ПРРТ при гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолях (GEP-NET): руководство пациента по лечению и последовательности терапии

Оглавление

• Ключевые моменты
• Справочная информация: Что такое нейроэндокринные опухоли?
• Как работает ПРРТ
• Как проводился этот обзор
• Ключевые выводы: доказательства эффективности ПРРТ
• Качество жизни и контроль симптомов
• Визуализация до и во время ПРРТ
• Последовательность применения ПРРТ при распространенных GEP-NET
• Уникальные проблемы и соображения безопасности
• Текущие клинические испытания
• Клинические последствия
• Ограничения
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• ПРРТ с использованием 177Lu-DOTATATE — это таргетная лучевая терапия для распространенных хорошо дифференцированных гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, экспрессирующих рецепторы соматостатина.
• В исследовании NETTER-1 медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,4 месяца при приеме только октреотида и не была достигнута при ПРРТ; разница в общей выживаемости не имела статистической значимости, вероятно, из-за перекрестного перехода пациентов.
• В исследовании NETTER-2 ПРРТ первой линии увеличила медиану выживаемости без прогрессирования до 22,8 месяца по сравнению с 8,5 месяцами при приеме октреотида в высоких дозах у пациентов с GEP-NEN 2-й и 3-й степени тяжести, экспрессирующими SSTR.
• ПРРТ может контролировать симптомы, связанные с опухолью, и улучшать качество жизни, но может вызывать токсичность для почек, угнетение показателей крови и, в редких случаях, гормональный криз; необходимо предварительно оценить функцию почек и наличие гидронефроза.
• Лечение обычно включает четыре цикла с интервалом около 8 недель, при этом визуализация проводится через 1–3 месяца после завершения терапии; видимое раннее увеличение опухоли может быть псевдопрогрессией из-за воспаления, а не истинным прогрессированием.

Введение: Что такое нейроэндокринные опухоли?

Нейроэндокринные новообразования (НЭН) представляют собой высокогетерогенную группу злокачественных заболеваний, которые могут возникать в различных органах по всему телу. Их клиническое поведение значительно варьируется в зависимости от степени дифференцировки опухоли и ее способности секретировать гормоны.

Заболеваемость и распространенность НЭН растут. Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные новообразования (GEP-NEN) составляют около 70% всех случаев. В настоящее время они являются вторым по распространенности новообразованием желудочно-кишечного тракта после колоректального рака.

НЭН включают хорошо дифференцированные нейроэндокринные опухоли (WD-NET), низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (NEC) и смешанные нейроэндокринно-не-НЭН. WD-NET дополнительно делятся на три степени тяжести на основе индекса пролиферации Ki-67 (показателя скорости деления опухолевых клеток) и/или количества митозов. Эти степени обозначаются как 1-я (G1), 2-я (G2) и 3-я (G3).

Одной из уникальных особенностей НЭН является экспрессия рецепторов соматостатина (SSTR) — белков на поверхности клетки, принадлежащих к семейству G-белок-связанных 7-трансмембранных рецепторов. Большинство хорошо дифференцированных GEP-NET экспрессируют эти рецепторы. Напротив, высокодифференцированные NET и NEC могут терять экспрессию SSTR, и эта потеря ассоциируется с худшим прогнозом.

Мембранозная экспрессия SSTR используется в тераностических (терапия плюс диагностика) приложениях. Радиоланды, нацеленные на SSTR, применяются как для функциональной визуализации, так и для лечения. НЭН также часто визуализируют с помощью радиоактивно меченых пептидов, конъюгированных с DOTA, таких как 68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC или 64Cu-DOTATATE, используя позитронно-эмиссионную томографию/компьютерную томографию (ПЭТ/КТ) или ПЭТ/магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Почти у 50% пациентов с NET метастатическое заболевание диагностируется на момент постановки диагноза. Лечение продвинутых GEP-NET требует нюансированного подхода, и лишь ограниченное число исследований устанавливают оптимальный порядок применения терапий. Требуется мультидисциплинарный подход.

Ключевые факторы при составлении плана лечения включают:

• Степень дифференцировки опухоли
• Опухолевая нагрузка (объем заболевания)
• Локализация опухоли
• Скорость прогрессирования
• Симптомы
• Сопутствующие заболевания (другие состояния здоровья)

Текущие варианты системной терапии включают аналоги соматостатина (АСС), капецитабин/темозоломид (пероральная химиотерапия), радиоландную терапию с использованием [177Lu]Lu-DOTA-TATE (177Lu-DOTATATE) для опухолей, позитивных по рецептору соматостатина 2 (SSTR2), эверолимус и ингибиторы тирозинкиназы (ТИК).

Как работает ПРРТ

ПРРТ с использованием 177Lu-DOTATATE является видом радионуклидной терапии, нацеленной на рецепторы соматостатина (SSTR). Она доставляет цитотоксическое (уничтожающее клетки) излучение непосредственно к опухолевым клеткам.

