Необратимая электропорация при раке предстательной железы: многообещающая, но не доказавшая свою эффективность опция лечения – что нужно знать пациентам

Оглавление

• Основные положения
• Что такое фокальная терапия и почему это важно?
• Понимание необратимой электропорации (IRE)
• Методы исследования: как проводилось исследование
• Основные результаты при первичном лечении (исследование с участием 229 пациентов)
• Основные результаты при спасительном лечении (испытание FIRE)
• Клинические последствия: что это означает для пациентов?
• Ограничения текущих исследований
• Перспективы: будущие испытания и рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• IRE — это фокальная терапия, использующая электрические импульсы для уничтожения опухолей предстательной железы при сохранении окружающих тканей.
• У 229 пациентов с периодом наблюдения 5 лет уровень рецидивов внутри обработанной зоны составил 7%, однако у 24% был обнаружен остаточный значимый рак за пределами этой зоны.
• Спасительная IRE после лучевой терапии показала, что 76% пациентов, прошедших биопсию, были свободны от значимого рака, однако у 16% развилась метастатическая болезнь.
• Побочные эффекты IRE включают низкий риск нового недержания мочи, но риск потери эректильной функции, достаточной для проникновения, составляет 18%.
• IRE не является стандартом лечения; необходимы рандомизированные контролируемые испытания и более длительный период наблюдения для подтверждения ее эффективности.

Что такое фокальная терапия и почему она важна?

Фокальная терапия (ФТ) при раке предстательной железы, также называемая частичной абляцией железы, — это стратегия лечения, направленная на уничтожение только основной области рака — «индексного очага» — при сохранении остальной части предстательной железы. Этот подход разработан для снижения побочных эффектов лечения всей железы, таких как недержание мочи и эректильная дисфункция, при одновременном контроле над раком.

Целью фокальной терапии является клинически значимый рак предстательной железы, который обычно определяется как группа градаций (GG) 2–4 по Международному обществу уропатологов (ISUP). Исторически фокальная терапия проводилась с помощью криотерапии (замораживание ткани) или фокусированного ультразвука высокой интенсивности (HIFU), который нагревает ткань с помощью ультразвуковых волн.

Несмотря на растущий интерес, фокальная терапия пока не является утвержденным стандартом лечения для мужчин со средним риском рака предстательной железы. Ее популярность возросла в последние годы во многом благодаря улучшениям в области визуализации: мультипараметрическая МРТ (мпМРТ) и, более недавно, ПЭТ/КТ с простат-специфическим мембранным антигеном (PSMA ПЭТ/КТ) теперь позволяют лучше выявлять и стадировать рак.

Понимание необратимой электропорации (IRE)

Необратимая электропорация (IRE) — это новый вид фокальной терапии. Она использует высоковольтные электрические импульсы, подаваемые через несколько игольных электродов, введенных непосредственно в предстательную железу. Эти импульсы создают постоянные отверстия во внешних мембранах раковых клеток, заставляя их становиться проницаемыми, терять внутренний баланс и в конечном итоге погибать.

Ранние небольшие клинические испытания фазы I и II показали, что IRE безопасна с небольшим количеством серьезных побочных эффектов. В краткосрочной перспективе (биопсия, взятая в течение 1 года после лечения) частота рецидивов в зоне воздействия — то есть возвращение рака в обработанной области — составляла менее 15%. Однако эти ранние результаты получены в исследованиях с относительно коротким периодом наблюдения.

Методы исследования: как проводилось исследование

В этой редакционной статье обсуждаются три работы австралийских исследовательских групп, опубликованные в одном выпуске журнала BJU International. Вместе они предоставляют самые полные и долгосрочные данные по наблюдению за пациентами с раком предстательной железы, получавшими IRE, как в качестве первичного (основного) лечения, так и в качестве спасительного (рецидивного) лечения после неудачи лучевой терапии.

Первое исследование, проведенное Шелтемой и коллегами, включало 229 пациентов с локализованным раком предстательной железы, которым проводилась фокальная IRE. Медиана периода наблюдения составила 60 месяцев (5 лет). У подавляющего большинства пациентов был рак со средним риском (86%), а у 7% — с высоким риском. Пациенты регулярно проходили сканирование мпМРТ в рамках протокола исследования, а через 12 месяцев после лечения проводилась трансперинеальная биопсия по шаблону. Основным показателем прогрессирования было начало радикального лечения — то есть лечение всей железы, такое как хирургическое вмешательство или лучевая терапия, однако точные критерии для принятия решения о начале такого лечения не были указаны.

