Сравнение методов лечения рассеянного склероза: какие терапии наиболее эффективны в течение 5 лет?

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Как проводилось исследование
• Подробные результаты сравнения методов лечения
• Что это означает для пациентов
• Чего исследование не смогло доказать
• Практические рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Натализумаб снизил риск рецидивов на 56% и риск ухудшения инвалидизации на 57% по сравнению с глатирамера ацетатом.
• Финголимод снизил риск рецидивов на 40%, но не оказал значимого влияния на риск ухудшения инвалидизации.
• Диметилфумарат снизил риск рецидивов на 22%, но не оказал значимого влияния на показатели инвалидизации.
• Терифлуномид снизил риск ухудшения инвалидизации на 44%, но не оказал значимого влияния на частоту рецидивов.
• Отсутствие лечения было связано с увеличением риска рецидива на 35% по сравнению с glatiramer acetate.

Почему это исследование важно

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое неврологическое заболевание, при котором иммунная система атакует защитную оболочку нервных волокон. Препараты, изменяющие течение заболевания (ПИТРС), — это лекарства, которые могут снижать частоту рецидивов (обострений симптомов), замедлять прогрессирование инвалидизации и откладывать переход к более тяжелым стадиям РС. При наличии множества вариантов лечения пациентам и неврологам необходимы четкие доказательства того, какие терапии наиболее эффективны в долгосрочной перспективе.

В рандомизированных клинических исследованиях обычно сравнивают один метод лечения с плацебо, но в них редко проводят прямое сравнение нескольких методов лечения друг с другом. Это создает значительный пробел в наших знаниях о том, какие виды терапии наиболее эффективны для разных пациентов. Данное международное исследование было направлено на восполнение этого пробела путем анализа реальных данных тысяч пациентов, наблюдение за которыми велось в течение пяти лет.

Исследовательская группа использовала передовые статистические методы для моделирования того, что показали бы многокомпараторные рандомизированные исследования, если бы их проведение было практически возможным. Они сравнили шесть широко применяемых препаратов: натализумаб (Tysabri), финголимод (Gilenya), диметил фумарат (Tecfidera), терифлуномид (Aubagio), интерферон бета (различные торговые марки) и глатирамера ацетат (Copaxone), а также отсутствие лечения.

Как проводилось исследование

Исследователи проанализировали данные 23 236 пациентов с ремиттирующий рассеянный склероз или клинически изолированный синдром (ранняя форма рассеянного склероза) из 74 медицинских центров в 35 странах. Данные были получены из регистра MSBase, международной базы данных, которая отслеживает состояние пациентов с рассеянным склерозом с течением времени. Пациенты наблюдались с момента их первого визита в клинику, когда фиксировались данные об инвалидизации, со средним периодом наблюдения 2,8 года.

В исследовании использовались сложные статистические техники под названием маргинальные структурные модели для сравнения методов лечения с учетом различий между группами пациентов. Этот подход помог уравновесить сравниваемые группы по важным факторам, таким как:

• Возраст, пол и статус беременности
• Длительность заболевания и уровень инвалидизации
• История предыдущего лечения
• Недавняя активность рецидивов
• Результаты МРТ (при наличии)

Пациенты анализировались с момента их первого зафиксированного эпизода лечения и наблюдались до смены терапии, прекращения приема препарата или окончания периода исследования. Исследователи изучили три основных исхода: частоту рецидивов, подтвержденное ухудшение инвалидизации (продолжительностью не менее 12 месяцев) и подтвержденное улучшение инвалидизации (также продолжительностью не менее 12 месяцев).

Статистические методы создали взвешенные сравнения, которые по сути задавали вопрос: «Что произошло бы, если бы одна и та же группа пациентов получала разные виды лечения?» Это позволило провести более справедливые сравнения между препаратами, которые в реальной клинической практике обычно назначаются пациентам разных типов.

Подробные результаты сравнения методов лечения

Исследование предоставило два типа сравнений: средние эффекты лечения (ATE), показывающие, как препараты будут действовать у всех пациентов, и средние эффекты лечения среди пролеченных (ATT), показывающие, как препараты сравниваются в конкретных группах пациентов, которые обычно их получают.

