Добавление полатузумаба ведотина к R-GemOx продлевает выживаемость при рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфоме: результаты исследования III фазы POLARGO

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Как проводилось исследование
• Кто принимал участие в исследовании
• Ключевой результат: общая выживаемость
• Ключевой результат: выживаемость без прогрессирования и частота ответа
• Единообразие результатов среди подгрупп пациентов
• Воздействие лечения и последующие виды терапии
• Побочные эффекты: общая картина
• Периферическая нейропатия
• Снижение показателей крови
• Инфекции и летальные исходы
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Практические рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В фазе III исследования POLARGO с участием 255 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ), которым не проводили трансплантацию стволовых клеток, комбинация Pola-R-GemOx улучшила медиану общей выживаемости до 19,5 месяца по сравнению с 12,5 месяцами при применении только R-GemOx.
• Риск смерти был на 40% ниже при использовании Pola-R-GemOx (отношение рисков 0,60), а риск прогрессирования заболевания или смерти — на 63% ниже (отношение рисков 0,37) по сравнению с применением только R-GemOx.
• Частота полного ответа примерно удвоилась при использовании Pola-R-GemOx (40,3% против 19,0%), а общая частота ответа также примерно удвоилась (52,7% против 24,6%).
• Периферическая нейропатия была более распространена при использовании Pola-R-GemOx (57% против 29%), хотя в основном легкой степени тяжести; также чаще наблюдались фатальные инфекции, включая COVID-19 (события 5-й степени тяжести: 11,7% против 4,0%).
• В исследование не включали пациентов с нейропатией тяжелее 1-й степени, ранее получавшим полатузумаб или химиотерапию на основе гемцитабина и платины, а также пациентов, подходящих для трансплантации или терапии CAR T-клетками, поэтому результаты могут не применяться к этим группам.

Введение: почему это исследование важно

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенной агрессивной лимфомой. Первая линия лечения хорошо помогает многим пациентам, однако результаты резко ухудшаются при возвращении болезни (рецидиве) или прекращении ответа на лечение (рефрактерности). Такое состояние называется R/R ДВКЛ, что расшифровывается как рецидивирующая или рефрактерная болезнь.

Исторически стандартным подходом при R/R ДВКЛ была высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — процедурой, при которой собственные кроветворные стволовые клетки пациента забираются, проводится высокодозная химиотерапия, а затем клетки возвращаются. Однако многие пациенты не могли получить трансплантацию из-за пожилого возраста, плохого физического состояния, других заболеваний или болезни, которая никогда не отвечала на спасительную (резcue) химиотерапию.

С тех пор спектр вариантов лечения расширился. Несколько биспецифических антител CD20 × CD3 (инженерных белков, которые одновременно связываются с клеткой лимфомы и Т-клеткой иммунной системы пациента, объединяя их для уничтожения рака) были одобрены, включая глофитамаб, епкоритамаб и мозунетузумаб. Эти препараты показали высокие частоты ответа и длительную выживаемость у пациентов с множественными предшествующими курсами лечения в ключевых исследованиях ранней фазы.

Терапия CAR T-клетками — лечение, при котором собственные Т-клетки пациента генетически перепрограммируются для атаки на лимфому — заменила трансплантацию стволовых клеток во второй линии лечения пациентов с ранним рецидивом или первичной рефрактерностью ДВКЛ, а также некоторых пациентов, которым не проводят трансплантацию. Тем не менее, терапия CAR T-клетками имеет ограничения: доступность, логистика производства и введения, стоимость и потенциальная токсичность.

Полатузумаб ведотин является конъюгатом антитело-лекарственное средство. Он сочетает моноклональное антитело против CD79b (синтетический белок, который связывается с маркером CD79b, обнаруженным на В-клетках) с помощью протеазочувствительного линкера — соединителя, который разрушается внутри клетки — с монотетраметил ауристатином Е, мощным ингибитором микротрубочек (препаратом, блокирующим внутреннюю структуру, необходимую раковым клеткам для деления).

В первой линии лечения полатузумаб ведотин в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (Pola-R-CHP) был одобрен после того, как он снизил риск прогрессирования заболевания, рецидива или смерти на 27% по сравнению со старым стандартом R-CHOP. В условиях рецидива добавление полатузумаба ведотина к бендамустину и ритуксимабу (BR) улучшило конечную частоту полного ответа (ПО) и обеспечило преимущество в общей выживаемости.

Исследование POLARGO было разработано для проверки полатузумаба ведотина с другим химиотерапевтическим фоном — ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином (R-GemOx) — у пациентов с R/R ДВКЛ, не подходящих для трансплантации. Целью было расширение вариантов лечения и максимизация клинической пользы.