Второе и третье исследования, проведенные Геберсом и коллегами, а также Блажевски и коллегами, фокусируются на использовании IRE у пациентов с раком предстательной железы, рецидивировавшим после лучевой терапии (радио-рецидивирующее заболевание). В проспективном клиническом испытании FIRE (регистрационный номер Австралийско-новозеландского реестра клинических испытаний ACTRN12617000806369) участвовали 37 мужчин с радио-рецидивирующим раком предстательной железы, которым проводилась фокальная IRE. У всех 37 мужчин была выявлена болезнь группы градаций ≥ 2 на основе мпМРТ и биопсии, а у 64% — группа градаций ≥ 3.

Ключевые результаты при первичном лечении (исследование с участием 229 пациентов)

5-летние результаты исследования с участием 229 пациентов обнадеживают в некоторых аспектах, но вызывают обеспокоенность в других.

• Низкая частота радикального лечения: Лишь 17% пациентов впоследствии потребовалось радикальное лечение (хирургическое или лучевое), что являлось определением прогрессирования в исследовании. Однако критерии начала такого лечения никогда не были четко определены.
• Хорошая приверженность биопсии: Всего 82% пациентов прошли запланированную биопсию через 12 месяцев после лечения.
• Низкая частота рецидивов в зоне воздействия: Рецидив внутри обработанной области составил всего 7%, что сопоставимо с более ранними исследованиями IRE.
• Остаточный рак вне зоны воздействия: Среди пациентов, прошедших биопсию, у 24% был выявлен остаточный клинически значимый рак предстательной железы, и большинство этих раков находились вне зоны воздействия (out-of-field). Это означает, что, хотя IRE была эффективна в уничтожении рака в обработанной области, она не выявила все значимые раки в других частях железы.
• Сохранение контроля над мочеиспусканием: В период наблюдения практически не было случаев нового возникновения недержания мочи, что согласуется с другими исследованиями фокальной терапии.
• Влияние на сексуальную функцию: Однако 18% мужчин, которые начинали исследование с эрекцией, достаточной для проникновения, потеряли эту способность в ходе исследования.

Авторы отмечают, что хотя 5 лет наблюдения длиннее, чем в предыдущих исследованиях IRE, этого периода может быть недостаточно. Данные исследований активного наблюдения показывают, что время до локального или отдаленного прогрессирования по данным визуализации часто превышает 5 лет, даже при болезнях с низким и средним риском. Кроме того, однократная биопсия через 12 месяцев может пропустить многие поздние рецидивы. Недавнее исследование HIFU показало, что значительное количество подтвержденных биопсией рецидивов было выявлено только при втором плановом биопсийном исследовании через 24 месяца после лечения.

Ключевые результаты лечения рецидива рака (исследование FIRE)

Лечение рака предстательной железы, рецидивировавшего после лучевой терапии, является сложной задачей. У пациентов ограниченное количество эффективных вариантов лечения, а побочные эффекты спасительного лечения всей железы могут быть тяжелыми.

Для контекста в редакционной статье приводятся данные о спасительной радикальной простатэктомии (хирургическое удаление предстательной железы после неудачи лучевой терапии). Среди мужчин, перенесших эту операцию, сообщаемые показатели 10-летней биохимической рецидивной-free выживаемости (BCR) – повышения уровня простат-специфического антигена (ПСА), указывающего на сохранение рака, – и выживаемости без метастазов составляют 37% и 77% соответственно. Это означает, что через 10 лет только около 37% мужчин были свободны от биохимического рецидива, а около 77% – от метастазов. Но цена высока: значительная частота недержания мочи, эректильной дисфункции и стриктур уретры, независимо от того, проводится ли операция открытым или малоинвазивным способом.

Другие варианты спасительного лечения включают спасительную лучевую терапию, андроген-депривационную терапию (АДТ) или простое наблюдение до развития метастазов с последующим началом АДТ.

