Резюме: Десятилетиями учёные считали, что старение в основном вызвано повреждениями от выработки энергии в митохондриях, где активные формы кислорода (АФК) постепенно разрушают ткани. Однако недавние эксперименты с нарушением митохондриальной функции у червей, мух и мышей неожиданно увеличили продолжительность жизни до 87%, что поставило эту теорию под сомнение. Хотя ранние данные подтверждали, что эффективность митохондрий — ключ к долголетию, усовершенствованные методы измерений выявили несоответствия, указывающие на более сложные механизмы старения. Будущие исследования с использованием новых технологий могут прояснить роль митохондрий за пределами искусственных лабораторных условий.

Митохондрии и старение: пересмотр устоявшихся представлений

Содержание

• Почему важны митохондрии и старение
• Как изучают митохондриальное старение
• Неожиданные открытия о митохондриях и долголетии
• Что это означает для пациентов
• Что мы всё ещё не знаем
• Практические рекомендации
• Информация об источнике

Почему важны митохондрии и старение

Митохондриальная теория старения возникла из наблюдений, что холоднокровные животные, такие как мухи, жили дольше при охлаждении (снижении скорости метаболизма), тогда как более высокие температуры сокращали продолжительность жизни. Эта теория «скорости жизни» предполагала, что старение определяется темпом расхода энергии. Крупные млекопитающие, такие как слоны с медленным метаболизмом, жили дольше мышей с быстрым метаболизмом, что подтверждало эту идею.

В 1956 году учёный Денхем Харман предположил, что свободные радикалы (активные формы кислорода или АФК), образующиеся при выработке энергии в митохондриях, вызывают накопление повреждений тканей — теория окислительного стресса. Митохондрии стали центральным объектом исследований старения как производители энергии и основной источник АФК. Ранние данные казались убедительными: исследования показали:

• Окислительное повреждение увеличивалось с возрастом у лабораторных мышей
• Диетическое ограничение уменьшало это повреждение
• Долгоживущие виды производили меньше митохондриальных АФК
• Долгоживущие мутантные животные лучше сопротивлялись окислительному стрессу

К концу 1990-х большинство учёных приняли, что митохондриальная эффективность определяет скорость старения через баланс АФК. Но улучшенные методы измерений вскоре поставили под сомнение этот консенсус.

Как изучают митохондриальное старение

Учёные используют несколько подходов для проверки теорий митохондриального старения, каждый со своими преимуществами:

Сравнение видов: Исследователи измеряют выработку митохондриальных АФК и окислительное повреждение в тканях животных с разной продолжительностью жизни. Например, сравнение долгоживущих голых землекопов (28+ лет) с короткоживущими мышами (2-3 года).

Генетические манипуляции: Учёные изменяют гены у лабораторных животных, чтобы:

• Повысить экспрессию антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза (СОД)
• Отключить гены антиоксидантов
• Нарушить митохондриальную функцию с помощью РНК-интерференции (РНКи)

Измерение окислительного повреждения: Специализированные методы оценивают повреждение тканей, но методики крайне важны:

• Повреждение ДНК: Измеряется по уровням 8-оксо-2-дезоксигуанозина (oxo8dG), но методы экстракции могут давать 100-кратные погрешности
• Повреждение липидов: Анализ MDA-TBARS менее точен, чем измерение изопростанов

Исследователи проверяют результаты, убеждаясь, что вмешательства действительно изменяют повреждение тканей, как предсказано.

Неожиданные открытия о митохондриях и долголетии

Исследования начала 2000-х начали противоречить устоявшимся теориям:

Эксперименты с антиоксидантами: Генетическое снижение антиоксидантов у мышей увеличивало повреждение ДНК, но не сокращало продолжительность жизни в 6 из 7 исследований. Повышенная экспрессия антиоксидантов увеличивала клеточную устойчивость к стрессу, но не увеличивала продолжительность жизни в большинстве случаев, за исключением митохондриально-направленной каталазы, которая продлила жизнь мышей.

