Неоадъювантная химиотерапия при распространённом раке яичников: новые возможности и вызовы

Содержание

• Введение: что такое рак яичников
• Зачем рассматривать неоадъювантную химиотерапию?
• Основные результаты клинических исследований
• Хирургические аспекты и результаты
• Качество жизни и осложнения
• Новые методы лечения
• Когда НАХТ не работает
• Рекомендации для пациенток
• Ограничения исследований
• Перспективы дальнейших исследований
• Источники информации

Введение: что такое рак яичников

Рак яичников остаётся самым смертоносным гинекологическим онкологическим заболеванием в развитых странах, несмотря на меньшую распространённость по сравнению с раком шейки матки или эндометрия. Этот обзор посвящён распространённому эпителиальному раку яичников, включая опухоли, происходящие из яичников, маточных труб или брюшины.

Около 90% случаев рака яичников имеют эпителиальное происхождение, большинство из них — серозного типа. Тревожная реальность такова, что более 75% пациенток диагностируются на поздних стадиях (IIIC или IV), что ведёт к неблагоприятным исходам. Выживаемость напрямую зависит от стадии на момент постановки диагноза, что делает эффективные стратегии лечения крайне важными.

Стандартным лечением была первичная циторедуктивная операция (ПЦО) с последующей платиносодержащей химиотерапией. Цель операции — удаление всей видимой опухолевой ткани, поскольку достижение оптимальной циторедукции (остаточная опухоль менее 1 см) связано со значительным улучшением общей выживаемости. Однако обширная операция на брюшной полости представляет серьёзные трудности для многих пациенток.

Зачем рассматривать неоадъювантную химиотерапию?

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) подразумевает проведение химиотерапии до операции, а не после. Этот подход в основном применяется при распространённом заболевании, когда немедленная обширная операция может быть слишком рискованной или вряд ли приведёт к полному удалению опухоли.

Теоретические преимущества НАХТ включают уменьшение размеров опухоли перед операцией, что потенциально облегчает её полное удаление. Это также помогает выявить пациенток, чьи опухоли хорошо реагируют на химиотерапию, в отличие от тех, у кого ответа нет, предоставляя ценную информацию для дальнейшего лечения. Кроме того, уменьшая опухоль, НАХТ может позволить провести менее обширную операцию с меньшим числом осложнений.

Исследования показывают, что НАХТ увеличивает иммунную инфильтрацию и экспрессию лиганда PD-L1, вызывает локальную иммунную активацию и потенциально может усиливать иммуногенность высокозлокачественных серозных опухолей яичников. Эти иммунологические эффекты открывают перспективные направления для будущих комбинированных методов лечения.

Основные результаты клинических исследований

Несколько крупных клинических исследований сравнивали НАХТ с последующей интервальной циторедуктивной операцией (ИЦО) и первичную циторедуктивную операцию (ПЦО) с последующей химиотерапией:

Исследование EORTC 55971 (632 пациентки): Это ключевое исследование не выявило различий в выживаемости между двумя подходами. Медиана общей выживаемости составила 29 месяцев в группе ПЦО против 30 месяцев в группе НАХТ. Беспрогрессивная выживаемость была одинаковой — 12 месяцев в обеих группах. Исследование подтвердило, что объём остаточной опухоли после операции — важнейший прогностический фактор, независимо от времени проведения операции.

Исследование CHORUS (550 пациенток): Это исследование специально включало пожилых пациенток (медиана возраста 65 лет) с худшим общим состоянием. Оно показало медиану общей выживаемости 23,7 месяцев в группе ИЦО против 25,8 месяцев в группе НАХТ, демонстрируя не меньшую эффективность подхода НАХТ. Важно, что НАХТ с последующей ИЦО привела к значительному снижению послеоперационных осложнений 3 и 4 степени.

Совместный анализ EORTC и CHORUS (1,220 пациенток): Этот комплексный анализ предоставил важные рекомендации по выбору лечения. Он показал, что ПЦО остаётся золотым стандартом для женщин с заболеванием стадии FIGO IIIB или ниже. Однако НАХТ должна быть стандартным подходом для большинства пациенток с раком яичников стадии IV. Для стадии IIIC решения должны приниматься индивидуально на основе особенностей заболевания.