Исследование FIRE изучало 37 мужчин с радио-рецидивирующим раком предстательной железы, леченных с помощью фокусированной ирреверсибельной электропорации (IRE). Ключевые результаты:

• Медиана наблюдения: 29 месяцев.
• Соблюдение правила биопсии было низким: Только 46% пациентов прошли биопсию через 12 месяцев после лечения, что вызывает вопросы о надежности полученных результатов.
• Свобода от значимого рака: Среди мужчин, которые все же прошли биопсию, 76% были свободны от клинически значимого рака предстательной железы (определяемого как Группа Грэйда ≥ 2) в этот момент времени.
• Результаты визуализации: У 29 пациентов было проведено либо ПСАМ-ПЭТ/КТ, либо мпМРТ; из них у 22 пациентов (76%) интерпретация не выявила признаков заболевания.
• Биохимический рецидив: У 7 пациентов во время исследования развился биохимический рецидив, определенный по критериям Феникса (повшение уровня ПСА выше определенного порога).
• Метастатическое заболевание: У 6 пациентов (16%) развилось метастатическое заболевание.

Авторы описывают эти данные как обнадеживающие, но далеко не окончательные. Они отмечают, что критерии Феникса, вероятно, занижают истинную частоту биохимического рецидива, поскольку уровни ПСА после IRE изначально низкие, а исходный уровень ПСА перед спасительным лечением также часто бывает низким. Без рутинных послелечебных биопсий трудно понять, изменили ли аблации естественное течение заболевания – или же некоторые пациенты могли прогрессировать аналогичным образом, если бы их просто наблюдали или лечили с помощью терапии всей железы.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов?

Для мужчин, рассматривающих IRE в качестве первичного лечения, данные указывают на то, что процедура относительно безопасна и может уничтожить целевую опухоль в большинстве случаев. Низкая частота нового недержания мочи является большим преимуществом. Однако риск оставления значимого рака за пределами обработанной области (выявленного у 24% пробиопсированных пациентов) служит важным напоминанием о том, что успешная фокальная терапия зависит от точной визуализации и картирования биопсией – и что даже с современными инструментами некоторые раки могут быть упущены.

Для мужчин с радио-рецидивирующим раком предстательной железы IRE предлагает потенциальный вариант спасительного лечения, который может переноситься лучше, чем спасительная хирургия или лучевая терапия. Исследование FIRE показало, что 76% пробиопсированных пациентов были свободны от значимого рака через 12 месяцев при относительно низкой частоте тяжелых осложнений. Однако низкая частота биопсий (46%) и возникновение метастазов у 16% пациентов ясно показывают, что IRE не является гарантированным излечением.

Авторы редакционной статьи – во главе с доктором Джонатаном Файнбергом из Онкологического центра имени Мемориал Слоан Кеттеринг – подчеркивают, что эти результаты обнадеживающие, но не conclusive. «Представленные здесь данные представляют собой исследование IRE с самой большой когортой пациентов и самым длительным наблюдением на сегодняшний день», – пишут они. Но они также предупреждают, что 5 лет слишком короткий срок, чтобы называть онкологическую эффективность IRE доказанной, учитывая длительный естественный ход рака предстательной железы.

Ограничения текущих исследований

В редакционной статье выделяются несколько конкретных ограничений в рассмотренных исследованиях:

1. Неполные данные биопсии: Во всех исследованиях часть мужчин не прошла биопсию через 12 месяцев после лечения. Это ограничивает обобщаемость результатов, поскольку эти пропущенные биопсии могли содержать важную информацию о рецидиве.
2. Недостаточная длительность наблюдения: Медиана наблюдения в 5 лет в первичном лечении длиннее, чем в более ранних исследованиях IRE, но все же значительно ниже времени до локального или отдаленного рецидива, наблюдаемого в исследованиях активного наблюдения для заболеваний с низким и промежуточным риском.
3. Сроки проведения одиночной биопсии: Однократная биопсия, проведенная через 12 месяцев, может не выявить все случаи неудач. Недавнее исследование фокусированного ультразвука высокой интенсивности показало, что многие случаи неудач, выявленные по результатам биопсии, обнаруживались только при повторной биопсии через 24 месяца.
4. Неясные критерии прогрессирования: В основном исследовании критерии начала радикального лечения никогда не были указаны, что затрудняет интерпретацию показателя прогрессирования в 17%.
5. Ограничения исследований спасительного лечения: Критерии Феникса для биохимического рецидива могут занижать истинную частоту рецидивов после спасительной ИРЭ, поскольку минимальные значения ПСА низкие. Отсутствие рутинной послелечебной биопсии в исследовании спасительного лечения вызывает особую обеспокоенность.
6. Отсутствие рандомизированных контролируемых исследований: Рандомизированные исследования еще не показали, что фокальная терапия может безопасно отсрочить необходимость радикального лечения по сравнению с активным наблюдением.

