Статины у молодых взрослых: готово ли раннее лечение для широкого внедрения?

Оглавление

• Ключевые моменты
• Справочная информация: почему эта дискуссия важна
• Аргументы в пользу раннего начала приема статинов
• Неопределенная польза: что нам еще неизвестно
• Неопределенный вред: потенциальные риски длительного приема статинов
• Неопределенные затраты: является ли это доступной медициной?
• Итог: что должны знать пациенты?
• Ограничения исследования
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Текущие рекомендации предписывают назначение статинов молодым взрослым только в том случае, если уровень холестерина ЛПНП остается очень высоким после изменения образа жизни.
• Раннее применение статинов может предотвратить образование бляшек, но долгосрочные клинические испытания не доказывают его способность предотвращать инфаркты через десятилетия.
• К редким серьезным рискам, связанным с приемом статинов, относятся рабдомиолиз, миопатия, нейропатия и небольшое повышение риска развития диабета.
• Если риск развития диабета накапливается в течение 50 лет, избыточный риск может достигать 5%, что означает один дополнительный случай на 21 пациента.
• Эксперты рекомендуют поэтапное расширение рекомендаций для пациентов высокого риска в возрасте 30 лет, а не широкое применение среди молодых взрослых с низким риском.

Справочная информация: почему эта дискуссия важна

Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной смертности в стране, а холестерин — в частности липопротеин низкой плотности (ЛПНП), так называемый «плохой» холестерин — является одной из основных причин. Но когда следует начинать лечение?

В настоящее время молодые взрослые в возрасте до 35 лет, не имеющие крайне редких генетических нарушений, таких как семейная гиперхолестеринемия, имеют очень низкий краткосрочный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС). Риск инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в этой возрастной группе в течение 5–10 лет минимален.

Из-за этого низкого краткосрочного риска текущие рекомендации Рабочей группы по лечению взрослых Национальной программы образования по холестерину являются консервативными. Они рекомендуют лекарственную терапию статинами для молодых взрослых только в том случае, если уровни холестерина остаются очень высокими после попытки модификации образа жизни, — то есть сначала применяются диета, физические упражнения и контроль веса.

Однако в этом выпуске Journal of the American College of Cardiology публикуются две сопутствующие статьи Штайнберга и Форрестера, в которых они выступают за более раннее и агрессивное лечение статинами, особенно для молодых взрослых с высоким пожизненным риском. Их аргументация опирается на три положения:

1. Атеросклеротическое (бляшечное) поражение коронарных артерий из-за неоптимального уровня липидов начинает накапливаться рано в жизни — даже в детстве и молодости.
2. Это повреждение можно предотвратить или замедлить с помощью терапии статинами.
3. Предотвращение накопления атеросклеротического поражения должно привести к значительно более низким показателям сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте.

Эта «гипотеза кумулятивного повреждения» является убедительной. Однако авторы этого комментария, доктора Марк Плетчер и Стивен Халли из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, предупреждают, что расширение терапии статинами на миллионы здоровых молодых взрослых представляет собой «дело с высокими ставками», требующее тщательного изучения потенциальных преимуществ, вреда и затрат.

Аргументы в пользу раннего начала приема статинов

Несколько линий доказательств поддерживают идею о том, что более ранний контроль уровня холестерина может обеспечить значительную защиту от будущих сердечно-сосудистых заболеваний.

Проблема «20%–40%». Когда статины начинают принимать в среднем и пожилом возрасте, они снижают риск инфаркта миокарда и других событий, связанных с ИБС, всего на 20–40% по сравнению с плацебо в рандомизированных двойных слепых исследованиях. Это значимо, но далеко не полная защита. Почему это не лучше? К тому времени, когда большинство людей начинают принимать статины в возрасте 50 или 60 лет, десятилетия атеросклеротического поражения уже накопились.

Генетический «эксперимент природы». В резком контрасте с этим люди с генетическими вариациями в гене pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) — гене, который контролирует экспрессию рецептора частицы ЛПНП, — имеют естественно низкий уровень холестерина ЛПНП на протяжении всей жизни. Эти лица испытывают снижение относительного риска ишемической болезни сердца на 88%. Это почти полная защита, достигнутая просто благодаря пожизненному воздействию низкого уровня ЛПНП. Это предполагает, что снижение пожизненного кумулятивного воздействия ЛПНП с помощью статинов, начатых рано в жизни, может обеспечить гораздо более полную защиту, чем частичный эффект, наблюдаемый при начале лечения в более позднем возрасте.