Как проводилось исследование

POLARGO (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT04182204) — это многоцентровое открытое исследование фазы III. «Открытое» означает, что и пациенты, и их врачи знали, какое лечение применяется. Исследование состояло из двух частей: начального этапа проверки безопасности, за которым следовал этап рандомизированного контролируемого исследования.

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, руководящими принципами надлежащей клинической практики Международного совета по гармонизации и применимым законодательством. Этический комитет или независимая этическая комиссия на каждом участке исследования одобрила протокол. Каждый пациент дал письменное информированное согласие.

Пациенты набирались в 64 центрах — как общественных, так и больничных — в 16 странах. Набор проводился с 7 февраля 2020 года по 23 мая 2023 года.

Взрослые в возрасте 18 лет и старше имели право на участие, если у них была гистологически подтвержденная (доказанная исследованием ткани) R/R ДВКЛ не иначе специфицированная (NOS), или история индольентной лимфомы, трансформировавшейся в ДВКЛ. Им необходимо было получить как минимум один предшествующий курс системного лечения.

Основные критерии исключения:

• Активная периферическая нейропатия тяжелее 1-й степени
• Предыдущее применение полатузумаба ведотина или комбинации гемцитабина с препаратом платины
• Возможность проведения аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или CAR T-клеточной терапии на момент включения в исследование

После этапа оценки безопасности (15 пациентов получали Pola-R-GemOx) пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 для получения Pola-R-GemOx или только R-GemOx. Рандомизация стратифицировалась — сбалансированная по дизайну — по трем факторам: возраст (70 лет и младше против старше 70 лет), количество предыдущих линий системной терапии (1 против 2 или более) и исход последней линии системной терапии (рецидив против рефрактерности).

Только Независимый комитет по обзору (IRC), группа, которая независимо оценивала данные сканирования и исходы, оставалась в слепом состоянии относительно групп лечения. Спонзор не имел доступа к сводкам эффективности или безопасности до официального представления результатов первичного анализа.

Схема введения препаратов была следующей:

• Полатузумаб ведотин 1,8 мг/кг
• Ритуксимаб 375 мг/м²
• Гемцитабин 1 000 мг/м²
• Оксалиплатин 100 мг/м²

Все препараты вводились внутривенно каждые 21 день в течение максимум восьми циклов. Профилактика (предупреждающее лечение) с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF, препарата, стимулирующего выработку лейкоцитов) и противомикробных средств для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и вируса простого герпеса, была обязательной для всех участников.

Основной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ) в популяции намерения лечить (ITT) — то есть каждый рандомизированный пациент анализировался независимо от того, получал ли он лечение фактически.

Ключевые вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВПБ), оцененную исследователем, а также частоту полного ответа и общую частоту ответа (ОЧА), оцененную IRC в конце лечения (EOT), измеренную с помощью позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) по критериям Lugano. Дополнительные вторичные конечные точки включали выживаемость без событий (ВБС), ПЭТ-КТ полный ответ и ОЧА в конце лечения, лучший общий ответ и продолжительность ответа (ДОР).

Нежелательные явления классифицировались по общим терминам критериев оценки нежелательных явлений Национального института рака версии 5.0. Исследовательские конечные точки включали биомаркеры, иммуногенность, фармакокинетику и показатели, оцениваемые пациентами, собранные с помощью опросника Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group – Neurotoxicity-12.

Промежуточный анализ не планировался, поэтому представленные здесь результаты представляют собой как первичный, так и окончательный анализ. ОВ и ВПБ сравнивались между группами с помощью двустороннего лог-рангового теста, а выживаемость оценивалась методом Каплана-Мейера. Частоты ответа сравнивались с помощью теста Кохрена-Мантеля-Хензеля, а 95% доверительные интервалы (ДИ) оценивались методом Клоппера-Пирсона.

Кто принимал участие в исследовании

Из 347 пациентов, прошедших скрининг, 270 были включены в исследование и 255 рандомизированы. 77 пациентов не прошли скрининг: 67 не соответствовали всем критериям включения, а 10 отозвали согласие. Группы рандомизации включали Pola-R-GemOx (129 пациентов), R-GemOx (126 пациентов), а также 15 пациентов из этапа оценки безопасности.

В популяции ITT 128 пациентов в группе Pola-R-GemOx и 125 в группе R-GemOx получили любое исследование. Базовые характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами.

Медианный возраст составил 65 лет, диапазон от 20 до 89. В группе Pola-R-GemOx медианный возраст был 67 лет (диапазон, 20–85); в группе R-GemOx он составлял 64 года (диапазон, 24–89). Пациенты в возрасте 70 лет и младше составили 65,1% каждой группы (84 и 82 пациента; 166 из 255 в целом), тогда как пациенты старше 70 лет составили 34,9% каждой группы (45 и 44 пациента; 89 в целом).