Исследование JCOG0602 (301 пациентка): Это японское исследование показало, что НАХТ связана с меньшей хирургической инвазивностью, что ведёт к снижению послеоперационных осложнений и потребности в переливании крови. Медиана общей выживаемости составила 49,0 месяцев в группе ПЦО против 44,3 месяцев в группе НАХТ, а беспрогрессивная выживаемость — 15,1 против 16,4 месяцев соответственно.

Исследование SCORPION (171 пациентка): Это итальянское исследование показало значительно более высокие показатели полного удаления опухоли после НАХТ (67,0% против 47,6% при ПЦО). Профиль токсичности также существенно различался: в группе НАХТ было значительно меньше послеоперационных осложнений (9,5% против 46,4%). Не было различий в медиане беспрогрессивной выживаемости (15 против 14 месяцев) или общей выживаемости (41 против 43 месяцев).

Хирургические аспекты и результаты

Возможность полного удаления опухоли (отсутствие видимой остаточной болезни) остаётся важнейшим фактором, определяющим выживаемость, независимо от того, проводится операция до или после химиотерапии. Исследования последовательно показывают, что пациентки без макроскопической остаточной опухоли после операции имеют значительно лучшие результаты.

Специализированный хирургический опыт критически важен для оптимальных исходов. Операции при раке яичников должны выполняться онкогинекологами в центрах с большим опытом. Различия в результатах между странами и учреждениями в клинических исследованиях подчёркивают влияние качества хирургии на outcomes пациенток.

Количество циклов НАХТ до операции представляется важным, хотя оптимальная продолжительность ещё не стандартизирована. Некоторые исследования предполагают, что более четырёх циклов НАХТ могут негативно влиять на исходы, хотя данные противоречивы. Два продолжающихся исследования III фазы (GOGER-01 и CHRONO) специально изучают, дают ли 3 или 6 циклов НАХТ лучшие результаты.

Качество жизни и осложнения

Качество жизни — значительное преимущество подхода НАХТ. Исследование SCORPION выявило статистически значимые улучшения по шести шкалам качества жизни у пациенток, получавших НАХТ, по сравнению с теми, кто перенёс первичную операцию. Это suggests, что отсрочка обширной операции до химиотерапии может помочь пациенткам сохранить лучшее ежедневное функционирование и самочувствие во время лечения.

Показатели послеоперационных осложнений последовательно ниже при подходе НАХТ в нескольких исследованиях:

• EORTC 55971: Послеоперационная смертность 2,5% при ПЦО против 0,7% при НАХТ-ИЦО; кровотечение 7,4% против 4,1%; инфекция 8,1% против 1,7%
• CHORUS: Осложнения 3 или 4 степени 24% при ПЦО против 14% при НАХТ-ИЦО; периоперационная смертность 6% против <1%
• JCOG0602: Осложнения 3 или 4 степени после операции 15% при ПЦО против 4,6% при НАХТ-ИЦО
• SCORPION: Основные осложнения 46,4% при ПЦО против 9,5% при НАХТ-ИЦО

Мета-анализ семнадцати исследований с участием 3,759 пациенток подтвердил, что НАХТ связана со значительно меньшей периоперационной заболеваемостью и 30-дневной послеоперационной смертностью по сравнению с ПЦО.

Новые методы лечения

Исследователи изучают несколько инновационных подходов для повышения эффективности НАХТ:

Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия (ГИПХ): Этот метод предполагает введение нагретой химиотерапии непосредственно в брюшную полость во время операции. Исследование OVHIPEC показало многообещающие результаты: пациентки, получавшие ГИПХ во время интервальной циторедуктивной операции, достигли медианы общей выживаемости 45,7 месяцев по сравнению с 33,9 месяцев при только операции. Однако вопросы отбора пациенток и опыта центров означают, что эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Комбинация с таргетной терапией: Продолжаются исследования по комбинированию НАХТ с бевацизумабом (препаратом,抑制ющим образование кровеносных сосудов), ингибиторами PARP (которые靶向 пути репарации ДНК в раковых клетках) или иммунотерапией. Эти комбинации ещё предстоит fully оценить, но они представляют перспективные направления.

Разработка биомаркеров: Критически необходимы биомаркеры для индивидуализации лечения. Соотношение CA-125 к CEA (выше 25) показало полезность для исключения первичных желудочно-кишечных опухолей с метастазами в брюшину или яичники, что важно перед выбором НАХТ.