Лечение вызывает радиационное повреждение ДНК и гибель клеток благодаря свойствам лютеция-177 испускать бета-излучение. Поскольку излучение связано с молекулой, связывающейся с рецепторами соматостатина, оно концентрируется в опухолевой ткани, практически не затрагивая нормальные органы.

Одобрение ПРРТ в Соединенных Штатах в 2018 году во многом было обусловлено публикацией исследования NETTER-1. Это исследование представляло собой рандомизированное контролируемое испытание фазы III, сравнивающее 177Lu-DOTATATE плюс октреотид пролонгированного действия (LAR) в дозе 30 мг один раз в 4 недели с высокодозным октреотидом LAR (60 мг один раз в 4 недели).

В исследование были включены пациенты с продвинутыми SSTR-позитивными NET G1–G2 средней кишки (с Ki-67 ≤ 20%), у которых заболевание прогрессировало на фоне стандартной терапии октреотидом ЛР. Пациенты получали дозу активности 200 мКи 177Lu-DOTATATE каждые 8 недель в течение четырех циклов.

Как проводился данный обзор

Авторы данного обзора включили значимые исследования, которые определили стандарты лечения пациентов с хорошо дифференцированными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (ЖКТ-НЭО), получающими ПРРТ.

Статьи отбирались на основе их влияния на научную литературу и релевантности для обсуждения. Статьи были выявлены на основе экспертного мнения и поиска по литературе.

Клинические испытания, обсуждаемые в данном обзоре, были отобраны на основе оценки авторов их потенциального влияния на область медицины.

Ключевые выводы: доказательства эффективности ПРРТ

Исследование NETTER-1

Исследование NETTER-1 достигло своей первичной конечной точки — продления выживаемости без прогрессирования (ВБП), то есть времени, в течение которого опухоль не растет.

Медианная ВБП составила 8,4 месяца (95% ДИ: 5,8–9,1) при приеме только октреотида LAR. Конечная точка не была достигнута в группе ПРРТ. Эта разница имела высокую статистическую значимость (P < 0,001; коэффициент риска (HR) = 0,21; 95% ДИ: 0,13–0,33).

Коэффициент риска 0,21 означает, что у пациентов, получавших ПРРТ, риск прогрессирования заболевания в период исследования был примерно на 79% ниже по сравнению с контрольной группой.

Анализ общей выживаемости (ОВ) через пять лет показал медианную ОВ 48 месяцев в группе ПРРТ по сравнению с 36,3 месяцами в контрольной группе. Разница в ОВ не имела статистической значимости, что, вероятно, было связано с высоким уровнем перекрестного перехода — многие пациенты из контрольной группы позже получили ПРРТ, что могло нивелировать разницу в выживаемости между группами.

Данные европейского исследования фазы II

Данные из Европы одногруппового исследования фазы II у пациентов с ЖКТ-НЭО, бронхиальными НЭО и НЭО неизвестного первичного происхождения, получавших 177Lu-DOTATATE, показали:

• Медианная ВБП составила 29 месяцев
• Медианная ОВ составила 63 месяца
• Самая длинная медианная ОВ — 71 месяц у пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы

Интересно, что объективный ответ (ОР — процент пациентов, у которых опухоли уменьшились измеримо) в этом исследовании составил 39%, по сравнению с 18% в NETTER-1. Полные ответы достигли только 1–2% пациентов в обоих исследованиях.

Другие проспективные и ретроспективные исследования выявили схожие показатели ответа и исходы выживаемости. Хотя требуется дальнейшее подтверждение, новые анализы крови, известные как предиктивный коэффициент PRRT (PPQ) и NETest, показали способность прогнозировать ответ на PRRT.

Испытание NETTER-2 (более свежие данные)

Недавно в исследовании фазы III NETTER-2 сравнивали 177Lu-DOTATATE плюс октреотид 30 мг LAR каждые 4 недели (группа лечения) с октреотидом высокой дозы 60 мг LAR каждые 4 недели (контрольная группа).

В исследование были включены пациенты с продвинутыми GEP-NET, которые:

• 2-й степени с Ki-67 ≥ 10% и ≤ 20%, или
• 3-й степени с Ki-67 > 20% и ≤ 55%

У всех пациентов заболевание было SSTR-положительным.

Исследование выявило медианную PFS 8,5 месяцев (95% ДИ: 7,7–13,8) в контрольной группе против 22,8 месяцев (95% ДИ: 19,4–не оценено) в группе 177Lu-DOTATATE. Эта разница была высоко значимой (P < 0,0001; ОШ = 0,276; 95% ДИ: 0,182–0,418).

Общий показатель ответа (ORR) составил 43% в исследуемой группе, с последовательной выгодой во всех подгруппах, включая обе степени и первичные локализации опухоли.

Качество жизни и контроль симптомов

Помимо радиологического (визуализационного) контроля, PRRT также эффективен в контроле симптомов, связанных с опухолью.