Мужчин было 73 (56,6%) в группе Pola-R-GemOx и 61 (48,4%) в группе R-GemOx — всего 134 пациента, или 52,5%. Женщин было 56 (43,4%) и 65 (51,6%) — всего 121 пациент, или 47,5%.

Распределение по расовому признаку в обеих группах было следующим:

• Индейцы или коренные жители Аляски: 7 (5,4%) и 9 (7,1%) — всего 16 пациентов, 6,3%
• Азиаты: 49 (38,0%) и 41 (32,5%) — всего 90 пациентов, 35,3%
• Чернокожие или афроамериканцы: 3 (2,3%) и 6 (4,8%) — всего 9 пациентов, 3,5%
• Белые: 60 (46,5%) и 56 (44,4%) — всего 116 пациентов, 45,5%
• Другие: 8 (6,2%) и 6 (4,8%) — всего 14 пациентов, 5,5%
• Неизвестно: 2 (1,6%) и 8 (6,3%) — всего 10 пациентов, 3,9%

Латиноамериканское или испанское происхождение было указано у 27 пациентов (20,9%) в группе Pola-R-GemOx и у 26 (20,6%) в группе R-GemOx — всего 53 пациента, 20,8%. Нелиатиноамериканское или неиспанское происхождение было указано у 97 (75,2%) и 90 (71,4%) пациентов — всего 187, или 73,3%. Данные о происхождении отсутствовали у 5 (3,9%) и 10 (7,9%) пациентов.

Большинство пациентов были относительно здоровы: 225 из 255 (88,2%) имели индекс функционального состояния по критериям Восточной онкологической кооперативной группы (ECOG PS, шкала от 0 до 5, оценивающая способность к повседневной деятельности) 0 или 1, тогда как 30 (11,8%) получили оценку 2. Продвинутая стадия заболевания была распространена — у 195 пациентов (76,5%) была III или IV стадия по классификации Ann Arbor, а у 60 (23,5%) — I или II.

Международный прогностический индекс (IPI, шкала риска для лимфомы) составлял 2 или меньше у 129 пациентов (50,6%) и от 3 до 5 у 126 пациентов (49,4%).

Почти все пациенты — 232 (91,0%) — имели диффузную В-крупноклеточную лимфому не иначе определенного типа (DLBCL NOS), тогда как у 23 (9,0%) в анамнезе была трансформация из индолентного заболевания. Важно отметить, что изначально у всех пациентов диагноз DLBCL был подтвержден лечащим врачом и патологом на месте проведения исследования, однако после включения в исследование центральная патоморфологическая экспертиза подтвердила, что у 10 пациентов на самом деле имелась двойная транслокация лимфомы (высокорисковый подтип с двумя генетическими перестройками).

Большинство пациентов получали только одну предыдущую линию терапии: 165 из 255 (64,7%). Оставшиеся 90 (35,3%) получали две или более линий. Медианное количество предыдущих линий составило 1, с диапазоном от 1 до 6 в группе Pola-R-GemOx и от 1 до 7 в группе R-GemOx.

У 168 пациентов (65,9%) заболевание было рефрактерным к последнему предыдущему лечению, а у 87 (34,1%) произошел рецидив. Среди 232 пациентов с DLBCL NOS у 136 (58,6%) болезнь была рефрактерна к первому лечению, поэтому они были классифицированы как имеющие первичную рефрактерность; у 96 (41,4%) — нет.

Предыдущее лечение включало трансплантацию стволовых клеток у 13 пациентов в целом (5 в группе Pola-R-GemOx [3,9%] и 8 в группе R-GemOx [6,3%]), а также CAR T-клеточную терапию у 1 пациента (0,4%, в группе R-GemOx). Ни один пациент не получал ранее биспецифические антитела.

Массивное заболевание (опухоль размером не менее 7,5 см) было выявлено у 48 пациентов в целом (18,8%) — по 23 (17,8%) и 25 (19,8%) в соответствующих группах. Клетка происхождения, определенная центральным образом, была активированной В-клеточной (ABC) у 86 пациентов (33,7%), герминативного центра В-клеточной (GCB) у 98 (38,4%), неклассифицированной у 20 (7,8%) и неизвестной у 51 (20,0%).

Наиболее частой причиной, по которой пациенты не могли получить трансплантацию стволовых клеток, был возраст, о котором сообщили для 104 пациентов (40,8%).

Ключевой результат: Общая выживаемость

Исследование достигло своей первичной конечной точки. После медианного периода наблюдения 24,6 месяца (диапазон от 0 до 34 месяцев) у пациентов, получавших Pola-R-GemOx, риск смерти был статистически значимо ниже на 40% по сравнению с пациентами, получавшими R-GemOx.

