Аутологичная трансплантация стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты в реальной клинической практике и их значение для пациентов.

Содержание

• Основные положения
• Введение: понимание лечения рассеянного склероза стволовыми клетками
• Методы исследования и отбор пациентов
• Характеристики пациентов до лечения
• Процедура аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
• Ключевые результаты: показатели эффективности
• Профиль безопасности и нежелательные явления
• Факторы, влияющие на результаты лечения
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Аутологичная гематопоэтическая стволовая клетка трансплантация (AHSCT) снизила ежегодную частоту обострений с 0,46 до 0,08 после лечения.
• 93% пациентов оставались без обострений в течение 2 лет после трансплантации.
• У 90% пациентов не было новых очагов на МРТ через 2 года после AHSCT.
• Смертность, связанная с лечением, составила 2,5% в течение первых 100 дней.
• Более благоприятные результаты наблюдались при ремиттирующем рассеянном склерозе по сравнению с прогрессивными формами.

Введение: понимание лечения рассеянного склероза стволовыми клетками

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) — перспективный метод лечения рассеянного склероза, направленный на перезапуск иммунной системы и прекращение воспалительной атаки на нервную систему. Процедура включает забор собственных стволовых клеток пациента, проведение химиотерапии для подавления иммунитета с последующей реинфузией клеток для восстановления новой иммунной системы без аутоиммунной активности, характерной для РС.

Исследование, опубликованное в журнале Neurology, оценивало эффективность этого лечения в реальной клинической практике, а не в строго контролируемых условиях клинических испытаний. Это важно, поскольку исследования в реальной практике охватывают более широкий спектр пациентов, лучше отражающих общую популяцию больных РС, и дают ценные данные о работе метода вне идеальных исследовательских условий.

Методы исследования и отбор пациентов

В этом ретроспективном исследовании проанализированы данные 120 пациентов с рассеянным склерозом, последовательно пролеченных с 2012 по 2019 год в двух лондонских медицинских центрах: госпитале Королевского колледжа и госпитале Хаммерсмит. В анализ включили всех пациентов, имевших как минимум 6 месяцев наблюдения или умерших в любой момент после лечения, что обеспечило полный учёт исходов.

Исследователи установили строгие критерии отбора подходящих кандидатов на АТГСК. Пациенты должны были иметь подтверждённый диагноз РС по критериям Макдональда, возраст от 18 до 65 лет, длительность заболевания не более 15 лет с момента постановки диагноза и оценку по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) от 0 до 6,5. Ключевым требованием было наличие признаков «воспалительно-активного РС», подтверждённых активностью по данным МРТ в предыдущие 12 месяцев.

Для пациентов с ремиттирующе-рецидивирующим РС (РРРС) дополнительно требовалась неэффективность как минимум одной высокоэффективной болезнь-модифицирующей терапии (БМТ), включая такие препараты, как алемтузумаб, митоксантрон, натализумаб или окрелизумаб. Каждый случай оценивала мультидисциплинарная команда с участием неврологов и трансплантологов-гематологов для обеспечения корректного отбора пациентов.

Характеристики пациентов до лечения

Исследуемая группа включала пациентов с разными типами течения РС. Из 120 участников у 58 (48%) был ремиттирующе-рецидивирующий РС, у 40 (33%) — вторично-прогрессирующий РС, и у 22 (18%) — первично-прогрессирующий РС. В когорте наблюдалось почти равное распределение по полу: 58 женщин (48%) и 62 мужчины (52%).

Средний возраст пациентов составил 42,3 года, средняя длительность заболевания с момента постановки диагноза — 8,9 лет. Медиана оценки по шкале EDSS на момент включения была 6,0, что указывает на умеренную или значительную инвалидизацию, когда пациентам обычно требуется помощь при ходьбе. Важно, что 90% пациентов показали активность по данным МРТ в течение 12 месяцев перед лечением, что подтверждает активное воспалительное заболевание.

Анамнез предыдущего лечения показал, что пациенты в среднем пробовали 1,7 болезнь-модифицирующих терапий до АТГСК. Пациенты с РРРС пробовали больше методов лечения (в среднем 2,3) по сравнению с прогрессирующими формами. Семьдесят пациентов (58%) ранее получали как минимум одну высокоэффективную БМТ, при этом 19 — алемтузумаб и 58 — натализумаб.