Исследование CARDIA. Собственные исследования авторов из когорты CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) показывают очень низкую распространенность коронарного кальция — маркера атеросклероза — у людей среднего возраста, которые поддерживали низкий уровень холестерина ЛПНП с тех пор, как им было двадцать лет. Этот вывод напрямую поддерживает идею о том, что поддержание низкого уровня ЛПНП с молодого возраста предотвращает образование бляшек.

Статины могут остановить существующее заболевание. Дополнительные доказательства показывают, что статины могут останавливать и даже обращать вспять атеросклероз у людей среднего и пожилого возраста, и они явно снижают атеросклеротическое заболевание на ранних этапах жизни в определенных группах, таких как дети с семейной гиперхолестеринемией.

Неопределенные преимущества: что нам все еще неизвестно

Несмотря на убедительную логику, нет надежных доказательств из долгосрочных рандомизированных испытаний, демонстрирующих, что начало приема статинов в молодом возрасте действительно предотвращает инфаркты десятилетия спустя. И есть несколько причин быть осторожными.

Преимущества статинов могут не равняться генетическим преимуществам

Снижение уровня ЛПНП, опосредованное статинами, может не быть эквивалентным снижению уровня ЛПНП, опосредованному генетически. Когда статины начинают принимать в среднем и пожилом возрасте, профилактика событий ИБС начинается быстро — в течение 1–2 лет после начала терапии. Этот быстрый эффект предполагает, что часть эффективности статинов обусловлена стабилизацией бляшек, противовоспалительным действием и другими краткосрочными «плейотропными» механизмами, которые не связаны напрямую с остановкой долгосрочного прогрессирования атеросклероза. В той степени, в которой эти краткосрочные, неатеросклеротические механизмы определяют преимущества статинов, раннее лечение может не обеспечить ожидаемой степени пользы по сравнению с ожиданием до более позднего возраста, когда обычно начинают возникать события ИБС.

Начало в 30 лет может быть слишком поздним

Предложение начать прием статинов в возрасте 30 лет может быть недостаточно ранним. Атеросклеротические изменения заметны очень рано в жизни — такие исследования, как Bogalusa Heart Study, зафиксировали раннее образование бляшек у детей и молодых взрослых. После трех десятилетий воздействия неоптимального уровня ЛПНП начало терапии статинами в возрасте 30 лет может обеспечить лишь умеренное дополнительное улучшение в снижении атеросклероза и защите от долгосрочных событий ИБС.

Проблема приверженности лечению

Даже если рекомендации предписывают назначение статинов молодым взрослым, будут ли они их принимать? Здесь встают две основные преграды. Врачи часто не следуют рекомендациям по назначению препаратов, а пациенты нередко не принимают лекарства в соответствии с предписаниями. Эти проблемы значительны даже среди пожилых людей из группы высокого риска, а у более молодых возрастных групп ситуация еще хуже. Та же самая проблема была зафиксирована при попытках контроля артериальной гипертензии (высокого кровяного давления) у молодых взрослых.

Авторы отмечают, что наращивание усилий по улучшению приверженности существующим рекомендациям для пациентов со средним или высоким краткосрочным риском, вероятно, является более эффективной, немедленной и не вызывающей споров стратегией общественного здравоохранения, чем расширение рекомендаций по назначению препаратов на более молодые возрастные группы, — хотя эти два подхода не являются взаимоисключающими.

Неопределенный вред: потенциальные риски пожизненного приема статинов

Статины являются относительно безопасными препаратами и лишь время от времени вызывают побочные эффекты. Но «относительно безопасно» при приеме в течение десятилетия отличается от «безопасно» при непрерывном приеме в течение 5 или 6 десятилетий, начиная с ранней взрослой жизни.

Известные побочные эффекты и их частота

Вот что в настоящее время известно о побочных эффектах статинов, основанное на крупных наблюдательных исследованиях и пострегистрационных исследованиях у людей среднего и пожилого возраста:

• Радомиолиз (тяжелое разрушение мышечной ткани, которое может привести к почечной недостаточности): наиболее серьезный побочный эффект, хотя и чрезвычайно редкий. Он возникает со скоростью 3–4 случая на 100 000 человеко-лет лечения, при этом 10% случаев заканчиваются летально.
• Клинически значимая миопатия (мышечная боль или слабость, сопровождающаяся повышением уровня креатинкиназы): возникает с избыточной частотой около 11 случаев на 100 000 человеко-лет у принимающих статины.
• Незначительная мышечная боль (миалгия): часто сообщается пациентами, принимающими статины, но примечательно, что этот симптом встречается с такой же частотой у людей, рандомизированных в группу плацебо, как и у тех, кто получил статины в контролируемых испытаниях, — что означает, что «мышечные боли» могут частично отражать то, чего люди ожидают почувствовать, а не то, что на самом деле делает препарат.
• Повышение уровня печеночных ферментов: стойкое повышение сывороточного уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ, маркера стресса печени) наблюдается с избыточной частотой около 70 случаев на 100 000 человеко-лет. Однако нет убедительных доказательств связи приема статинов с повреждением печени, а частота печеночной недостаточности у принимающих статины не отличается от фоновых показателей в общей популяции.
• Периферическая нейропатия (повреждение нервов, вызывающее онемение или покалывание в руках и ногах): сообщается со скоростью 12 случаев на 100 000 человеко-лет.

Риск развития диабета: новая проблема

Удивительным новым открытием стало значительное увеличение заболеваемости диабетом, связанное с приемом статинов. Метаанализ рандомизированных испытаний выявил избыточную частоту около 1 случая на 255 человек, принимающих статины в течение 4 лет, у которых развился новый диабет. Хотя этот риск невелик, вызывает беспокойство то, что происходит на протяжении всей жизни.

Вот тревожная математика: если риск диабета продолжает накапливаться с той же скоростью (около 1 случая на 1000 человеко-лет лечения), то избыточный кумулятивный риск развития диабета после 50 лет лечения — например, с 30 до 80 лет — может достигать 5%. Это соответствует числу пациентов, которых нужно подвергнуть вреду (NNH), равному примерно 21, то есть один дополнительный случай диабета на каждые 21 человека, получавших лечение в течение пяти десятилетий.

Аналогичным образом, если ежегодная частота радомиолиза, связанного со статинами, не снижается после первых нескольких лет, а продолжает оставаться неизменной или даже увеличивается при более длительном воздействии, лечение в течение нескольких десятилетий может привести к гораздо более высокому кумулятивному риску этого угрожающего жизни состояния, чем мы наблюдаем в настоящее время в рутинной практике.

А как насчет рака, депрессии и суицида?

Ранние опасения относительно увеличения частоты рака, суицида или депрессии, связанных с низким уровнем холестерина или приемом статинов, не были подтверждены крупными метаанализами, более длительным наблюдением (10 лет) в нескольких клинических испытаниях и другими недавними исследованиями. Это обнадеживающая новость.

Особые соображения для молодых взрослых

Нет известных причин, по которым статины должны быть более токсичными для молодых взрослых, чем для пожилых. Но молодые взрослые физиологически отличаются. Было бы неудивительно, если бы миопатия или незначительная мышечная боль оказались более распространенными у более молодых пациентов, или если бы молодые взрослые были восприимчивы к какому-либо еще не открытому неблагоприятному эффекту.

Женщины детородного возраста сталкиваются с уникальной проблемой. Статины не считаются безопасными для приема во время беременности или грудного вскармливания. Это усложняет любые усилия по расширению назначения статинов молодым женщинам, которые могут забеременеть, и требует тщательного консультирования о контрацепции для женщин, начинающим прием статинов в 20–30 лет.

Вопрос качества жизни

Ежедневный прием статина на протяжении многих десятилетий также может повлиять на самоощущение, «маркируя» человека как менее здорового. Это может вызвать чрезмерную тревогу по поводу будущего сердечного заболевания или иным образом снизить качество жизни. Это, вероятно, особенно важно для молодых взрослых, которые в противном случае не имели бы регулярного контакта с медицинской системой.

Когда присутствуют и сохраняются значительные уровни этой «неполезности» (термин, который исследователи используют для обозначения негативной ценности, связанной с ежедневным приемом лекарств), они могут перевесить преимущества терапии статинами — преимущества, отдаленные во времени и поэтому подверженные «дисконтированию» (психологической тенденции придавать большее значение текущему опыту, чем событиям в далеком будущем). Хорошая новость заключается в том, что неполезность может уменьшаться со временем по мере того, как пациенты привыкают принимать таблетку ежедневно, а образование о реальных преимуществах статинов может существенно снизить — или даже обратить вспять — этот эффект.

Неопределенные затраты: Доступно ли это лечение?

С увеличением доступности недорогих дженериков стоимость статинов стала менее ограничивающим фактором — но вопросы остаются.