Перспективы на будущее: будущие исследования и рекомендации

В редакционной статье указывается на растущий объем исследовательских разработок. В Соединенных Штатах клиническое исследование PRESERVE (идентификатор clinicaltrials.gov NCT04972097) в настоящее время набирает пациентов с первичным раком предстательной железы для лечения с помощью ИРЭ. Это исследование также будет требовать обязательной послелечебной биопсии. Авторы пишут, что они «ожидают завершения набора пациентов и созревания данных».

Для рецидивирующего после лучевой терапии заболевания австралийские данные достаточно обнадеживающи, чтобы оправдать запуск клинического исследования спасительной фокальной ИРЭ в Соединенных Штатах, где спасительная фокальная терапия остается недостаточно изученной.

Однако авторы четко указывают, что бремя доказательств остается за лечением первичного рака предстательной железы. «Не было проведено рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), которые показали бы, что фокальная терапия может безопасно отсрочить показания к радикальному лечению по сравнению с активным наблюдением», — пишут они. Они также отмечают, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США подчеркнуло, что зрелые данные рандомизированных контролируемых исследований будут иметь решающее значение для определения преимуществ и рисков фокальной терапии и в конечном итоге определят, есть ли у фокальной терапии место как вариант стандартного лечения локализованного рака предстательной железы.

Для пациентов, рассматривающих ИРЭ сегодня:

• Обсудите со своим урологом, являетесь ли вы кандидатом на фокальную терапию, и спросите о своей группе риска по шкале ISUP и результатах визуализации.
• Поймите, что ИРЭ пока не является стандартом лечения, а данные долгосрочного контроля над раком все еще формируются.
• Если вы перенесли лучевую терапию и рассматриваете спасительную ИРЭ, спросите о вероятности необходимости дополнительного лечения и о важности послелечебных биопсий.
• Рассмотрите возможность участия в клинических исследованиях, таких как PRESERVE, или спросите своего врача о других текущих исследованиях.
• Оцените компромиссы: ИРЭ может лучше сохранять мочеиспускательную функцию по сравнению с лечением всей железы, но она все же несет риск эректильной дисфункции (18% в крупнейшем исследовании первичного рака), и существует реальная вероятность того, что значимый рак останется вне обработанной области.

Часто задаваемые вопросы

Что такое необратимая электропорация (ИРЭ) при раке предстательной железы?

ИРЭ — это малоинвазивная фокальная терапия, которая использует высоковольтные электрические импульсы, подаваемые через игловые электроды, введенные непосредственно в предстательную железу. Импульсы создают постоянные отверстия в мембранах раковых клеток, вызывая их гибель. В отличие от методов лечения всей железы, ИРЭ нацелена только на основную опухоль, стремясь сохранить окружающие здоровые ткани и снизить такие побочные эффекты, как недержание мочи и эректильная дисфункция.

Насколько хорошо ИРЭ контролирует рак у пациентов с впервые диагностированным заболеванием?

В крупнейшем на сегодняшний день исследовании 229 пациентам с локализованным раком предстательной железы была проведена ИРЭ, и они наблюдались в течение медианного периода 5 лет. Частота рецидивов внутри обработанной области была низкой — 7%. Однако у 24% пациентов, которым проводилась биопсия, был выявлен остаточный клинически значимый рак вне обработанной области, и 17% впоследствии потребовалось радикальное лечение.

Какие побочные эффекты вызывает ИРЭ при раке предстательной железы?

