Даратумумаб по сравнению с активным наблюдением при тлеющей множественной миеломе высокого риска: результаты исследования AQUILA

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое тлеющая множественная миелома?
• Почему это исследование было необходимо
• Как было спроектировано исследование
• Кто мог принять участие
• Как проводилось лечение
• Ключевые результаты: выживаемость без прогрессирования
• Частота ответов и время до первого лечения
• Общая выживаемость
• Безопасность и побочные эффекты
• Качество жизни во время лечения
• Ограничения исследования
• Что это означает для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании AQUILA даратумумаб снизил риск прогрессирования или смерти на 51% по сравнению с активным наблюдением при тлеющей множественной миеломе высокого риска.
• Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 63,1% при применении даратумумаба против 40,8% при активном наблюдении.
• Пятилетняя общая выживаемость составила 93,0% при применении даратумумаба против 86,9% при активном наблюдении.
• Инфекции 3 или 4 степени тяжести возникли у 16,1% пациентов, получавших даратумумаб, против 4,6% при активном наблюдении.
• Качество жизни оставалось стабильным в обеих группах, без значимого ухудшения у пациентов, получавших даратумумаб.

Что такое тлеющая множественная миелома?

Тлеющая множественная миелома (ТММ) — это предраковое состояние, занимающее промежуточное положение между полностью доброкачественной аномалией и активным раком. У пациентов наблюдаются аномальные плазматические клетки в костном мозге — клетках, которые в норме вырабатывают антитела, — и может присутствовать аномальный белок в крови. Однако у них нет симптомов. Повреждения органов пока не произошло.

Плазматические клетки являются разновидностью лейкоцитов. При ТММ эти клетки аномально размножаются и вырабатывают дефектный антителоподобный белок, называемый М-белком. Состояние называется «тлеющим», потому что оно может протекать скрыто в течение многих лет. Примерно у трети пациентов присутствуют неблагоприятные прогностические факторы, и заболевание считается высоко рисковым, с 50% вероятностью прогрессирования в активную множественную миелому со временем.

В настоящее время для лечения ТММ не одобрено никаких препаратов. Стандартным подходом является активное наблюдение — регулярные осмотры и анализы крови для отслеживания прогрессирования. Философия подхода заключалась в «наблюдении и ожидании», поскольку считалось, что раннее лечение не изменит исход заболевания.

Почему это исследование было необходимо

Исследования показали, что пациенты с высоко рисковой ТММ прогрессируют до активной множественной миеломы быстрее, чем другие пациенты. Тем не менее, для вмешательства в этот период не одобрена ни одна терапия. Встал вопрос: может ли раннее выявление заболевания изменить его течение?

Даратумумаб (Darzalex) — это моноклональное антитело, лабораторно созданный белок, действующий как наведенная ракета. Он нацелен на CD38, белок, в большом количестве присутствующий на поверхности клеток миеломы. Когда даратумумаб связывается с CD38, он помогает иммунной системе уничтожать эти клетки. Препарат уже одобрен для лечения активной множественной миеломы как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами.

Фаза 2 исследования под названием CENTAURUS уже показала, что даратумумаб эффективен в качестве монотерапии у пациентов со средней или высокой степенью риска ТММ. Это исследование обосновало схему дозирования, использованную в испытании AQUILA, и подтвердило профиль побочных эффектов препарата у данной группы пациентов.

Испытание AQUILA было разработано, чтобы ответить на простой вопрос: может ли раннее введение даратумумаба — до развития симптомов — отсрочить или предотвратить прогрессирование в активную множественную миелому?

Как было спроектировано исследование

AQUILA было рандомизированным, многоцентровым, открытым исследованием фазы 3. В исследованиях фазы 3 новое лечение сравнивается с текущим стандартом помощи в большой группе пациентов. «Открытое» означает, что и пациенты, и врачи знали, к какой группе относится каждый пациент — такой дизайн распространен в онкологических испытаниях, когда введение плацебо непрактично.

В исследование были включены пациенты из 124 центров в 23 странах. Набор пациентов проводился с 10 декабря 2017 года по 27 мая 2019 года. Всего для оценки соответствия критериям было рассмотрено 771 пациент с высоко рисковой ТММ. Из них 381 не подошли по критериям. Оставшиеся 390 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1: 194 получали даратумумаб, а 196 — активное наблюдение.