Один анализ эффективности затрат показал, что лечение всех лиц в возрасте 35 лет и старше с уровнем ЛПНП 130 мг/дл или выше станет экономически выгодным (что означает, что экономия от предотвращенных инфарктов и связанного лечения превысит стоимость лекарства), когда цена статинов упадет до $0,10 или менее за таблетку.

Стоимость за таблетку в этом диапазоне в настоящее время доступна через крупные розничные сети со скидками. Однако цены в традиционных аптеках часто значительно выше, даже для дженериков.

Несколько сценариев могут сделать масштабную инициативу по назначению статинов молодым взрослым из группы низкого риска дорогостоящей и неэффективной:

• Если очень низкие цены на статины не будут универсально доступны для общественности
• Если средние цены значительно вырастут
• Если вместо дженериков будут использоваться дорогостоящие препараты под брендом
• Если дополнительные затраты на более раннее начало приема статинов не будут в достаточной степени компенсированы усиленным снижением частоты инфарктов

Существует также проблема демографической математики. Даже если ранняя терапия статинами значительно снижает риск у молодых взрослых из группы высокого риска, общее влияние на национальные показатели сердечных заболеваний может быть ограниченным, поскольку многие инфаркты действительно происходят у более многочисленной группы людей с низким риском. Чтобы по-настоящему «вытеснить ишемическую болезнь сердца как ведущую причину смерти в стране» — цель, envisioned Форрестером, — потребовалось бы драматическое расширение руководств по лечению и отличное соблюдение режима терапии. Такое расширение подвергло бы гораздо больше людей неопределенным преимуществам, вреду и затратам пожизненной терапии статинами.

Итог: Что должны знать пациенты?

Комитет по лечению взрослых IV (Adult Treatment Panel IV) — орган, ответственный за обновление национальных рекомендаций по холестерину, — должен взвесить эти неопределенности против растущих доказательств в поддержку более раннего использования статинов. Отчет должен был быть готов в начале 2011 года, и авторы предлагают продуманную основу для принятия решения.

Вариант 1: Дождаться больше исследований. Ожидание перед расширением рекомендаций по назначению статинов является разумным вариантом. Идеальное рандомизированное исследование — рандомизация 20-летних на статины или плацебо и наблюдение за ними в течение 50 лет — практически невозможно из-за необходимости длительного наблюдения на протяжении десятилетий. Но несколько других исследовательских подходов осуществимы и полезны:

• Дальнейшие наблюдательные исследования долгосрочных эффектов (как вреда, так и пользы) терапии статинами
• Подтверждение выводов о пожизненном воздействии холестерина, опосредованном генетически
• Рандомизированные исследования для изучения краткосрочных эффектов статинов у молодых взрослых
• Исследования по улучшению соблюдения рекомендаций как врачами, так и пациентами
• Моделирующие исследования для количественной оценки неопределенности и симуляции прогнозируемых эффектов различных стратегий назначения статинов

Вариант 2: Целенаправленное расширение рекомендаций. Если комитет решит расширить рекомендации по лечению, авторы поддерживают осторожный, поэтапный подход. Они предлагают рассмотреть назначение статинов более молодым пациентам начиная примерно с 30 лет, но только тем, у кого есть факторы риска, определяющие высокий пожизненный риск — в отличие от 10-летнего риска — ишемической болезни сердца.

Лечение пациентов из группы высокого риска, которые могут получить больше пользы в долгосрочной перспективе, повышает вероятность того, что лечение в конечном итоге принесет пациентам чистую пользу. Этот подход изначально окажет относительно ограниченное влияние на популяционном уровне, но позволит избежать назначения пожизненной терапии миллионам молодых взрослых с низким риском, чья польза от которой остается неясной.

Авторы подчеркивают, что важные исследования долгосрочных эффектов должны проводиться независимо от того, как формулируются рекомендации. Они приходят к выводу, что радикальное расширение назначения статинов «следует осуществлять поэтапно в будущих рекомендациях».

Ограничения исследования

Эта статья является комментарием — мнением эксперта, а не клиническим испытанием или систематическим обзором. Ее выводы отражают интерпретацию существующих доказательств авторами. У авторов нет конфликта интересов, который следовало бы раскрыть.