Сравнение видов: Голые землекопы живут в 10 раз дольше мышей, но демонстрируют более высокое окислительное повреждение в различных тканях, что противоречит теории.

Нарушение митохондриальной функции продлевает жизнь:

• Черви (C. elegans): Нарушение митохондриальных комплексов с рождения увеличило среднюю продолжительность жизни на 32-87%:
  • Нарушение комплекса I: увеличение на 87%
  • Нарушение комплекса III: увеличение на 32%
  • Снижение АТФ на 40-80% во всех случаях
• Плодовые мушки: Подавление митохондриальных генов с помощью РНКи продлило жизнь самок на 8-19% без снижения АТФ
• Мыши: Мыши со сниженным геном mclk1 (влияющим на митохондриальный убихинон) жили на 15-30% дольше

Удивительно, но эти нарушения продлевали жизнь даже у долгоживущих генетических мутантов и при индукции только во взрослом возрасте (у мух и червей).

Что это означает для пациентов

Эти данные значительно меняют наше понимание старения:

Переоценка роли митохондрий: Митохондриальная эффективность, возможно, не является основным драйвером старения, как считалось ранее. Нарушение митохондриальной функции может продлевать жизнь у различных видов, что указывает на более сложные механизмы.

Последствия для исследований: Учёные должны исследовать не только производство АФК, чтобы понять, как митохондриальные нарушения влияют на старение, включая время развития и системы клеточного восстановления.

Осторожность с антивозрастными продуктами: Добавки-антиоксиданты, нацеленные на митохондриальные АФК, могут не обеспечивать заявленных преимуществ, учитывая, что большинство манипуляций с антиоксидантами не влияли на продолжительность жизни в исследованиях на животных.

Что мы всё ещё не знаем

Важные нерешённые вопросы остаются:

Лаборатория vs. природа: Все эксперименты проводились в контролируемых лабораторных условиях. Животные в природе сталкиваются с непредсказуемыми стрессорами (нехватка пищи, хищники, изменения температуры), которые могут изменить эффекты митохондриального старения.

Проблемы измерений: Современные методы измерения окислительного повреждения имеют значительные ограничения:

• Измерения повреждения ДНК варьируются в 100 раз в зависимости от метода экстракции
• Распространённые тесты на перекисное окисление липидов менее точны, чем новые методы

Противоречивые данные: Некоторые исследования всё ещё поддерживают митохондриальную теорию:

• Митохондриально-направленная каталаза продлила жизнь мышей
• Некоторые долгоживущие виды действительно показывают меньшее производство АФК

Различия между видами: Эффекты варьировались между червями, мухами и мышами, что затрудняет прогнозы для человека.

Практические рекомендации

Пока исследования продолжаются, пациенты могут рассмотреть эти основанные на доказательствах подходы:

1. Будьте осторожны с информацией: Относитесь скептически к добавкам, утверждающим, что они «улучшают митохондриальную функцию» или «снижают окислительный стресс», пока человеческие данные не подтвердят преимущества
2. Сосредоточьтесь на проверенных стратегиях: Диетическое ограничение продлевает жизнь у различных видов, хотя точные механизмы остаются неясными
3. Поддерживайте новые исследования: Новые технологии полевых исследований могут прояснить роль митохондрий в реальном старении
4. Обсуждайте с врачами: Делитесь интересом к митохондриальному здоровью, но подчёркивайте научно обоснованные вмешательства

Как отметил один исследователь: «Прежде чем отвергать митохондриальную гипотезу, необходимы дополнительные полевые эксперименты. К счастью, новые технологии делают это возможным.»

Информация об источнике

Оригинальное исследование: «Сравнительная биология митохондриальной функции и скорости старения» Стивена Н. Аустада

Опубликовано в: Integrative and Comparative Biology, том 58, номер 3, стр. 559–566 (2018)

DOI: 10.1093/icb/icy068

Примечание: Эта адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемых исследованиях, представленных на ежегодном собрании Общества интегративной и сравнительной биологии.