В анализе качества жизни, связанного со здоровьем (QoL), в исследовании NETTER-1 пациенты, получавшие 177Lu-DOTATATE, имели значительное улучшение времени до ухудшения QoL по нескольким показателям по сравнению с пациентами, получавшими октреотид LAR высокой дозы. Эти показатели включали:

• Общее состояние здоровья
• Физическая функция
• Диарея
• Боль
• Образ тела
• Тревоги, связанные с заболеванием
• Усталость

Аналогично, Хан и коллеги сообщили об улучшении качества жизни, связанного со здоровьем, а также функционального статуса и симптомов у пациентов с GEP и бронхальными NET, получавших PRRT.

Другие исследования также сообщают об улучшении симптомов у пациентов с функциональными нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы (опухолями, которые секретируют гормоны и вызывают синдромы, связанные с гормонами) и рефрактерных карциноидных симптомов у пациентов с нейроэндокринными опухолями тонкой кишки.

Одно важное предостережение: существует вероятность развития обострения функциональных симптомов, а в редких случаях — гормонального криза, во время или вскоре после введения ПРРТ.

Визуализация до и во время ПРРТ

Для соответствия критериям eligibility для ПРРТ с использованием 177Lu-DOTATATE, визуализация SSTR должна быть выполнена заранее.

Сцинтиграфия SSTR (более старый метод визуализации) использовалась в качестве критериев включения в исследовании NETTER-1. В настоящее время она была заменена на SSTR-PET с использованием пептида, конъюгированного с DOTA (68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC или 64Cu-DOTATATE). SSTR-PET стал стандартом благодаря его существенно более высокой частоте выявления поражений.

Положительное накопление при SSTR-PET определяется как наличие более высокой интенсивности накопления или концентрации радиофармпрепарата по сравнению с нормальными органами. Это обычно количественно оценивается с помощью измерения ПЭТ, известного как стандартизованное значение накопления (SUV).

Не существует конкретных пороговых значений SUV для определения eligibility для ПРРТ. Вместо этого необходимо обсуждение с участием мультидисциплинарной команды и специалистов по ядерной медицине, чтобы определить, достаточно ли положительного накопления для того, чтобы пациент получил значимую пользу от ПРРТ. Это обсуждение также должно учитывать другие потенциальные варианты лечения.

Существуют ретроспективные исследования, предполагающие, что предлечебное накопление при SSTR-PET может служить как:

• Предиктивным маркером ответа на ПРРТ
• Прогностическим маркером (предиктором общего исхода) для пациентов с нейроэндокринными опухолями

Эти выводы еще не были подтверждены в проспективных исследованиях.

Как упоминалось ранее, высокодифференцированные НЭН могут либо терять экспрессию SSTR, либо иметь гетерогенную экспрессию SSTR при визуализации. В очень редких случаях хорошо дифференцированные низкодифференцированные нейроэндокринные опухоли также могут не иметь экспрессии SSTR, что приводит к отрицательным результатам визуализации SSTR.

Повышенная скорость пролиферации и агрессивная биология высокодифференцированных НЭН создают возможность использовать 18F-FDG ПЭТ/КТ для точной стадировки, когда накопление при визуализации SSTR либо отрицательное, либо гетерогенное. ПЭТ с 18F-FDG измеряет метаболизм глюкозы, который обычно выше в более агрессивных опухолях.

Высокое накопление при 18F-FDG ПЭТ/КТ ассоциируется с:

• Более низкой частотой объективного ответа (ORR) после ПРРТ
• Более короткой выживаемостью без прогрессирования (PFS)
• Более короткой общей выживаемостью (OS)
• В целом неблагоприятным прогнозом

Хотя нет консенсуса относительно того, следует ли проводить 18F-FDG ПЭТ на исходном уровне для пациентов с высокодифференцированными НЭН, многие онкоонкологи, специализирующиеся на нейроэндокринных опухолях, проводят как SSTR, так и FDG ПЭТ при постановке диагноза.

Чан и коллеги предложили систему градации NETPET, которая учитывает степень накопления как при SSTR, так и при FDG ПЭТ/КТ, выполненных в течение месяца друг от друга. В их исследовании наивысшая из пяти степеней — представляющая накопление FDG, превышающее накопление SSTR — продемонстрировала самую низкую общую выживаемость. Этот вывод поддерживает его использование в качестве потенциального прогностического визуализационного биомаркера.

Как правило, диагностическая визуализация для оценки ответа на лечение проводится через 1–3 месяца после завершения четырех циклов ПРРТ. Хотя в настоящее время это не является стандартом, может существовать роль индивидуальной дозиметрической оценки с использованием пост-177Lu-DOTATATE сцинтиграфии со SPECT/CT для планирования лечения. Этот подход изучается в нескольких текущих клинических испытаниях.

За пределами дозиметрических оценок визуализация между циклами проводится каждые 3–4 месяца в некоторых центрах, особенно если есть опасения по поводу клинического прогрессирования.

Пациенты должны знать, что во время или вскоре после введения ПРРТ может возникнуть обострение функциональных симптомов и, крайне редко, гормональный криз. Также иногда наблюдается транзиторное повышение маркеров опухоли и ферментов функции печени. Это необходимо учитывать при решении вопроса о необходимости проведения визуализации в середине лечения.