Процедура аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Лечение проводилось по стандартизированным протоколам в обоих центрах с некоторыми вариациями в деталях. Процесс начинался с мобилизации стволовых клеток с помощью химиотерапии циклофосфамидом с последующим введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) для стимуляции их продукции. В госпитале Королевского колледжа большинство пациентов получали циклофосфамид 4 г/м² в течение 2 дней, тогда как в госпитале Хаммерсмит использовали 2 г/м² в течение 1 дня.

Кондиционирующая химиотерапия перед инфузией стволовых клеток включала циклофосфамид (50 мг/кг в течение 4 дней) и кроличий анти-тимоцитарный глобулин (рАТГ) для in vivo лимфодеплеции. Медиана дозы собранных CD34+ стволовых клеток составила 7,17 × 10⁶/кг в госпитале Королевского колледжа и 7,75 × 10⁶/кг в госпитале Хаммерсмит. Пациенты оставались госпитализированы в среднем 22 дня, при этом нейтрофильное приживление происходило в медиане через 12 дней после трансплантации.

Между центрами выявились различия в деталях лечения. В госпитале Королевского колледжа отмечались более длительные сроки госпитализации (медиана 26 дней против 20 дней) и более позднее нейтрофильное приживление (медиана 13 дней против 11 дней), что, возможно, связано с более высокой дозой циклофосфамида при мобилизации.

Ключевые результаты: показатели эффективности

Исследование показало впечатляющие результаты по множественным показателям активности заболевания. Годовой показатель рецидивов значительно снизился с 0,46 ± 0,57 за 2 года до трансплантации до 0,08 ± 0,38 в период наблюдения после лечения, что представляет статистически значимое снижение (p < 0,001).

Показатели выживаемости без рецидивов были высокими: 93% всех пациентов оставались без рецидивов через 2 года после АТГСК и 87% — через 4 года. Важно, что все рецидивы после лечения произошли только у пациентов с РРРС, и в этой подгруппе выживаемость без рецидивов составила 87% через 2 года и 77% через 4 года.

Результаты МРТ также оказались впечатляющими. У 90% участников не было новых очагов по данным МРТ через 2 года после лечения, и 85% оставались без очагов через 4 года. Снижение количества новых Т2-очагов было статистически значимым (p < 0,0001) при сравнении 12 месяцев до лечения с периодом наблюдения до 4 лет после трансплантации.

Исходы по инвалидизации варьировали между подтипами РС. Среднее изменение оценки по шкале EDSS составило +0,25 в течение 12 месяцев до лечения, но только +0,02 в течение 12 месяцев после терапии. Пациенты с РРРС показали среднее улучшение оценок по EDSS (-0,17), тогда как пациенты с прогрессирующим РС — продолжающееся ухудшение (+0,24).

Долгосрочные исходы по инвалидизации, измеренные по подтверждённому ухудшению EDSS, показали, что 75% всей популяции оставались свободными от прогрессирования инвалидизации через 2 года, снижаясь до 65% через 4 года. Не было значимой разницы в прогрессировании инвалидизации между подгруппами РРРС и прогрессирующего РС.

Профиль безопасности и нежелательные явления

Данные по безопасности выявили значительные риски, которые пациенты должны учитывать. Почти 90% пролеченных пациентов испытали как минимум одно раннее осложнение после АТГСК. Наиболее частые нежелательные явления включали лихорадку, инфекции, желудочно-кишечные симптомы и различные связанные с лечением осложнения.

К сожалению, зафиксировано 3 случая смерти, связанных с лечением, в течение 100 дней после трансплантации, что составляет уровень летальности 2,5%. Все три смерти произошли после перегрузки жидкостью и сердечной или дыхательной недостаточности. Два пациента имели первично-прогрессирующий РС (возраст 58 и 42 года), и один — РРРС (возраст 51 год), все с оценкой по EDSS 6,5 на момент включения.

Дальнейший анализ показал, что перегрузка жидкостью (определяемая как прибавка веса >5% с отёками, требующая дополнительных диуретиков) произошла у 78 из 118 пациентов (66%), обычно проявляясь примерно через 3 дня после первой дозы анти-тимоцитарного глобулина. Обнаружены различия между центрами в частоте осложнений: в госпитале Королевского колледжа отмечались более высокие показатели лихорадки, положительных культур, нейтропении и повторной госпитализации после мобилизации, что, возможно, связано с более высокой дозой циклофосфамида.

