительно в адъювантном режиме.
• Отсутствуют предиктивные биомаркеры. Тестирование на PD-L1 несовершенно, и разные методы дают различные результаты. Опухоли-инфильтрирующие лимфоциты (TILs) показывают перспективы, но пока не валидированы для рутинного принятия клинических решений в данном контексте.
• Не все пациенты получают пользу. Даже в успешных клинических исследованиях значительная часть пациентов не достигла патологического полного ответа (пКО) или долгосрочной пользы для выживаемости. Раннее выявление таких пациентов является срочным приоритетом исследований.
• Продолжение лечения после прогрессирования не рекомендуется. Мало что известно о наилучшем лечении второй линии после терапии первой линии на основе иммунотерапии.
• Правило прекращения терапии через 2 года не доказано для рака молочной железы. Данные из исследований меланомы и рака легкого свидетельствуют о том, что прекращение лечения через 2 года безопасно, однако специфических данных для рака молочной железы пока нет.

Рекомендации для пациентов

На основе данного обзора ниже приведены ключевые моменты, которые пациентам может быть полезно обсудить с командой онкологов:

1. Спросите о возможности иммунотерапии при раннем ТНРМЖ. Если вам поставлен диагноз ТНРМЖ 2 или 3 стадии и вы планируете неоадъювантную химиотерапию, уточните, подходит ли вам схема с пембролизумабом плюс химиотерапия (режим KEYNOTE-522).
2. Запросите тестирование на PD-L1 при метастатическом ТНРМЖ. Статус PD-L1 (с использованием показателя CPS и теста 22C3) помогает определить, будет ли польза от добавления пембролизумаба к химиотерапии первой линии. Убедитесь, что вы знаете, какой именно тест был использован и что означает ваш результат.
3. Спросите о клинических испытаниях. Несколько важных исследований активно изучают адъювантную иммунотерапию, стратегии снижения интенсивности лечения (например, исследование OptimICE-pCR) и новые комбинированные подходы. Участие в клиническом испытании может предоставить вам доступ к перспективным новым методам лечения.
4. Обсудите варианты базовой химиотерапии. Если у вас есть медицинские причины избегать антрациклинов (например, существующие заболевания сердца) или препаратов платины (например, опасения по поводу токсичности для костного мозга), спросите своего врача о доказательствах эффективности альтернативных схем. Для опухолей стадии II может быть целесообразен индивидуальный подход.
5. Обсудите побочные эффекты. Иммунотерапия может вызывать иммунно-опосредованные побочные эффекты — воспаление легких (пневмонит), кишечника (колит), печени (гепатит), щитовидной железы или других органов. Знание тревожных признаков и раннее сообщение о симптомах важно для управления этими рисками.
6. Поймите цели лечения. В случае ранней стадии цель — излечение, а улучшение показателя пКО примерно с 51% до 65% представляет собой значимый прогресс. В случае метастатической стадии цель — продление жизни и поддержание ее качества, при этом часть пациентов достигает стойкой долгосрочной пользы.

Часто задаваемые вопросы

Что такое иммунотерапия при трижды негативном раке молочной железы и как она работает?

Иммунотерапия использует препараты, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, такие как пембролизумаб или атезолизумаб, чтобы помочь вашей иммунной системе атаковать раковые клетки. Эти препараты блокируют взаимодействие PD-1/PD-L1, которое действует как тормоз для Т-клеток, позволяя иммунной системе распознавать и бороться с опухолью. При ТНРМЖ сочетание иммунотерапии с химиотерапией улучшило результаты как на ранних, так и на продвинутых стадиях.

Кто имеет право на получение иммунотерапии при раннем трижды негативном раке молочной железы?

При раннем ТНРМЖ режим KEYNOTE-522 — пембролизумаб плюс химиотерапия до операции, за которым следует пембролизумаб после операции — является стандартом для заболеваний стадии 2 или 3. Это обычно рекомендуется, когда вы планируете неоадъювантную химиотерапию. Ваш врач определит, подходит ли этот подход, исходя из стадии опухоли, состояния здоровья и других факторов. Спросите свою онкологическую команду о критериях eligibility.