Снижение частоты рецидивов

По сравнению с глатирамера ацетатом (использованным в качестве эталонного препарата), несколько препаратов показали превосходную эффективность в снижении частоты рецидивов:

• Натализумаб: снижение риска рецидива на 56% (HR=0,44, 95% ДИ=0,40–0,50)
• Финголимод: снижение риска рецидива на 40% (HR=0,60, 95% ДИ=0,54–0,66)
• Диметил фумарат: снижение риска рецидива на 22% (HR=0,78, 95% ДИ=0,66–0,92)
• Терифлуномид: снижение на 11%, не достигшее статистической значимости (HR=0,89, 95% ДИ=0,75–1,06)
• Интерферон бета: снижение на 5%, находящееся на границе статистической значимости (HR=0,95, 95% ДИ=0,89–1,00)
• Отсутствие лечения: риск рецидивов увеличился на 35% (ОШ=1,35, 95% ДИ от 1,27 до 1,44)

Ухудшение инвалидизации

Для предотвращения подтвержденного ухудшения инвалидизации (продолжительностью не менее 12 месяцев):

• Натализумаб: снижение риска ухудшения инвалидизации на 57% (ОШ=0,43, 95% ДИ от 0,32 до 0,56)
• Финголимод: снижение на 15%, не достигшее статистической значимости (ОШ=0,85, 95% ДИ от 0,67 до 1,06)
• Диметилфумарат: снижение на 14%, не достигшее статистической значимости (ОШ=0,86, 95% ДИ от 0,51 до 1,47)
• Терифлуномид: снижение на 44% (ОШ=0,56, 95% ДИ от 0,31 до 0,99)
• Интерферон бета: риск увеличился на 8%, но это изменение не было статистически значимым (ОШ=1,08, 95% ДИ от 0,96 до 1,23)
• Отсутствие лечения: риск увеличился на 4%, но это изменение не было статистически значимым (ОШ=1,04, 95% ДИ от 0,89 до 1,21)

Улучшение инвалидизации

Для достижения подтвержденного улучшения инвалидизации (продолжительностью не менее 12 месяцев):

• Натализумаб: вероятность улучшения увеличилась на 32% (ОШ=1,32, 95% ДИ от 1,08 до 1,60)
• Финголимод: вероятность увеличилась на 18%, но это изменение не было статистически значимым (ОШ=1,18, 95% ДИ от 0,96 до 1,46)
• Диметилфумарат: вероятность увеличилась на 15%, но это изменение не было статистически значимым (ОШ=1,15, 95% ДИ от 0,82 до 1,60)
• Терифлуномид: вероятность снизилась на 30%, но это изменение не было статистически значимым (ОШ=0,70, 95% ДИ от 0,44 до 1,11)
• Интерферон бета: вероятность увеличилась на 3%, но это изменение не было статистически значимым (ОШ=1,03, 95% ДИ от 0,91 до 1,18)
• Отсутствие лечения: вероятность снизилась на 9%, но это изменение не было статистически значимым (ОШ=0,91, 95% ДИ от 0,78 до 1,05)

Попарные сравнения (модели ATT) подтвердили, что натализумаб и финголимод последовательно демонстрировали более высокие эффекты по сравнению с другими препаратами как для снижения частоты рецидивов, так и для улучшения показателей инвалидизации. Эти результаты оставались стабильными даже при учете данных МРТ и при использовании различных препаратов сравнения.

Что это означает для пациентов

Это исследование предоставляет убедительные доказательства того, что не все препараты для лечения рассеянного склероза одинаково эффективны. Препараты с высокой эффективностью, особенно натализумаб и финголимод, показали значительно лучшие результаты в снижении частоты рецидивов и предотвращении прогрессирования инвалидизации по сравнению с препаратами умеренной эффективности.

У пациентов с активным ремиттирующим рассеянным склерозом эти данные свидетельствуют о том, что начало терапии препаратами высокой эффективности или переход на них может обеспечить лучшую долгосрочную защиту от активности заболевания. Снижение риска обострений на 56% при приеме натализумаба и на 40% при приеме финголимода представляет собой значительные клинические преимущества, которые могут привести к снижению числа госпитализаций, уменьшению времени отсутствия на работе и улучшению качества жизни.