В настоящее время отсутствуют конкретные рекомендации относительно того, следует ли использовать анатомическую визуализацию или функциональную визуализацию SSTR для оценки ответа на лечение. В большинстве случаев достаточно кросс-секционной визуализации с контрастным усилением КТ или МРТ при преимущественном поражении печени.

Важно понимать возможность псевдопрогрессирования — кажущегося ухудшения на анатомической визуализации во время или вскоре после завершения ПРРТ. Это происходит из-за транзиторного увеличения размера опухоли, вероятно, вследствие лучевого воспаления и отека. Функциональная визуализация может помочь отличить псевдопрогрессирование от истинного прогрессирования. Последующие сроки и выбор метода визуализации зависят от биологии опухоли, степени поражения и ответа на ПРРТ.

Последовательность применения ПРРТ при распространенных нейроэндокринных опухолях ЖКТ (GEP-NET)

Из вариантов лечения распространенных GEP-NET время и последовательность применения ПРРТ должны оцениваться на основе нескольких факторов:

• Биология опухоли
• Степень поражения заболеванием
• Первичная локализация опухоли, а также метастатические очаги
• Необходимость достижения ответа опухоли
• Сопутствующие заболевания

До испытания NETTER-2 большинство исследований пациентов, получавших 177Lu-DOTATATE, включали пациентов, у которых заболевание прогрессировало после терапии соматостатиновыми аналогами (ССА) первой линии. NETTER-2 подтвердил роль ПРРТ в позиции первой линии для пациентов с распространенным заболеванием 2 или 3 степени тяжести.

Для большинства пациентов с распространенными низкостепенными GEP-NET терапия ССА первой линии эффективна для обеспечения долгосрочного контроля симптомов и заболевания. Также следует рассмотреть возможность хирургического уменьшения объема опухоли и направленной на печень терапии, обсудив это в мультидисциплинарном формате.

Лечение второй линии низкостепенных GEP-NET

Для лечения второй линии низкостепенных GEP-NET не существует единой оптимальной последовательности. Лечение каждого пациента должно быть индивидуализировано и обсуждено в мультидисциплинарном формате.

Варианты лечения включают:

• Эверолимус
• Капецитабин/темозоломид
• Ингибиторы тирозинкиназы (ТИК): сунитиниб для нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и кабозантиниб для нейроэндокринных опухолей средней кишки и поджелудочной железы
• 177Lu-DOTATATE

Для пациентов с высокообъемными или симптомными низкодифференцированными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечно-поджелудочной железы (ЖКП-NET) целесообразно включать 177Lu-DOTATATE вместо эверолимуса и ингибиторов тирозинкиназ (TKI).

Для пациентов, которым требуется ускоренная циторедукция (быстрое уменьшение объема опухоли), следует рассмотреть возможность применения капецитабина/темозоломида в качестве последующего лечения по сравнению с другими вариантами терапии.

Для пациентов с низкодифференцированными нейроэндокринными опухолями средней кишки ответы на лечение капецитабином/темозоломидом не столь впечатляющи. Целесообразно более раннее применение 177Lu-DOTATATE для симптомных пациентов.

Радионуклидная рецепторная терапия (PRRT) после других видов лечения и в качестве терапии первой линии

Данные свидетельствуют о том, что применение 177Lu-содержащей PRRT после эверолимуса и после цитотоксической химиотерапии безопасно и осуществимо у пациентов с нейроэндокринными опухолями ЖКП.

Фаза III испытания NETTER-2 показала улучшение медианы выживаемости без прогрессирования примерно на 14 месяцев при использовании терапии первой линии 177Lu-DOTATATE в комбинации с октреотидом 30 мг LAR каждые 4 недели по сравнению с высокими дозами октреотида 60 мг LAR каждые 4 недели. Это преимущество наблюдалось у пациентов с SSTR-положительными продвинутыми нейроэндокринными опухолями ЖКП 2-й степени (Ki-67 ≥ 10% и ≤ 20%) и 3-й степени (Ki-67 > 20% и ≤ 55%).

Нейроэндокринные опухоли высокой степени включают широкий диапазон значений Ki-67 и могут иметь значительно различающуюся биологию, от относительно индольентного (медленнорастущего) заболевания до быстро прогрессирующих опухолей. Впечатляющее улучшение медианы выживаемости без прогрессирования, полученное в исследовании NETTER-2, должно тщательно оцениваться вместе с характеристиками каждого отдельного пациента.

Терапию PRRT первой линии следует рассматривать для этой группы пациентов. Однако она может не показаться целесообразной у:

• Бессимптомных пациентов
• Пациентов с низкой симптоматической нагрузкой
• Пациентов с низкой опухолевой нагрузкой
• Пациентов с более медленными темпами роста опухоли

Для пациентов с быстро прогрессирующим высокообъемным заболеванием или пациентов в состоянии висцерального криза (жизнеугрожающего состояния, вызванного быстрым ростом опухоли или секрецией гормонов) следует рассмотреть цитотоксическую химиотерапию вместо PRRT.