Когда НАХТ не работает

Несмотря на generally высокие показатели ответа, некоторые пациентки с распространённым раком яичников прогрессируют во время или после НАХТ. Это представляет серьёзную клиническую проблему с несколькими потенциальными механизмами:

1. Сложность обнаружения остаточных раковых клеток во время интервальной циторедуктивной операции
2. Активация раковых стволовых клеток, более устойчивых к лечению
3. Индукция генных мутаций, способствующих устойчивости к платине

Для пациенток, не отвечающих на НАХТ, интервальная циторедуктивная операция не является вариантом. Эти пациентки, имеющие особенно неблагоприятный прогноз, обычно лечатся как платинорезистентные и требуют альтернативных стратегий.

Рекомендации для пациенток

На основе текущих данных, НАХТ с последующей интервальной циторедуктивной операцией рекомендуется для определённых групп пациенток:

• Пациентки с раком яичников стадии FIGO IV — Это должен быть стандартный подход для большинства пациенток с заболеванием стадии IV
• Пациентки стадии FIGO IIIC, когда оптимальная циторедукция не может быть достигнута при первичной операции
• Пациентки со значительными сопутствующими заболеваниями, делающими немедленную обширную операцию слишком рискованной
• Пожилые пациентки и те с худшим общим состоянием, которые могут лучше переносить поэтапный подход

Первичная циторедуктивная операция остаётся предпочтительным подходом для пациенток с заболеванием более ранней стадии (FIGO стадия IIIB или ниже) и тех, кто является хорошим хирургическим кандидатом с полностью удаляемой опухолью.

Ограничения исследований

Существующие исследования, сравнивающие НАХТ и первичную операцию, имеют несколько важных ограничений, влияющих на интерпретацию результатов. Многие исследования включали пациенток из разных центров, лечившихся хирургами с разным опытом, что приводит к вариабельности хирургических outcomes. Некоторые исследования имели низкие показатели полной циторедукции в группе первичной операции, что может искажать результаты против этого подхода.

Наиболее значительное ограничение в нескольких исследованиях — существенная неоднородность между включёнными исследованиями, что затрудняет прямые сравнения. Кроме того, некоторые исследования had низкие темпы набора в selected центрах, потенциально влияя на обобщаемость их результатов.

Многие исследования не требовали диагностическую операцию до рандомизации лечения, meaning, что некоторые пациентки могли иметь разные типы рака. Исследования EORTC и CHORUS решали это, используя соотношение CA-125 к CEA для помощи в идентификации желудочно-кишечных раков, маскирующихся под рак яичников.

Перспективы дальнейших исследований

Несколько продолжающихся исследований предоставят дополнительные данные о неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) при раке яичников:

Исследование TRUST: Международное рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование, изучающее общую выживаемость после первичной циторедуктивной операции в сравнении с НАХТ и последующей интервальной циторедукцией. Это исследование включает строгие критерии контроля качества для участвующих центров и завершило набор пациентов в 2019 году; результаты ожидаются в 2024 году после 5 лет наблюдения.

Исследование SGOG SUNNY (SOC-2): Рандомизированное клиническое исследование III фазы в азиатских странах, специально designed для преодоления ограничений предыдущих исследований за счёт обеспечения высоких стандартов хирургического качества и включения только специализированных центров по лечению рака яичников.

Исследования GOGER-01 и CHRONO: Эти продолжающиеся рандомизированные исследования III фазы specifically изучают, дают ли 3 или 6 циклов НАХТ лучшие результаты, addressing важный нерешённый вопрос об оптимальной продолжительности лечения.

Будущие исследования также должны быть сосредоточены на разработке лучших биомаркеров для прогнозирования, какие пациентки получат наибольшую пользу от НАХТ в сравнении с первичной операцией, и какие могут benefit от инновационных комбинаций с таргетной терапией или иммунотерапией.

Источники информации

Название оригинальной статьи: Неоадъювантное лечение при раке яичников: Новые перспективы, новые вызовы

Авторы: Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou

Публикация: Frontiers in Oncology, 26 июля 2022

DOI: 10.3389/fonc.2022.820128

Эта статья, адаптированная для пациенток, основана на рецензируемых исследованиях и aims доступно изложить сложную медицинскую информацию при сохранении всех научных выводов и данных оригинальной публикации.