• Отношение рисков (HR): 0,60 (95% ДИ, от 0,43 до 0,83); p=0,0017. Отношение рисков ниже 1,0 означает, что в группе лечения риск наступления события был ниже; значение 0,60 означает относительное снижение риска смерти на 40%.
• Медианная общая выживаемость: 19,5 месяца с Pola-R-GemOx (95% ДИ, от 13,3 месяца до не поддается оценке) против 12,5 месяца с R-GemOx (95% ДИ, от 8,9 до 15,8 месяца). «Не поддается оценке» означает, что верхняя граница диапазона еще не была достигнута на момент анализа данных.
• 12-месячная выживаемость: 64,5% (95% ДС, от 56,1% до 72,8%) против 50,2% (95% ДС, от 41,2% до 59,1%). Проще говоря, через год были живы примерно 6 из 10 пациентов, получавших схему с полатузумабом, по сравнению с примерно 5 из 10 пациентов, получавших только R-GemOx.
• 24-месячная выживаемость: 44,0% (95% ДС, от 34,9% до 53,2%) против 33,2% (95% ДС, от 24,5% до 41,8%) — примерно 4 из 10 против 3 из 10.

p-значение 0,0017 означает, что вероятность того, что такая большая разница возникла случайно, составляет около 0,17%. В группе Pola-R-GemOx меньше смертей были связаны с прогрессированием заболевания (ПЗ, то есть ростом или распространением лимфомы): 38 пациентов (29,7%) против 70 пациентов (56,0%) в группе R-GemOx.

Ключевой вывод: Выживаемость без прогрессирования и частота ответа

Все ключевые вторичные конечные точки были благоприятными для Pola-R-GemOx, и все они достигли статистической значимости.

Выживаемость без прогрессирования (оценка исследователя): риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 63% при использовании Pola-R-GemOx (ОШ, 0,37; 95% ДС, от 0,27 до 0,51; p<.0001).

• Медианная продолжительность ПБП: 7,4 месяца (95% ДС, от 6,2 до 11,7) против 2,7 месяцев (95% ДС, от 2,4 до 3,3)
• Частота ПБП через 12 месяцев: 36,6% (95% ДС, от 27,6% до 45,5%) против 17,9% (95% ДС, от 10,3% до 25,5%)
• Частота ПБП через 24 месяца: 25,3% (95% ДС, от 16,7% до 33,9%) против 11,5% (95% ДС, от 4,2% до 18,7%)

Полный ответ (ПО) на конец лечения, оцененный независимым комитетом по обзору с использованием ПЭТ-КТ: 40,3% при использовании Pola-R-GemOx (52 из 129 пациентов; 95% ДС, от 31,8% до 49,3%) против 19,0% при использовании R-GemOx (24 из 126 пациентов; 95% ДС, от 12,6% до 27,0%). Эта разница была статистически значимой (p<.0001). Полный ответ означает отсутствие обнаруживаемых признаков лимфомы при визуализации.

Общая частота ответа на конец лечения: 52,7% при использовании Pola-R-GemOx (68 ответивших; 95% ДС, от 43,7% до 61,6%) против 24,6% при использовании R-GemOx (31 ответивший; 95% ДС, от 17,4% до 33,1%), также высокостатистически значимая (p<.0001). Общая частота ответа включает как полный, так и частичный ответы.

К счастью, оценки исследователя и независимого комитета по обзору согласовывались между собой: 94% согласованности для полного ответа и 88% согласованности для общего ответа. Дополнительные вторичные конечные точки приведены в дополнении к данным статьи.

Согласованность результатов среди подгрупп пациентов

Преимущество Pola-R-GemOx в отношении общей выживаемости сохранялось в большинстве заранее определенных подгрупп. Это важно, поскольку это указывает на то, что преимущество не ограничивается одной узкой группой пациентов. Преимущество наблюдалось у:

• Пациентов с первично рефрактерным заболеванием
• Пациентов, получавших схему во втором ряду лечения ДЛБКЛ
• Пациентов с обоими подтипами по происхождению клеток: активированные В-клетки (ABC) и клетки герминативного центра (GCB)
• Пациентов с ДЛБКЛ двойного экспрессора (подтип, при котором сверхэкспрессируются два конкретных белка, что определяется по результатам центральной иммуногистохимии)

Контакт с лечением и последующие виды терапии

Пациенты, получавшие Pola-R-GemOx, находились на лечении дольше. Они получили медианное количество 7,5 циклов по сравнению с 4,0 циклами в группе R-GemOx.