Рандомизация проводилась через интерактивную веб-систему. Она была стратифицирована — то есть сбалансирована — по нескольким факторам, влияющим на риск прогрессирования:

• Количество факторов риска прогрессирования (менее 3 против 3 или более)
• Уровень сывороточного М-белка не менее 30 г на литр (да или нет)
• Наличие у пациента тлеющей миеломы класса IgA (да или нет)
• Степень иммунопареза — снижение уровня двух невовлеченных иммуноглобулинов по сравнению со снижением менее чем двух
• Было ли соотношение сывороточных свободных легких цепей не менее 8 (да или нет)
• Процент клональных плазматических клеток в костном мозге (от более чем 50% до менее чем 60% по сравнению с 50% и менее)

Основная конечная точка — главный показатель, для измерения которого был разработан клинический исследование, — выживаемость без прогрессирования (PFS). PFS измеряет время от рандомизации до прогрессирования заболевания до активной множественной миеломы или смерти пациента от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше. Прогрессирование оценивалось независимым комитетом по обзору данных с использованием диагностических критериев SLiM–CRAB Международной рабочей группы по изучению миеломы (IMWG), которые являются стандартными критериями для диагностики активной множественной миеломы.

Вторичные конечные точки включали общий ответ (частичный ответ или лучше), полный ответ, время до прогрессирования заболевания, время до начала лечения первой линии для активной миеломы и общую выживаемость (OS). Исследование было спроектировано так, чтобы выявить снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 37,5%, и имело статистическую мощность 85% для этого. Целевой размер выборки составлял 360 пациентов (по 180 в каждой группе) с 165 событиями.

Все 390 пациентов были включены в анализ по принципу намерения лечить (intention-to-treat), что означает, что учитывались все пациенты, прошедшие рандомизацию, независимо от того, завершили ли они назначенное лечение. Такой подход дает реалистичную картину эффективности лечения в реальной клинической практике.

Кто мог участвовать

Пациенты должны были быть старше 18 лет. У них должен был быть подтвержденный диагноз тлеющей множественной миеломы, поставленный в течение последних 5 лет, согласно критериям IMWG. Также требовалось наличие измеримого заболевания и оценка функционального статуса по шкале ECOG 0 или 1. Шкала ECOG варьируется от 0 до 5, где 0 означает отсутствие симптомов, а более высокие баллы указывают на большую степень инвалидизации. Баллы 0 или 1 означают, что пациент полностью активен или лишь незначительно ограничен в физической активности.

Самое главное, пациенты должны были находиться в группе высокого риска прогрессирования. Это означало наличие не менее 10% клональных плазматических клеток в костном мозге — клональные плазматические клетки являются аномальными клетками, вырабатывающими M-белок, — плюс наличие хотя бы одного из следующих дополнительных факторов риска:

• Уровень сывороточного M-белка не менее 30 г на литр
• Тлеющая множественная миелома типа IgA (подтип с более высоким риском прогрессирования)
• Иммунопараз со снижением уровня двух невовлеченных изотипов иммуноглобулинов (что означает подавление нормальных клеток, вырабатывающих антитела)
• Соотношение сывороточных свободных легких цепей от 8 до менее чем 100 (свободные легкие цепи являются фрагментами белка антител; аномальное соотношение сигнализирует о дисбалансе)
• От более чем 50% до менее чем 60% клональных плазматических клеток в костном мозге

Пациенты данного исследования были типичны для пациентов с тлеющей множественной миеломой (SMM) высокого риска: медианный возраст составлял 64 года (диапазон, от 31 до 86). У большинства был хороший функциональный статус: 85,1% пациентов в группе даратумумаба и 81,6% в группе активного наблюдения имели баллы по шкале ECOG равные 0, что означает полное отсутствие симптомов. Медианное время от постановки диагноза SMM до включения в исследование составило 0,72 года (диапазон, от 0 до 5,0).

Медианный процент клональных плазматических клеток в костном мозге составил 20%. Хотя бы один высокий риск цитогенетической аномалии — такой как del(17p), t(4;14) или t(14;16), которые являются специфическими хромосомными изменениями, делающими заболевание более агрессивным, — присутствовал у 15,1% пациентов в целом. У большинства пациентов (79,5%) было не менее трех факторов риска прогрессирования.

Согласно критериям риска Мэйо 2018 года, которые были опубликованы после того, как исследование уже началось и применялись ретроспективно, 40,5% пациентов были классифицированы как имеющие заболевание высокого риска. Критерии Мэйо 2018 года используют три фактора: уровень сывороточного M-белка выше 20 г на литр, соотношение сывороточных свободных легких цепей выше 20 и более чем 20% клональных плазматических клеток в костном мозге. Отсутствие факторов означает низкий риск, один фактор — промежуточный риск, а два или три фактора — высокий риск.