Уникальные проблемы и соображения безопасности

При рассмотрении возможности применения PRRT критически важно тщательно индивидуализировать план лечения в соответствии с уникальными потребностями каждого пациента с нейроэндокринной опухолью. Это включает учет биологии опухоли, степени злокачественности, предыдущих видов лечения и известного темпа течения заболевания у данного пациента.

PRRT была одобрена на основе исследования NETTER-1. В этом исследовании отбирались более здоровые пациенты с надежной функцией органов. Критерии исключения для NETTER-1 включали пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин, а также низким уровнем альбумина. Исследование отбирало пациентов, у которых был меньше шансов испытать известные токсические эффекты радиоландантной терапии, с особым акцентом на пациентов с нормальной функцией почек и нормальной функцией печени.

Однако в реальной практике приходится делать исключения. Пациенты, выходящие за рамки конкретных параметров исследования NETTER-1, все равно могут получить пользу от PRRT. Понимание влияния PRRT в уникальных ситуациях — включая снижение функции органов, высокую опухолевую нагрузку, предыдущие виды цитотоксического лечения и предшествующую лучевую терапию — может помочь онкологам адаптировать лечение для каждого отдельного пациента с нейроэндокринной опухолью.

PRRT у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП)

Опасения по поводу почечной (нефротоксичности) от PRRT основаны на риске радиационного повреждения почек. При использовании инфузий аминокислот для защиты почек риск острой нефротоксичности у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации более 50 мл/мин низкий.

Важный вопрос остается открытым для пациентов со скоростью клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин. Существует опасение, что при снижении функции почек в проксимальных канальцах почки поглощается больше радиолигандного пептида, что повышает риск радиационной нефротоксичности (повреждения почек).

Однако подгрупповой анализ исследования NETTER-1 предоставил обнадеживающие данные. В группе 177Lu-DOTATATE было:

• 11 пациентов с легкой исходной почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации 50–60 мл/мин)
• 13 пациентов с умеренной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин)

У этих пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией не было выявлено повышенного риска нефротоксичности или декомпенсации функции почек со временем.

Другое проспективное исследование 177Lu-DOTATATE у 51 пациента показало, что медианный уровень креатинина во всей группе повысился по сравнению с исходным уровнем через год после лечения. У семнадцати пациентов наблюдалось более выраженное снижение клиренса креатинина на 20% и более. Пациенты с другими факторами риска хронической болезни почек, включая артериальную гипертензию и сахарный диабет, находились в группе наибольшего риска почечной декомпенсации при проведении ПРРТ. Авторы описали одного пациента из этой группы с более выраженным снижением функции почек после ПРРТ, которое было связано с гидронефрозом (отеком почки, вызванным задержкой мочи).

Ключевые моменты безопасности для особых ситуаций на основе обзора:

• Хроническая болезнь почек: ПРРТ кажется безопасной для большинства пациентов со скоростью клубочковой фильтрации выше 30 мл/мин. Рассмотрите возможность снижения дозы и дополнительного гидратирования. Гидронефроз должен быть устранен до начала ПРРТ.
• Цитопения (низкий уровень клеток крови) или существующий CHIP (клональный гемопоэз неясного потенциала): Гематологическая токсичность является потенциальным риском при ПРРТ. Рассмотрите возможность снижения дозы и альтернативных вариантов для пациентов высокого риска. Это область активных исследований.
• Перитонеальные метастазы (распространение заболевания на брюшину): ПРРТ хорошо переносится даже при наличии перитонеального заболевания. Для пациентов с наибольшим риском рассмотрите профилактическое введение стероидов после лечения.
• Метастазы в печень с большим объемом поражения: ПРРТ хорошо переносится многими пациентами с высоким объемом метастатического поражения печени. Функция печени является более важным параметром риска гепатотоксичности, чем объем или степень поражения опухоли в печени.
• Последовательное применение с предшествующей радиоэмболизацией Y90: Пациенты с большим объемом предшествующего лечения радиоэмболизацией Y90 могут находиться в группе повышенного риска гепатотоксичности (повреждения печени) после ПРРТ.
• Повторное лечение ПРРТ: Спасительная ПРРТ с двумя дополнительными циклами может быть выполнена безопасно и эффективно у пациентов, которые уже получили начальные четыре цикла ПРРТ.

Гидронефроз и риск для почек

Пациенты с НЭН, особенно НЭН средней кишки, находятся в группе повышенного риска гидронефроза. Это может быть связано с метастатическими опухолевыми очагами или мезентериальным фиброзом (рубцеванием ткани, поддерживающей кишечник).

Риск нефротоксичности у пациентов с гидронефрозом высок. Это связано с тем, что радиолигандные частицы могут накапливаться в почке, увеличивая радиационное воздействие. Пациентам с гидронефрозом требуется тесное взаимодействие с урологами и устранение гидронефроза до начала ПРРТ, чтобы предотвратить радиационное воздействие и необратимую нефротоксичность.