Половина пациентов группы Pola-R-GemOx — 64 пациента (50,0%) — завершили все восемь запланированных циклов лечения, по сравнению с 29 пациентами (23,4%) в группе R-GemOx. Важно отметить, что добавление полатузумаба ведотина не снизило эффективность доставки базовой химиотерапии: медианная доза интенсивности составила 96,2% для Pola-R-GemOx и 98,6% для R-GemOx.

Меньшее количество пациентов в группе Pola-R-GemOx впоследствии нуждались в другом лечении: 59 пациентов (45,7%) по сравнению с 82 пациентами (65,1%) в группе R-GemOx. Применение последующей терапии, активирующей Т-клетки (ТКК-терапия, биспецифические схемы или трансплантация стволовых клеток), было сопоставимо между группами и не оказало существенного влияния на результаты эффективности. Большинство пациентов получали последующую терапию после прогрессирования заболевания.

Побочные эффекты: общая картина

Анализ безопасности включал 128 пациентов в группе Pola-R-GemOx и 125 пациентов в группе R-GemOx. Общие частоты побочных эффектов были в целом схожими между группами, однако некоторые категории различались.

Нежелательные явления (НЯ), возникшие на фоне лечения (любые нежелательные медицинские события во время лечения) любой степени тяжести наблюдались у 125 пациентов (97,7%) в группе Pola-R-GemOx и у 117 пациентов (93,6%) в группе R-GemOx. НЯ 3 или 4 степени тяжести (умеренные или тяжелые события, требующие медицинского вмешательства) наблюдались у 73 пациентов (57,0%) и 73 пациентов (58,4%) соответственно.

Тяжелые нежелательные явления наблюдались у 49 пациентов (38,3%) в группе Pola-R-GemOx и у 39 пациентов (31,2%) в группе R-GemOx.

НЯ 5 степени тяжести — события, приведшие к смерти, были более частыми в группе Pola-R-GemOx: 15 пациентов (11,7%) по сравнению с 5 пациентами (4,0%). Эта разница в основном обусловлена инфекциями, включая COVID-19. Летальные случаи COVID-19 произошли у семи пациентов (5,5%), получавших Pola-R-GemOx, по сравнению с двумя пациентами (1,6%), получавшими R-GemOx.

Важно отметить, что когда исследователи оценивали, было ли летальное событие вызвано лечением, частоты были практически одинаковыми: четыре пациента (3,1%) в группе Pola-R-GemOx и три пациента (2,4%) в группе R-GemOx.

Смерть наступила у 68 пациентов (53,1%) в группе Pola-R-GemOx и у 83 пациентов (66,4%) в группе R-GemOx. Причины распределялись следующим образом:

• Прогрессирование заболевания: 38 пациентов (29,7%) по сравнению с 70 пациентами (56,0%)
• НЯ 5 степени тяжести: 15 пациентов (11,7%) по сравнению с 5 пациентами (4,0%)
• Смерть не из-за прогрессирования заболевания, произошедшая вне периода регистрации нежелательных явлений: 15 пациентов (11,7%) по сравнению с 8 пациентами (6,4%)

Прекращение лечения различалось между группами. В группе R-GemOx нежелательные явления привели к прекращению приема как минимум одного препарата исследования у 10 пациентов (8,0%). В группе Pola-R-GemOx 30 пациентов (23,4%) прекратили прием препарата исследования из-за токсичности. Наиболее частыми причинами прекращения лечения были инфекции (9 пациентов [7,0%] по сравнению с 2 пациентами [1,6%]) и низкий уровень тромбоцитов (7 пациентов [5,5%] по сравнению с 4 пациентами [3,2%]).

В комментарии к статье главный редактор журнала JCO Джонатан В. Фридберг, MD, отметил, что химиотерапия с ритуксимабом в качестве монотерапии теперь устарела для рецидивирующей ДЛБКЛ, поскольку комбинации, включающие полатузумаб (такие как схема этого исследования), или биспецифические антитела демонстрируют улучшенную выживаемость. Он предположил, что эта комбинация может быть подходящим вариантом спасательной терапии перед окончательной ТКК-терапией и отметил, что текущие исследования оценивают комбинации полатузумаба с биспецифическими антителами, с химиотерапией или без нее, как в линии первой помощи, так и при рецидивирующем течении.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия (повреждение нервов, которое может вызывать онемение, покалывание, жжение или слабость, обычно начинаясь в кистях или стопах) была наиболее заметным различием в побочных эффектах между группами. Она наблюдалась у 73 пациентов (57%) в группе Pola-R-GemOx по сравнению с 36 пациентами (29%) в группе R-GemOx.