Факторы, влияющие на результаты лечения

Исследователи провели детальный анализ для выявления факторов, предсказывающих успех или неудачу лечения. Они обнаружили, что реактивация вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и моноклональная парапротеинемия (аномальные белки в крови) ассоциировались с худшими исходами в отношении прогрессирования инвалидизации.

Статистический анализ выявил высокие уровни парапротеина (>5 г/л) как единственную значимую переменную, ассоциированную с подтверждённым прогрессированием оценки по EDSS в течение 4 лет, с отношением шансов 1,07 (95% доверительный интервал 1,03–1,10, p < 0,001). Интересно, что уровни парапротеина не предсказывали рецидивы или новые очаги по МРТ, что предполагает специфическую связь с прогрессированием инвалидизации, а не с воспалительной активностью.

Вирусные реактивации были частыми после лечения: цитомегаловирус обнаружен в 26 случаях, потребовавших профилактического лечения. Реактивация вируса Эпштейна-Барр произошла у 63 пациентов (53%), обычно около 41 дня после трансплантации, причём большинство случаев разрешились спонтанно без специфического лечения.

Что это означает для пациентов

Это исследование в реальной практике предоставляет убедительные доказательства того, что аутологичная трансплантация стволовых клеток может эффективно подавлять активность рассеянного склероза в течение длительного времени. Высокие показатели свободы от рецидивов (93% через 2 года) и подавления активности по МРТ (90% без очагов через 2 года) демонстрируют, что АТГСК может значительно изменить течение заболевания для многих пациентов.

Различные исходы между подтипами РС важны для принятия решений о лечении. Пациенты с ремиттирующе-рецидивирующим РС показали фактическое улучшение оценок инвалидизации после лечения, тогда как пациенты с прогрессирующими формами продолжали ухудшаться, хотя, возможно, медленнее. Это suggests, что время вмешательства критически важно, с лучшими исходами при проведении лечения во время воспалительной фазы РС, до значительной нейродегенерации.

Значительный профиль риска, включая уровень летальности 2,5% и высокую частоту серьёзных осложнений, подчёркивает, что АТГСК остаётся интенсивным лечением, требующим тщательного отбора пациентов и ведения в опытных центрах. Осложнения перегрузки жидкостью, наблюдаемые у 66% пациентов, указывают на необходимость бдительного мониторинга и профилактических мер во время лечения.

Ограничения исследования

Данное исследование имеет несколько важных ограничений, влияющих на интерпретацию результатов. Как ретроспективный анализ, а не рандомизированное контролируемое исследование, доказательства оцениваются как класс IV, самый низкий уровень доказательности согласно стандартам неврологических исследований. Отсутствие контрольной группы означает, что мы не можем однозначно приписать исходы лечению, а не естественной вариабельности заболевания.

Относительно короткий медианный период наблюдения 21 месяц (диапазон 6–85 месяцев) ограничивает понимание долгосрочных исходов за пределами 4 лет. Кроме того, дизайн с одной группой предотвращает прямое сравнение с другими методами лечения или с нелеченными пациентами, что затрудняет оценку относительных преимуществ по сравнению с новыми высокоэффективными болезнь-модифицирующими терапиями.

Различия в протоколах лечения и ведения пациентов между центрами вносят вариабельность, которая может влиять на исходы. Более высокая доза циклофосфамида в одном центре оказалась связана с более длительной госпитализацией и иным профилем осложнений, что указывает на необходимость дальнейшей оптимизации протоколов.

Рекомендации для пациентов

На основании данного исследования пациентам, рассматривающим аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе, рекомендуется:

1. Обращаться в опытные центры с мультидисциплинарными командами, включающими как неврологов, так и трансплантологов-гематологов
2. Тщательно оценивать сроки вмешательства — более раннее проведение процедуры в фазе ремиттирующего течения ассоциируется с лучшими исходами
3. Пройти тщательное предтрансплантационное обследование, включая оценку факторов риска, таких как вероятность перегрузки жидкостью
4. Иметь реалистичные ожидания относительно как существенных преимуществ, так и значительных рисков, включая летальность в 2,5%
5. Участвовать в длительном наблюдении для углубления понимания отдалённых исходов за пределами 4–5 лет

Пациентам следует обсудить эти данные со своими врачами, чтобы определить, является ли АТГСК подходящим вариантом лечения с учётом особенностей течения заболевания, предыдущей терапии и индивидуальной переносимости риска.