Что означает патологический полный ответ (пКО) и почему это важно?

Патологический полный ответ означает, что на момент операции после неоадъювантного лечения раковые клетки не обнаруживаются. Достижение пКО коррелирует с отличными долгосрочными результатами. В исследовании KEYNOTE-522 добавление пембролизумаба увеличило частоту пКО с 51,2% до 64,8%, что означает, что почти две трети пациентов не имели обнаруживаемой опухоли на момент операции.

Нужно ли мне проходить тестирование на PD-L1, если у меня метастатический трижды негативный рак молочной железы?

Да. При метастатическом ТНРМЖ статус PD-L1 помогает определить, будет ли польза от добавления пембролизумаба к химиотерапии первой линии. Тест использует комбинированный положительный показатель (CPS) с использованием теста 22C3. В исследовании KEYNOTE-355 пациенты с CPS ≥10 имели значительное улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Спросите своего врача, какой именно тест был использован и что означает ваш результат.

Какие возможны побочные эффекты иммунотерапии при раке молочной железы?

Иммунотерапия может вызывать побочные эффекты, связанные с иммунитетом, включая воспаление легких (пневмонит), толстой кишки (колит), печени (гепатит) или щитовидной железы. Важно знать тревожные признаки и сообщать о симптомах как можно раньше. Побочные эффекты можно контролировать с помощью лекарств, но своевременное внимание крайне важно. Ваша онкологическая команда будет внимательно наблюдать за вами во время лечения.

Рекомендуется ли иммунотерапия после операции при раннем стадии тройного негативного рака молочной железы?

В схеме KEYNOTE-522 пембролизумаб продолжают вводить в течение дополнительных недель после операции, чтобы завершить год лечения. Однако, необходимо ли это для всех пациентов, является предметом дискуссий, особенно для тех, кто достиг патологической полной ремиссии (pCR). Текущие исследования изучают этот вопрос. Для пациентов с остаточной болезнью врачи могут комбинировать пембролизумаб с капецитабином или олапарибом на основе данных о безопасности.

Насколько эффективна иммунотерапия при метастатическом тройном негативном раке молочной железы?

При метастатическом тройном негативном раке молочной железы добавление пембролизумаба к химиотерапии первой линии улучшило выживаемость у пациентов с опухолями, положительными по PD-L1 (CPS ≥10). В исследовании KEYNOTE-355 преимущество было значительным для выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Около 28% этих пациентов оставались свободными от прогрессирования через 2 года. Однако иммунотерапия эффективна не для всех, а опухоли, отрицательные по PD-L1, не показали значительного преимущества.

Стоит ли получать второе мнение перед началом иммунотерапии при тройном негативном раке молочной железы?

Второе мнение может помочь вам подтвердить, что иммунотерапия подходит для вашей конкретной ситуации. При раннем стадии тройного негативного рака молочной железы схема KEYNOTE-522 является стандартной, но неясно, всем ли пациентам нужны все компоненты, такие как антрациклины или препараты платины. При метастатическом тройном негативном раке молочной железы тестирование на PD-L1 неидеально, и разные методы могут давать разные результаты. Второе мнение может пересмотреть вашу патологию, визуализацию и план лечения, чтобы убедиться, что вы получаете наиболее подходящую помощь. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article: "Role of Immunotherapy in Early- and Late-Stage Triple-Negative Breast Cancer" by Stefania Morganti, MD, and Sara M. Tolaney, MD, MPH.

Publication: Hematology/Oncology Clinics of North America, Volume 37, Issue 1, pages 133–150, February 2023. Published by Elsevier Inc. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hoc.2022.08.014

Affiliations: Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Breast Oncology Program, Dana-Farber Brigham Cancer Center, Boston, MA; Harvard Medical School, Boston, MA; Broad Institute of MIT and Harvard, Boston, MA; Department of Oncology and Hemato-Oncology, University of Milan, Istituto Europeo di Oncologia, Milan, Italy.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не должна заменять индивидуализированные медицинские рекомендации вашей онкологической команды. Решения о лечении всегда должны приниматься в консультации с квалифицированными медицинскими работниками, которые знают вашу конкретную медицинскую ситуацию.