В исследовании с участием 229 пациентов во время наблюдения практически не сообщалось о новых случаях недержания мочи. Однако 18% мужчин, которые изначально имели эрекции, достаточные для проникновения, потеряли эту способность в ходе исследования. IRE обычно считается безопасной процедурой с небольшим количеством серьезных побочных эффектов, однако импотенция остается возможным риском.

Можно ли использовать IRE, если лучевая терапия оказалась неэффективной?

Да, исследование под названием FIRE trial изучало 37 мужчин с раком предстательной железы, рецидивировавшим после лучевой терапии. Они были пролечены с помощью фокальной IRE. Среди тех, кому проводилась биопсия, через 12 месяцев 76% не имели клинически значимого рака. Однако у 16% всех пациентов развились метастазы, а соблюдение требований к проведению биопсии было низким и составило 46%.

Является ли IRE доказанным стандартным методом лечения рака предстательной железы?

Нет, IRE пока не является стандартом лечения. Эксперты отмечают, что период наблюдения все еще слишком короток, и ни одно рандомизированное контролируемое исследование не показало, что фокальная терапия может безопасно отсрочить необходимость радикального лечения по сравнению с активным наблюдением. Данные о долгосрочном контроле над раком все еще формируются, необходимы дополнительные исследования.

Что означает для меня наличие 24% остаточного рака вне обработанной зоны?

В исследовании с участием 229 пациентов, пролеченных методом IRE, у 24% тех, кому проводилась биопсия, был выявлен клинически значимый рак предстательной железы вне обработанной зоны. Это означает, что IRE эффективно уничтожает целевую опухоль, однако точная визуализация и картирование с помощью биопсии имеют решающее значение, поскольку некоторые раковые образования могут быть пропущены в других участках предстательной железы.

Какое наблюдение необходимо после проведения IRE?

После проведения IRE периодические исследования с помощью мультипараметрической МРТ и трансперинеальная биопсия по шаблону через 12 месяцев обычно входят в протокол исследования. Однако однократная биопсия через 12 месяцев может пропустить поздние неудачи; некоторые исследования HIFU выявили неудачи, обнаруженные только при второй биопсии через 24 месяца. Обсудите свой план наблюдения с вашим урологом.

Стоит ли получить второе мнение перед выбором необратимой электропорации (IRE) для лечения рака предстательной железы?

Да, перед выбором IRE рекомендуется получить второе мнение, поскольку это пока не является стандартным методом лечения. В крупнейшем исследовании у 24% пациентов был выявлен остаточный значимый рак вне обработанной зоны, а у 18% потерялась эректильная функция. При рецидиве рака после лучевой терапии у 16% развились метастазы. Поскольку долгосрочные результаты не доказаны и отсутствуют рандомизированные исследования, независимый эксперт поможет вам взвесить преимущества IRE по сравнению с активным наблюдением или лечением всей железы, а также прояснить необходимость послеоперационных биопсий. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Эта статья для пациентов основана на следующей рецензируемой редакционной статье:

Title: “Focal therapy using irreversible electroporation: reported successes, with clear limitations, in both primary and salvage settings”

Author: Jonathan Fainberg, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Journal: BJU International, 2023;131(Supplement 4):34–35. doi:10.1111/bju.16006

В редакционной статье обсуждаются три исследования, опубликованные в одном выпуске журнала:

• Scheltema MJ, Geboers B, Blazevski A et al. Median 5-year outcomes of primary focal irreversible electroporation for localised prostate cancer. BJU Int 2023. doi:10.1111/bju.15946
• Geboers B, Scheltema MJ, Blazevski A et al. Median 4-year outcomes of salvage irreversible electroporation for localized radio-recurrent prostate cancer. BJU Int 2023. doi:10.1111/bju.15948
• Blazevski A, Geboers B, Scheltema MJ et al. Salvage irreversible electroporation for radio-recurrent prostate cancer – the prospective FIRE trial. BJU Int 2023. doi:10.1111/bju.15947

Примечание: Эта статья является переводом редакционного комментария, а не первичного исследовательского документа. Она предоставляется исключительно в образовательных целях и не является медицинской рекомендацией. Всегда консультируйтесь с квалифицированным специалистом по вопросам здравоохранения относительно вашего индивидуального диагноза и вариантов лечения.