Хорошая новость заключается в том, что большинство случаев было легкими:

• Нейропатия 1 степени тяжести (легкие симптомы): 48 пациентов (37,5%) по сравнению с 29 пациентами (23,2%)
• Нейропатия 2 степени тяжести (умеренные симптомы): 20 пациентов (15,6%) по сравнению с 7 пациентами (5,6%)

Другими словами, избыточная нейропатия в группе Pola-R-GemOx была преимущественно 1 степени тяжести — часто описывается как онемение или покалывание, не мешающее повседневной деятельности. Пациенты с существующей периферической нейропатией тяжелее 1 степени были исключены из исследования, поэтому риск нейропатии от этой схемы у данной популяции неизвестен.

Низкий уровень клеток крови

Проблемы с показателями анализа крови были наиболее распространенными серьезными лабораторными побочными эффектами в обеих группах, хотя характер этих эффектов немного различался.

Низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопения): любой степени тяжести у 68 пациентов (53,1%) в группе Pola-R-GemOx против 51 пациента (40,8%) в группе R-GemOx. Тяжесть 3 или 4 степени (тяжелая) у 44 пациентов (34,4%) против 33 пациентов (26,4%). Переливание тромбоцитов потребовалось 12 пациентам (9,4%) против 16 пациентов (12,8%).

Низкий уровень эритроцитов (анемия): любой степени тяжести у 48 пациентов (37,5%) против 35 пациентов (28,0%). Тяжесть 3 или 4 степени у 17 пациентов (13,3%) против 19 пациентов (15,2%). Переливание эритроцитарной массы было проведено 18 пациентам (14,1%) против 22 пациентов (17,6%).

Низкий уровень нейтрофилов (нейтропения), типа лейкоцитов, борющихся с инфекцией: показатели были схожими в обеих группах — любой степени тяжести у 53 пациентов (41,4%) против 52 пациентов (41,6%), а тяжесть 3 или 4 степени у 43 пациентов (33,6%) против 38 пациентов (30,4%).

Лихорадка на фоне нейтропении (лихорадка при низком уровне нейтрофилов, которая может сигнализировать об опасной инфекции) встречалась редко и наблюдалась всего у трех пациентов в каждой группе.

Почти все пациенты получали профилактический Г-КСФ: 116 пациентов (90,6%) в группе Pola-R-GemOx и 114 пациентов (91,2%) в группе R-GemOx.

Инфекции и летальные исходы

Частота инфекций и инвазий увеличилась при добавлении полатузумаба ведотина. Это самый важный сигнал безопасности, полученный в ходе испытания. Летальные инфекции стали основной причиной различий в числе смертей от нежелательных явлений, а COVID-19 внес значительный вклад в эту статистику.

Этот результат требует контекстуального понимания. Испытание включало пациентов с февраля 2020 года по май 2023 года — период, охватывающий пик пандемии COVID-19. Известно, что пациенты с лимфомой, получающие терапии, направленные против В-клеток, такие как ритуксимаб и полатузумаб ведотин, формируют более слабый иммунный ответ на инфекции и вакцинацию.

В связи с этим в протоколе испытания было предусмотрено обязательное профилактическое лечение против пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и вируса простого герпеса, а также рутинная поддержка Г-КСФ. Тем не менее риск инфекций оставался выше в группе с препаратом, содержащим полатузумаб, поэтому пациентам, рассматривающим этот режим лечения сегодня, следует обсудить со своей медицинской командой статус вакцинации, профилактику инфекций и необходимость мониторинга.

Что это означает для пациентов

Для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДЛБКЛ, которым невозможно проведение трансплантации стволовых клеток, режим Pola-R-GemOx обеспечивает значимое преимущество в выживаемости по сравнению с применением только R-GemOx. Цифры рассказывают четкую историю:

• Медиана общей выживаемости улучшилась на 7 месяцев (19,5 против 12,5 месяцев)
• Относительный риск смерти снизился на 40% (ОШ 0,60)
• Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 63% (ОШ 0,37)
• Частота полного ответа примерно удвоилась (40,3% против 19,0%)
• Общая частота ответа примерно удвоилась (52,7% против 24,6%)

Не менее важно то, что польза казалась последовательной для нескольких типов пациентов — включая тех, у кого первичное заболевание не поддавалось лечению, тех, кто получал только вторую линию терапии, и тех, у кого были подтипы ABC или GCB по происхождению клетки. Эта широта охвата имеет значение, поскольку ДЛБКЛ не является однородным заболеванием.

Компромиссом является переносимость. Периферическая нейропатия встречается значительно чаще при режиме с полатузумабом, хотя обычно она легкой степени тяжести. Летальные инфекции — особенно COVID-19 — также были более частыми. Пациентам и клиницистам необходимо совместно взвешивать пользу в виде увеличения выживаемости против этих рисков.