Ретроспективные исследования также оценивали риск декомпенсации функции почек у пациентов, получающих ПРРТ. Один ретроспективный анализ в одном центре выявил 33 пациента с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКГФ) менее 60 мл/мин/1,73 м². Из них у 26 была более выраженная болезнь почек со СКГФ 45–60 мл/мин/1,73 м², а у 7 — уровень СКГФ ниже этого диапазона.

Текущие клинические испытания

Несколько текущих клинических испытаний изучают способы улучшения ПРРТ и более точного определения ее места в лечении. Это актуально для пациентов, обсуждающих ПРРТ со своей медицинской командой.

• ПРРТ на основе дозиметрии: Такие испытания, как DOBATOC (NCT04917484) и LUMOD-ID (NCT06395402), сравнивают стандартную дозировку ПРРТ с индивидуализированными дозами на основе измерений дозиметрии, специфичных для пациента.
• ПРРТ в комбинации с химиотерапией: Рандомизированное исследование фазы II, инициированное альянсом Alliance (NCT05247905), сравнивает капецитабин и темозоломид в комбинации с 177Lu-DOTATATE у пациентов с продвинутыми нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.
• Новые радиофармпрепараты: В исследовании COMPOSE (NCT04919226) изучается 177Lu-EDOTREOTIDE по сравнению с лучшим доступным стандартом помощи у пациентов с нейроэндокринными опухолями ЖКТ и поджелудочной железы (GEP-NETs) 2/3 степени. В исследовании COMPETE (NCT03049189) сравнивается ПРРТ с 177Lu-EDOTREOTIDE и эверолимус у пациентов с хорошо дифференцированными GEP-NETs.
• Неоадъювантная ПРРТ: Исследование фазы I (NCT04609592) изучает применение ПРРТ перед циторедуктивной хирургией у пациентов с GEP-NETs 1 или 2 степени, экспрессирующими соматостатиновые рецепторы (SSTR).
• ПРРТ в комбинации с ингибиторами PARP: Исследование PRRT-PARPis (NCT05870423) тестирует олапариб в сочетании с ПРРТ после прогрессирования на первоначальной ПРРТ. Другое исследование (NCT05053854) тестирует талазопариб в комбинации с ПРРТ с использованием 177Lu-DOTA-Octreotate.
• ПРРТ в комбинации с другими препаратами: Исследование фазы II (NCT05724108) тестирует препарат триапин вместе с 177Lu-DOTATATE. Исследование Лондонского имперского колледжа (NCT05178693) изучает ASTX727 в комбинации с Lutathera.
• Новые формы доставки: Исследование фазы I (NCT05475210) изучает 177Lu-DOTA-EB-TATE у пациентов с продвинутыми GEP-NETs, как и исследование ALPHAMEDIX02 (NCT05153772), использующее таргетную альфа-излучающую терапию (212Pb-DOTAMTATE) у пациентов с NET, не получавших ранее ПРРТ, и у тех, кто уже проходил такое лечение.
• Повторное лечение и дальнейшие шаги: Исследование NETRETREAT (NCT05773274) сравнивает повторное введение 177Lu-DOTATATE с эверолимусом у пациентов с метастатическими неоперабельными нейроэндокринными опухолями средней кишки. Исследование ACTION-1 (NCT05477576) изучает RYZ101 по сравнению со стандартом помощи у пациентов, у которых произошло прогрессирование после терапии 177Lu-SSA.
• NETTER-3 (NCT06784752) — это рандомизированное исследование фазы III, оценивающее ПРРТ по сравнению со стандартом помощи у пациентов с продвинутыми GEP-NETs 1 и 2 степени.

Клинические последствия

ПРРТ доказала свою эффективность для пациентов с продвинутыми нейроэндокринными опухолями, экспрессирующими соматостатиновые рецепторы. Это особенно актуально для пациентов с неоперабельными опухолями или у которых заболевание прогрессирует после других видов терапии.

ПРРТ играет важную роль в общем ведении пациентов с GEP-NETs. Однако ее последовательное применение с другими методами лечения остается сложным. Текущие данные поддерживают использование ПРРТ как на ранних, так и на поздних этапах лечения, в зависимости от индивидуальных факторов пациента.

Результаты исследования NETTER-2 меняют клиническую практику при заболеваниях 2 и 3 степени. У некоторых пациентов с более высоким уровнем индекса пролиферации Ki-67 теперь есть возможность выбора ПРРТ в качестве первого лечения. В то же время не каждому пациенту требуется ранняя ПРРТ. Пациенты с медленно растущими опухолями, низкой опухолевой нагрузкой и минимальными симптомами могут хорошо переносить первоначальную терапию аналогами соматостатина (SSA).

Для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой или симптомными опухолями низкой степени ПРРТ кажется разумным выбором по сравнению с эверолимусом и ингибиторами тирозинкиназ (TKI). Если требуется быстрое уменьшение размера опухоли, может быть предпочтительнее химиотерапия. При нейроэндокринных опухолях тонкой кишки, где ответы на химиотерапию менее выражены, более раннее применение ПРРТ для контроля симптомов является обоснованным вариантом.