Часто задаваемые вопросы

Насколько эффективна трансплантация стволовых клеток при рассеянном склерозе?

Исследование показало, что аутологичная трансплантация стволовых клеток значительно снижает активность заболевания. Ежегодная частота обострений снизилась с 0,46 до лечения до 0,08 после него. Через 2 года 93% пациентов не имели обострений, а у 90% не было новых очагов на МРТ. Однако улучшение инвалидизации наблюдалось в основном при ремиттирующий рассеянный склероз, тогда как при прогрессирующих формах состояние продолжало ухудшаться.

Каковы риски трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе?

Лечение несет существенные риски. Почти у 90% пациентов наблюдались ранние осложнения, наиболее распространенными из которых были лихорадка, инфекции и желудочно-кишечные расстройства. В течение 100 дней уровень смертности составил 2,5% из-за перегрузки жидкостью и сердечной или дыхательной недостаточности. Перегрузка жидкостью возникла у 66% пациентов, как правило, после введения анти-тимоцитарного глобулина.

Почему рассеянный склероз возвращается после трансплантации стволовых клеток?

В данном исследовании обострения после лечения возникали только у пациентов с ремиттирующий рассеянный склероз. Свободный от обострений период в этой подгруппе составил 87% через 2 года и 77% через 4 года. Реактивация вируса Эпштейна-Барр и высокий уровень парапротеина были связаны с худшими исходами по инвалидизации, что предполагает, что остаточная иммунная активность или другие факторы могут способствовать возвращению заболевания.

Кто подходит для трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе?

Для eligibility требуется подтвержденный диагноз рассеянный склероз, возраст от 18 до 65 лет, длительность заболевания не более 15 лет и балл EDSS между 0 и 6,5. Пациенты должны иметь активность на МРТ в течение последних 12 месяцев. Для пациентов с ремиттирующий рассеянный склероз также требуется неудача как минимум одной высокоэффективной терапии, изменяющей течение заболевания.

Какие наиболее распространенные осложнения возникают после трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе?

Почти у 90% пациентов возникает как минимум одно раннее осложнение. Наиболее распространенными являются лихорадка, инфекции, желудочно-кишечные симптомы и перегрузка жидкостью. Перегрузка жидкостью, определяемая как прибавка в весе более 5% с отеками, наблюдалась у 66% пациентов, как правило, примерно через 3 дня после первой дозы анти-тимоцитарного глобулина.

Как трансплантация стволовых клеток влияет на прогрессирование инвалидизации при рассеянном склерозе?

В целом, 75% пациентов оставались свободными от прогрессирования инвалидизации через 2 года и 65% через 4 года. Пациенты с ремиттирующий рассеянный склероз показали среднее улучшение баллов EDSS (-0,17), тогда как пациенты с прогрессирующим рассеянным склерозом продолжали ухудшаться (+0,24). Значимых различий в прогрессировании между подтипами не обнаружено.

Какие факторы предсказывают худшие исходы после трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе?

Реактивация вируса Эпштейна-Барр и моноклональная парапротеинемия были связаны с худшими исходами по инвалидизации. Высокий уровень парапротеина (>5 г/л) был единственной значимой переменной, связанной с подтвержденным прогрессированием EDSS в течение 4 лет, с отношением шансов 1,07. Уровень парапротеина не предсказывал обострения или новые очаги на МРТ.

Стоит ли получать второе мнение перед принятием решения о аутологичная трансплантация стволовых клеток при рассеянный склероз?

Да, второе мнение ценно перед принятием решения об AHSCT. Это лечение несет значительные риски, включая уровень смертности 2,5% и то, что почти у 90% пациентов наблюдаются ранние осложнения. Исходы варьируются в зависимости от типа рассеянный склероз, с лучшими результатами при ремиттирующий рассеянный склероз. Второе мнение может подтвердить ваш диагноз и eligibility, рассмотреть вашу историю МРТ и лечения, а также обсудить альтернативные высокоэффективные терапии, изменяющие течение заболевания. Оно также может убедиться, что вы лечитесь в опытном центре. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Active Multiple Sclerosis: A Real-world Case Series

Авторы: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; и Paolo Muraro, MD, PhD от имени Лондонской группы по аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе

Публикация: Neurology 2021;97:e890–e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

Данная адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемом исследовании, опубликованном в Neurology, медицинском журнале Американской академии неврологии.