Стоит также отметить более широкий контекст лечения. Как подчеркивалось в комментарии к журналу, варианты лечения рецидивирующей ДЛБКЛ значительно расширились, включая биспецифические антитела, такие как глофитамаб, епкоритамаб и мозунетузумаб, а также терапию CAR T-клетками. Pola-R-GemOx может служить эффективным вариантом спасения, потенциально применяемым перед окончательной терапией CAR T-клетками.

Ограничения исследования

Несколько факторов ограничивают то, что это исследование может нам рассказать.

1. Исследование было открытым. Пациенты и исследователи знали, какое лечение проводится. Это может влиять на то, как сообщается о побочных эффектах и как исследователи оценивают ответ. В рамках испытания эта проблема частично решалась за счет сохранения слепоты Комитета по независимому обзору относительно назначений.
2. Набор пациентов проходил в период пандемии COVID-19. Летальные инфекции, особенно COVID-19, были основным фактором различия в смертности от нежелательных явлений. Профиль риска инфекций может выглядеть иначе сейчас, при широком распространении вакцинации и наличии противовирусных препаратов.
3. Некоторые пациенты были исключены. Пациенты с периферической нейропатией тяжелее 1-й степени, с предшествующим воздействием полатузумаба ведотина или с предшествующим лечением гемцитабином плюс платина не могли быть включены в исследование. Также были исключены пациенты, подходящие для трансплантации или терапии CAR T-клетками. Результаты могут не применяться к этим группам.
4. Небольшое количество участников было ошибочно классифицировано при наборе. Десять пациентов позже были выявлены как имеющие лимфому с двойным ударом (double-hit lymphoma) по результатам центральной патологоанатомической экспертизы — это подтип с более высоким риском, что означает, что популяция испытания была немного более гетерогенной, чем планировалось.
5. Промежуточный анализ не планировался, и эти результаты представляют собой как первичный, так и окончательный анализ. Медиана наблюдения 24,6 месяца (диапазон, 0–34 месяца) означает, что долгосрочные исходы еще предстоит увидеть.
6. Режим был протестирован против R-GemOx, а не против новых препаратов, таких как биспецифические антитела или терапия CAR T-клетками. Таким образом, это исследование не может сказать, лучше или хуже Pola-R-GemOx по сравнению с этими вариантами. В комментарии отмечалось, что текущие исследования оценивают комбинации полатузумаба с биспецифическими антителами как в первичной, так и в рецидивирующей настройках.

Практические рекомендации

Если у вас или вашего близкого человека рецидивирующая или рефрактерная ДЛБКЛ и вы не можете получить трансплантацию стволовых клеток, вот конкретные шаги, которые стоит рассмотреть.

1. Спросите, является ли Pola-R-GemOx вариантом для вас. Обсудите вашу пригодность для трансплантации, предшествующие лечения (особенно любое предшествующее воздействие полатузумаба, гемцитабина или платиносодержащей терапии) и любые существующие симптомы со стороны нервов.
2. Сообщайте о симптомах со стороны нервов рано. Поскольку периферическая нейропатия чаще встречается с этим режимом, сообщите вашей медицинской команде о любом новом онемении, покалывании, жжении или слабости в руках или ногах немедленно. Корректировки дозы часто возможны, и раннее сообщение помогает предотвратить ее ухудшение.
3. Убедитесь, что профилактика инфекций обеспечена. Подтвердите, что вы получите необходимую профилактику пневмонии Pneumocystis jirovecii и вируса простого герпеса, а также поддержку G-CSF.
4. Обсудите ваш статус вакцинации — включая COVID-19 — с вашей медицинской командой до и во время лечения, поскольку терапии, направленные на В-клетки, такие как ритуксимаб и полатузумаба ведотин, ослабляют иммунные ответы на инфекции и вакцинацию.
5. Ожидайте тщательного мониторинга показателей крови. Низкие уровни тромбоцитов, эритроцитов и нейтрофилов были обычным явлением. Ваша команда будет отслеживать их с помощью регулярных анализов крови, и при необходимости доступны переливания.
6. Планируйте до восьми циклов каждые 21 день, поскольку половина пациентов в испытании завершила все восемь циклов. Спросите, каков план, если у вас разовьются побочные эффекты, и как ваша команда решит, продолжать ли лечение.
7. Обсудите всю последовательность лечения. Спросите, как Pola-R-GemOx сочетается с другими вариантами, такими как биспецифические антитела и терапия CAR T-клетками, и может ли она служить мостом к более поздней окончательной терапии.

Часто задаваемые вопросы

Что такое Pola-R-GemOx и в какой группе он был протестирован?

Pola-R-GemOx сочетает полатузумаб ведотин с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В исследовании III фазы POLARGO оно было протестировано на 255 взрослых пациентах с рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которым невозможно провести трансплантацию стволовых клеток. Пациенты ранее получали как минимум одно лечение, и большинство из них — только одну линию терапии.