Данные о безопасности поддерживают тщательную оценку функции почек, предшествующей терапии, направленной на печень, и показателей крови перед началом ПРРТ. Большинство пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью могут безопасно проходить лечение при соблюдении соответствующих мер предосторожности.

Ограничения

Эта статья является обзором, а не описанием одного клинического исследования. Авторы отбирали исследования на основе экспертного мнения и предполагаемого влияния, что несет в себе риск предвзятости отбора.

Остается много важных unanswered вопросов. Преимущество в общей выживаемости в исследовании NETTER-1 не достигло статистической значимости, вероятно, потому, что многие пациенты в контрольной группе перешли на получение ПРРТ. Такой переход затрудняет доказательство преимущества в выживаемости исключительно за счет ПРРТ.

Роль накопления SSTR-PET в качестве предиктивного или прогностического маркера не была подтверждена проспективно. Не существует стандартных пороговых значений SUV для определения eligibility (пригодности) пациента.

Оптимальная последовательность применения ПРРТ с другими методами лечения не установлена крупными рандомизированными исследованиями «голова к голове». Большая часть рекомендаций по лечению второй линии при опухолях низкой степени основана на более мелких исследованиях и экспертном консенсусе, а не на окончательных данных исследований фазы III.

Кроме того, биомаркеры, такие как PPQ и NETest, показывают перспективность в прогнозировании ответа на ПРРТ, но они все еще требуют дальнейшего подтверждения перед тем, как стать рутинными клиническими инструментами.

Рекомендации для пациентов

Пациентам с распространенными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (ЖКТП) следует проходить лечение в центрах, где работает мультидисциплинарная команда по лечению нейроэндокринных опухолей. В эту команду обычно входят врачи-онкологи, специалисты по ядерной медицине, хирурги, радиологи и патоморфологи.

Задайте своей медицинской команде следующие вопросы при обсуждении возможности проведения радиолигандной терапии (РЛТ):

1. Показало ли исследование ПЭТ с рецепторами соматостатина (SSTR-PET) положительный результат для моей опухоли, и является ли уровень накопления радиофармпрепарата достаточно высоким, чтобы ожидать значимой пользы?
2. Какая степень дифференцировки у моей опухоли и каков индекс Ki-67? Указывает ли это на то, что я могу получить пользу от РЛТ на ранних этапах лечения?
3. Какое у меня сейчас состояние функции почек, и нужно ли мне дополнительное обследование, такое как сцинтиграфия почек или коррекция гидронефроза, перед началом РЛТ?
4. Какие другие виды лечения могут быть подходящими до или после РЛТ, исходя из моего конкретного типа опухоли и симптомов?
5. Если моя опухоль быстро растет или вызывает тяжелые симптомы, является ли химиотерапия лучшим первым вариантом по сравнению с РЛТ?
6. Существует ли доступное клиническое исследование, которое может улучшить результаты моего лечения?

Если рекомендована РЛТ, пациенты обычно получают четыре курса терапии с интервалом примерно 8 недель между ними. После каждого сеанса требуется соблюдение мер радиационной безопасности в течение определенного времени, о которых ваша медицинская команда объяснит подробно.

Наблюдение после РЛТ обычно включает проведение визуализирующих исследований через 1–3 месяца после завершения лечения, а последующие сканирования выполняются каждые 3–6 месяцев в зависимости от биологии опухоли и клинического состояния пациента.

Помните, что видимое увеличение размеров опухоли на ранних снимках после РЛТ может быть псевдопрогрессией из-за воспаления, а не истинной устойчивостью к лечению. Спросите своего врача, поможет ли функциональная визуализация прояснить картину.

Пациентам с заболеваниями почек, предшествующим облучением печени, нарушениями показателей крови или перенесенной химиотерапией следует обсудить необходимость коррекции дозы или дополнительных защитных мер. Хирургическое вмешательство для коррекции гидронефроза должно быть выполнено перед РЛТ при необходимости.

Наконец, поскольку эта область медицины быстро развивается, пациентам рекомендуется искать обновленную информацию и рассматривать возможность участия в клинических исследованиях, направленных на улучшение методов проведения РЛТ, комбинированной терапии и применения новых препаратов.

Часто задаваемые вопросы

Что такое РЛТ и как она работает?

РЛТ (радиолигандная терапия с использованием рецепторов пептидов) — это таргетное лучевое лечение. Оно использует молекулу, которая связывается с рецепторами соматостатина на клетках опухоли, доставляя радиоактивный изотоп лютеций-177. Это обеспечивает доставку бета-излучения, разрушающего клетки, непосредственно в опухоль, вызывая повреждение ДНК и гибель клеток, при этом практически не затрагивая нормальные органы. Она применяется для лечения распространенных хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, экспрессирующих рецепторы соматостатина.

Подхожу ли я для проведения РЛТ?