Показатели инвалидизации особенно важны, поскольку они отражают долгосрочную прогрессию заболевания, которая существенно влияет на повседневное функционирование. Снижение риска ухудшения инвалидности на 57% и увеличение вероятности улучшения состояния на 32% при приеме натализумаба свидетельствуют о том, что он может не только замедлить прогрессирование заболевания, но и потенциально способствовать некоторому восстановлению функций.

Эти результаты поддерживают концепцию «эскалации терапии» — начала лечения препаратами высокой эффективности у пациентов с более активной формой заболевания, а не следования поэтапному подходу, который начинается с препаратов умеренной эффективности. Такой подход может помочь предотвратить накопление необратимой инвалидности с течением времени.

Что исследование не смогло доказать

Хотя это исследование предоставляет ценные данные, полученные в реальной клинической практике, оно имеет ряд ограничений, которые пациентам следует понимать:

• Не рандомизированное исследование: Несмотря на использование продвинутых статистических методов, это остается наблюдательным исследованием, что означает, что решения о лечении принимались врачами и пациентами, а не назначались случайным образом.
• Смещение отбора лечения: Препараты высокой эффективности часто назначаются пациентам с более активной формой заболевания, что может создавать ложное впечатление о менее благоприятных результатах по сравнению с реальными показателями.
• Отсутствие данных МРТ: У многих пациентов не было полной информации по данным магнитно-резонансной томографии, хотя чувствительный анализ с включением данных МРТ показал схожие результаты.
• Побочные эффекты и безопасность: Исследование фокусировалось на эффективности, но не сравнивало побочные эффекты, риски или профили безопасности различных методов лечения.
• Новые методы лечения: Некоторые новые препараты для лечения рассеянного склероза не были включены в исследование, поскольку они не широко применялись в период его проведения (2006–2019 годы).

Исследователи отметили, что определенные факторы было сложно полностью сбалансировать между группами лечения, особенно уровни инвалидизации у пациентов, принимавших натализумаб, и активность недавних обострений у пациентов, принимавших финголимод. Они статистически скорректировали эти остаточные различия, однако некоторая неопределенность сохраняется.

Практические рекомендации для пациентов

Основываясь на этих выводах, пациентам с рассеянным склерозом следует учитывать следующее при обсуждении вариантов лечения со своим неврологом:

1. Обсуждайте уровни эффективности лечения: Спросите своего врача о относительной эффективности различных вариантов терапии, а не только об их профилях побочных эффектов.
2. Учитывайте активность вашего заболевания
3. Думайте о долгосрочной перспективе: Показатели инвалидизации в течение многих лет важнее, чем только краткосрочное снижение частоты обострений.
4. Регулярно оценивайте ответ на лечение
5. Балансируйте пользу и риски: Хотя эффективность важна, также учитывайте требования к мониторингу безопасности, способ введения препарата и возможные побочные эффекты.
6. Участвуйте в регистрах

Помните, что решения о лечении должны быть персонализированы на основе ваших конкретных характеристик заболевания, образа жизни, предпочтений и толерантности к рискам. Это исследование предоставляет ценные доказательства сравнительной эффективности, однако индивидуальные реакции на лечение могут различаться.

Часто задаваемые вопросы

Какое лечение рассеянного склероза наиболее эффективно для предотвращения обострений?

Согласно исследованию, натализумаб (Tysabri) оказался наиболее эффективным для снижения частоты обострений: риск обострения снизился на 56% по сравнению с глатирамера ацетатом. Финголимод (Gilenya) также продемонстрировал высокую эффективность, снизив риск на 40%. Эти результаты получены на основе реальных данных более чем о 23 000 пациентах, находившихся под наблюдением до пяти лет.

Почему инвалидизация при рассеянном склерозе прогрессирует несмотря на лечение?

Исследование показало, что не все препараты одинаково предотвращают прогрессирование инвалидизации. Натализумаб снизил риск подтвержденного ухудшения состояния на 57%, тогда как финголимод и диметилфумарат не продемонстрировали статистически значимого снижения этого риска. Это указывает на то, что некоторые терапии могут быть менее эффективными в предотвращении долгосрочного прогрессирования заболевания, подчеркивая важность выбора высокоэффективного лечения на ранних этапах.

Могут ли препараты для лечения рассеянного склероза помочь улучшить уже имеющуюся инвалидизацию?