Ключевые ограничения описываемой ими доказательной базы включают:

• Не проводилось долгосрочных рандомизированных испытаний, в которых статины назначались в молодом возрасте и наблюдались до среднего возраста.
• Данные о долгосрочной безопасности при непрерывном приеме статинов более 10 лет ограничены.
• Частота редких нежелательных явлений в основном получена из наблюдательных исследований пациентов среднего и пожилого возраста и может не применяться к более молодым популяциям.
• Оценка риска развития диабета (1 на 255 за 4 года) взята из метаанализа испытаний, которые не были предназначены для оценки долгосрочного риска диабета, а экстраполяция этого риска на 50 лет является спекулятивной.
• Прогнозы экономической эффективности сильно зависят от предположений о ценообразовании на лекарства, уровне приверженности лечению и степени того, как раннее снижение уровня ЛПНП приводит к долгосрочному предотвращению событий.

Часто задаваемые вопросы

Должны ли здоровые молодые взрослые начинать прием статинов для профилактики сердечных заболеваний?

Текущие рекомендации рекомендуют назначать статины молодым взрослым только в том случае, если уровень холестерина остается очень высоким после попытки изменить диету, увеличить физическую активность и управлять весом. Некоторые эксперты выступают за более раннее применение, но неопределенность относительно долгосрочной пользы и рисков сохраняется. Важна тщательная индивидуальная беседа с врачом перед принятием решения.

Каковы потенциальные преимущества раннего начала приема статинов?

Раннее применение статинов может предотвратить образование бляшек в артериях, потенциально снижая риск будущих инфарктов. Доказательства, подтверждающие это, получены из генетических исследований, показавших, что у людей с пожизненно низким уровнем ЛПНП риск сердечных заболеваний на 88% ниже. Однако ни одно долгосрочное испытание не доказывает, что начало приема статинов в возрасте 20 или 30 лет предотвращает инфаркты через несколько десятилетий.

Каковы риски приема статинов на протяжении десятилетий, начиная с молодого возраста?

Статины относительно безопасны, но их долгосрочное применение в течение 50 лет изучено недостаточно. Редкие риски включают рабдомиолиз, миопатию, периферическую нейропатию и повышение уровня печеночных ферментов. Новая проблема заключается в небольшом повышенном риске развития диабета, который может накапливаться с течением времени. Невозможно исключить неизвестные эффекты у более молодых людей.

Насколько терапия статинами увеличивает риск развития диабета?

Метаанализ рандомизированных исследований выявил один дополнительный случай диабета на каждые 255 человек, получавших лечение в течение 4 лет. Если эта тенденция сохранится, добавленный риск за 50 лет может приблизиться к 5%, то есть один дополнительный случай на каждые 21 человека, проходящих лечение. Эта оценка является спекулятивной, поскольку долгосрочные данные ограничены.

Стоит ли беспокоиться о мышечной боли от статинов?

Легкая мышечная боль часто сообщается при приеме статинов, однако в контролируемых испытаниях она возникает с той же частотой, что и при приеме плацебо, что предполагает роль ожиданий. Тяжелое разрушение мышц, называемое рабдомиолизом, встречается крайне редко — примерно 3–4 случая на 100 000 человеко-лет лечения.

Что должен делать молодой взрослый человек с высоким уровнем холестерина?

Изменение образа жизни, такое как диета, физические упражнения и контроль веса, является первым шагом. Статины рекомендуются только в том случае, если уровень холестерина остается очень высоким после попытки модификации образа жизни. Перед началом лечения обсудите со своим лечащим врачом ваш личный риск сердечно-сосудистых заболеваний, потенциальную пользу и возможные риски.

Стоит ли получать второе мнение перед началом приема статинов в 30 лет из-за высокого уровня холестерина?

Второе мнение может помочь вам оценить неопределенные преимущества и риски пожизненной терапии статинами. Текущие рекомендации рекомендуют статины молодым взрослым только в том случае, если уровень ЛПНП остается очень высоким после изменения образа жизни. Эксперты предполагают, что расширение лечения на 30-летних с высоким риском должно быть постепенным, а не широким. Поскольку долгосрочные испытания отсутствуют, второе мнение может прояснить, оправдывает ли ваш личный профиль риска раннее лечение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article: "Statin Therapy in Young Adults: Ready for Prime Time?"

Authors: Mark J. Pletcher, MD, MPH, and Stephen B. Hulley, MD, MPH, from the Department of Epidemiology and Biostatistics and the Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco.

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 637–640. Published by Elsevier Inc. on behalf of the American College of Cardiology Foundation.

DOI: 10.1016/j.jacc.2010.05.018

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам следует проконсультироваться со своим лечащим врачом о том, подходит ли им терапия статинами с учетом их индивидуального профиля риска.