Для eligibility требуется положительный результат ПЭТ-сканирования с рецепторами соматостатина, показывающее достаточное накопление радиофармпрепарата. Не существует конкретных пороговых значений SUV; мультидисциплинарная команда решает, достаточно ли высокое накопление для получения значимой пользы. РЛТ одобрена для SSTR-положительных распространенных нейроэндокринных опухолей ЖКТП. Пациенты с нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) были исключены из исследования NETTER-1, однако в реальной практике делаются исключения. Также учитываются степень дифференцировки вашей опухоли, предшествующее лечение и общее состояние здоровья.

Что означает показатель выживаемости без прогрессирования?

Выживаемость без прогрессирования (ВПБ) — это период, в течение которого опухоль не растет. В исследовании NETTER-1 медиана ВПБ составила 8,4 месяца при приеме только октреотида, тогда как в группе ПРРТ этот показатель не был достигнут. В исследовании NETTER-2 медиана ВПБ составила 8,5 месяца в контрольной группе против 22,8 месяца в группе с ПРРТ. Эти цифры описывают средние значения по группе, а не индивидуальные исходы.

Каковы основные риски или побочные эффекты ПРРТ?

ПРРТ может вызвать повреждение почек, особенно если функция почек уже снижена или присутствует гидронефроз. Возможно угнетение кроветворения (цитопения). Во время лечения или вскоре после него могут возникнуть обострение функциональных симптомов и, крайне редко, гормональный криз. Может наблюдаться псевдопрогрессия — видимое увеличение опухоли на снимках из-за воспаления. Предшествующая радиоэмболизация Y90 может повысить риск токсического воздействия на печень. Ваша медицинская команда будет контролировать состояние и принимать необходимые меры предосторожности.

Как проводится ПРРТ и что происходит после?

ПРРТ обычно проводится в виде четырех курсов с интервалом примерно 8 недель. После каждого курса лечения требуется соблюдение мер радиационной безопасности в течение определенного времени, которое объяснит ваша медицинская команда. После завершения лечения визуализация обычно проводится через 1–3 месяца, последующие исследования выполняются каждые 3–6 месяцев в зависимости от биологии опухоли и клинического статуса. Иногда может наблюдаться временное повышение уровня опухолевых маркеров и печеночных ферментов.

Можно ли использовать ПРРТ в качестве первого лечения?

Да, для некоторых пациентов. Исследование NETTER-2 показало, что применение ПРРТ плюс октреотид в качестве терапии первой линии улучшило медиану выживаемости без прогрессирования примерно на 14 месяцев по сравнению с высокими дозами октреотида у пациентов с продвинутыми нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (ЖКПНЭО), экспрессирующими соматостатиновые рецепторы (SSTR), 2-й степени (Ki-67 10–20%) или 3-й степени (Ki-67 >20–55%). Однако ПРРТ в качестве терапии первой линии может не показаться для бессимптомных пациентов, пациентов с низкой симптоматической нагрузкой, низким объемом заболевания или более медленными темпами роста.

Что мне следует спросить у своей медицинской команды о ПРРТ?

Спросите: Проявил ли мою опухоль положительный результат на SSTR-ПЭТ, и достаточно ли высокий уровень накопления? Какова степень моей опухоли и индекс Ki-67? Какова функция моих почек, и нужно ли мне делать почечное исследование или корректировать гидронефроз? Какие другие методы лечения могут быть подходящими до или после ПРРТ? Если моя опухоль быстро растет или вызывает тяжелые симптомы, является ли химиотерапия лучшим первым вариантом? Есть ли доступные клинические испытания?

Когда пациенту с продвинутыми ЖКПНЭО, рассматривающему возможность ПРРТ, следует seek second opinion (получить второе мнение)?

Второе мнение следует получить, когда неясны сроки или последовательность применения ПРРТ. Последовательное применение ПРРТ вместе с аналогами соматостатина, эверолимусом, ингибиторами тирозинкиназы или химиотерапией является сложным, и нет крупных рандомизированных исследований, устанавливающих один оптимальный порядок. Второе мнение может помочь подтвердить степень опухоли и индекс Ki-67, оценить накопление на SSTR-ПЭТ и функцию почек, предшествующую терапии, направленную на печень, и показатели крови до начала лечения. Пациенты с большим объемом заболевания или симптоматическими опухолями низкой степени, а также с болезнью 2-й и 3-й степени могут получить пользу от мультидисциплинарного мнения о том, следует ли применять ПРРТ раньше или позже. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: PRRT for well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs).

Authors: Corbett V, Gupta G, Chauhan A.

Journal: Endocrine-Related Cancer (2026) 33 e250495. Published by Bioscientifica Ltd. Article received 26 November 2025, accepted 26 February 2026, available online 2 March 2026, version of record published 23 March 2026.

Корреспонденция: Аман Чаухан, MD, Отделение гематологии и онкологии, Комплексный центр рака имени Хелен Диллер, UCSF: aman.chauhan@ucsf.edu

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях.

Note: This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.