Да, исследование показало, что натализумаб увеличил вероятность подтвержденного улучшения состояния на 32% по сравнению с глатирамера ацетатом. Другие препараты, такие как финголимод и диметилфумарат, также продемонстрировали увеличение вероятности улучшения, однако эти результаты не были статистически значимыми. Это свидетельствует о том, что некоторые препараты могут не только замедлять прогрессирование заболевания, но и способствовать частичному восстановлению функций.

Что означает снижение риска обострений на 56% для пациента, принимающего натализумаб?

Снижение риска обострений на 56% означает, что по сравнению с пациентами, принимающими глатирамера ацетат, у пациентов, принимающих натализумаб, вероятность обострения в период исследования была на 56% ниже. Это было наибольшее снижение среди сравниваемых препаратов, что указывает на высокую эффективность натализумаба в предотвращении обострений в рамках данного анализа реальных данных.

Может ли какое-либо лечение рассеянного склероза улучшить уже имеющуюся инвалидизацию?

Да, прием натализумаба был связан с увеличением вероятности подтвержденного улучшения состояния, сохраняющегося не менее 12 месяцев, на 32%. Другие препараты, такие как финголимод и диметилфумарат, также продемонстрировали увеличение вероятности улучшения, однако эти результаты не были статистически значимыми. Это указывает на то, что некоторые высокоэффективные терапии могут помочь некоторым пациентам восстановить функции.

Есть ли различия в эффективности лечения рассеянного склероза у разных пациентов?

Да, исследование показало, что высокоэффективные препараты, такие как натализумаб и финголимод, как правило, демонстрируют лучшие результаты, однако индивидуальные реакции могут различаться. Исследователи использовали статистические методы для выравнивания различий между пациентами, однако выбор лечения должен быть персонализирован с учетом активности заболевания, образа жизни и переносимости рисков.

Стоит ли получить второе мнение перед выбором между натализумабом, финголимолом, диметилфумаратом или терифлуномидом для лечения ремиттирующего рассеянного склероза?

Второе мнение поможет вам оценить компромиссы, выявленные в крупном исследовании реальных данных с участием более 23 000 пациентов. По сравнению с глатирамера ацетатом натализумаб снизил риск обострений на 56% и риск прогрессирования инвалидизации на 57%, тогда как финголимод снизил частоту обострений на 40%, но не оказал значимого влияния на замедление прогрессирования инвалидизации. Диметилфумарат и терифлуномид имели меньший или неоднозначный эффект. Поскольку индивидуальные реакции различаются, независимая экспертная оценка активности вашего заболевания и вариантов лечения может помочь определить, какая терапия лучше всего соответствует вашим долгосрочным целям. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Effectiveness of multiple disease-modifying therapies in relapsing-remitting multiple sclerosis: causal inference to emulate a multiarm randomised trial

Authors: Ibrahima Diouf, Charles B Malpas, Sifat Sharmin, Izanne Roos, Dana Horakova, Eva Kubala Havrdova, Francesco Patti, Vahid Shaygannejad, Serkan Ozakbas, Sara Eichau, Marco Onofrj, Alessandra Lugaresi, Raed Alroughani, Alexandre Prat, Pierre Duquette, Murat Terzi, Cavit Boz, Francois Grand'Maison, Patrizia Sola, Diana Ferraro, Pierre Grammond, Bassem Yamout, Ayse Altintas, Oliver Gerlach, Jeannette Lechner-Scott, Roberto Bergamaschi, Rana Karabudak, Gerardo Iuliano, Christopher McGuigan, Elisabetta Cartechini, Stella Hughes, Maria Jose Sa, Claudio Solaro, Ludwig Kappos, Suzanne Hodgkinson, Mark Slee, Franco Granella, Koen de Gans, Pamela A McCombe, Radek Ampapa, Anneke van der Walt, Helmut Butzkueven, José Luis Sánchez-Menoyo, Steve Vucic, Guy Laureys, Youssef Sidhom, Riadh Gouider, Tamara Castillo-Trivino, Orla Gray, Eduardo Aguera-Morales, Abdullah Al-Asmi, Cameron Shaw, Talal M Al-Harbi, Tunde Csepany, Angel P Sempere, Irene Treviño Frenk, Elizabeth A Stuart, Tomas Kalincik

Publication: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2023;94:1004-1011

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research analyzing data from 23,236 patients across 35 countries followed for up to 5 years.