Насколько Pola-R-GemOx продлил выживаемость по сравнению с монотерапией R-GemOx?

В исследовании POLARGO с участием 255 пациентов медиана общей выживаемости составила 19,5 месяца при приеме Pola-R-GemOx против 12,5 месяца при монотерапии R-GemOx. Это соответствует снижению риска смерти на 40% (отношение рисков 0,60). Примерно у 6 из 10 пациентов была зафиксирована выживаемость через один год на фоне терапии полатузумабом, по сравнению с примерно 5 из 10 при монотерапии R-GemOx.

Что означает отношение рисков 0,60 для моего лечения?

Отношение рисков ниже 1,0 означает, что в группе лечения риск наступления события был ниже. В исследовании POLARGO отношение рисков 0,60 для общей выживаемости означает, что у пациентов, получавших Pola-R-GemOx, риск смерти был на 40% ниже, чем у тех, кто получал только R-GemOx. Этот результат был статистически значимым при p-значении .0017.

Какие побочные эффекты встречались чаще при приеме Pola-R-GemOx?

В исследовании POLARGO периферическая нейропатия (повреждение нервов, вызывающее онемение или покалывание) наблюдалась у 57% пациентов, получавших Pola-R-GemOx, против 29% при монотерапии R-GemOx, однако большинство случаев были легкими (1-й степени). Летальные инфекции, включая COVID-19, также встречались чаще при приеме Pola-R-GemOx (11,7% против 4,0% событий 5-й степени). Снижение показателей крови отмечалось в обеих группах.

Как долго длится прием Pola-R-GemOx и сколько циклов завершили пациенты?

В исследовании POLARGO все препараты вводились внутривенно каждые 21 день в течение максимум восьми циклов. Пациенты, получавшие Pola-R-GemOx, прошли медианное количество 7,5 циклов, и половина (50,0%) завершили все восемь запланированных циклов, по сравнению с 23,4% при монотерапии R-GemOx. Добавление полатузумаба не повлияло на возможность проведения базовой химиотерапии.

Кто не был допущен к участию в исследовании POLARGO?

Исследование POLARGO исключало пациентов с активной периферической нейропатией тяжелее 1-й степени, ранее получавших полатузумаб ведотин или комбинацию гемцитабина с платиной, а также тех, кому была показана трансплантация стволовых клеток или терапия CAR T-клетками на момент набора. Результаты могут не применяться к этим группам. Всегда обсуждайте свою eligibility с лечащей командой.

Что мне следует спросить у врача о профилактике инфекций во время приема Pola-R-GemOx?

В исследовании POLARGO обязательная профилактическая терапия включала Г-КСФ для повышения уровня белых кровяных клеток и противомикробные препараты против пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и простого герпеса. Несмотря на это, инфекции встречались чаще при приеме Pola-R-GemOx. Спросите свою медицинскую команду о вашем статусе вакцинации, включая прививки от COVID-19, и о мониторинге, поскольку терапии, направленные на В-клетки, могут ослаблять иммунный ответ.

У меня рецидивирующая ДВКЛ, и я не могу пройти трансплантацию стволовых клеток — стоит ли мне получить второе мнение перед началом приема Pola-R-GemOx?

Второе мнение может быть здесь ценным, поскольку решение связано с взвешиванием реальной пользы для выживаемости против добавленной токсичности. Pola-R-GemOx продлил медианную общую выживаемость до 19,5 месяца по сравнению с 12,5 месяцами при монотерапии R-GemOx и примерно удвоил частоту полного ответа, однако периферическая нейропатия встречалась чаще, а летальные инфекции, включая COVID-19, были более частыми. Независимый обзор может подтвердить вашу негодность к трансплантации, предыдущие виды лечения и симптомы со стороны нервов, а также помочь сопоставить Pola-R-GemOx с биспецифическими антителами и терапией CAR T-клетками в вашей последовательности. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Polatuzumab Vedotin Plus Rituximab, Gemcitabine, and Oxaliplatin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Results From the Phase III, Randomized POLARGO Trial.

Authors: Matasar M, Li Z, Vassilakopoulos TP, Sancho JM, Viardot A, McMillan A, Dal MS, Pereira J, Kim JS, Qiu L, Batlevi CL, Ibrahim R, Hernandez J, McCall B, Jiang Y, Yan M, Harris W, Musick L, Haioun C.

Publication details: Journal of Clinical Oncology (J Clin Oncol), volume 44, issue 25, pages 2435–2446. Accepted April 30, 2026; published July 6, 2026. © 2026 by American Society of Clinical Oncology. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-25-02849

Trial registration: POLARGO, ClinicalTrials.gov identifier NCT04182204

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace discussion with your own oncology care team. Treatment decisions should always be individualized with your physicians and other health care providers.