Пациенты негроидной расы были недостаточно представлены в популяции исследования, составляя всего 2,8% участников. Пациенты азиатской расы составили 7,9%. Это важно, поскольку известно, что множественная миелома чаще поражает людей африканского происхождения и в более молодом возрасте.

Как проводилось лечение

Пациенты в группе даратумумаба получали подкожные инъекции даратумумаба. Каждая доза составляла 1800 мг, предварительно смешанная с рекомбинантной человеческой гиалуронидазой PH20 в концентрации 2000 единиц на миллилитр. Гиалуронидаза — это фермент, который помогает препарату распределяться под кожей, позволяя вводить лекарство в виде быстрой инъекции вместо длительной внутривенной инфузии.

График лечения был следующим:

1. Еженедельные инъекции в течение циклов 1 и 2
2. Каждые 2 недели в течение циклов с 3 по 6
3. Каждые 4 недели в течение циклов с 7 по 39

Длительность каждого цикла составляла 28 дней. Лечение продолжалось в течение 39 циклов, 36 месяцев или до подтвержденного прогрессирования заболевания — в зависимости от того, что наступит раньше. Медианное количество фактически полученных циклов даратумумаба составило 38 (диапазон: от 1 до 39). Медианная длительность лечения составила 35,0 месяца (диапазон: от 0 до 36,1).

Пациенты группы активного наблюдения не получали специфического лечения заболевания. Они наблюдались с регулярными осмотрами в течение 36 месяцев или до подтвержденного прогрессирования заболевания. Медианная длительность активного наблюдения составила 25,9 месяца (диапазон: от 0,1 до 36,0).

По клинической дате отсечки 1 мая 2024 года все 39 циклов или полный курс лечения длительностью 36 месяцев завершили 127 пациентов (65,5%) в группе даратумумаба. В группе активного наблюдения 80 пациентов (40,8%) завершили 36 месяцев наблюдения.

Наиболее частой причиной прекращения лечения или наблюдения стало прогрессирование заболевания. Это произошло у 21,8% пациентов в группе даратумумаба и у 41,8% пациентов в группе активного наблюдения. Всего 30 пациентов (15,5%) в группе даратумумаба и 51 пациент (26,0%) в группе активного наблюдения полностью прекратили участие в исследовании. Наиболее частыми причинами прекращения участия в исследовании стали смерть (7,7% против 13,3% в двух группах) и добровольный отказ пациента (6,2% против 11,7%).

Ключевые результаты: Выживаемость без прогрессирования

Результаты были впечатляющими. При медианном периоде наблюдения 65,2 месяца (диапазон: от 0 до 76,6) переход к активной множественной миеломе или смерть occurred у 67 пациентов (34,5%, примерно каждый третий) в группе даратумумаба. В группе активного наблюдения это произошло у 99 пациентов (50,5%, примерно каждый второй).

Риск прогрессирования заболевания или смерти был на 51% ниже при использовании даратумумаба по сравнению с активным наблюдением. Отношение рисков составило 0,49, с 95% доверительным интервалом от 0,36 до 0,67 и p-значением менее 0,001. Отношение рисков ниже 1 означает, что лечение снизило риск. p-значение ниже 0,001 означает, что вероятность того, что этот результат обусловлен случайностью, составляет менее 0,1% — это высокостатистически значимый результат.

Если выразить результаты в абсолютных величинах: 5-летняя выживаемость без прогрессирования составила 63,1% при применении даратумумаба — это означает, что примерно 63 из каждых 100 пациентов не имели прогрессирования и были живы через 5 лет. В группе активного наблюдения 5-летняя выживаемость без прогрессирования составила 40,8% — примерно 41 из 100. Это разница более чем в 22 процентных пункта.

Медианное время до прогрессирования заболевания (с использованием критериев IMWG биохимических или SLiM–CRAB) составило 44,1 месяца в группе даратумумаба и 17,8 месяца в группе активного наблюдения. Иными словами, у половины пациентов группы активного наблюдения прогрессирование наступило примерно через полтора года, тогда как у половины пациентов группы даратумумаба прогрессирования не было почти до 4 лет. Отношение рисков для времени до прогрессирования составило 0,51 (95% ДИ: от 0,40 до 0,66).

Результаты сохранились при проведении чувствительных анализов. Три различных метода определения прогрессирования заболевания — независимый комитет по обзору, лечащий врач и компьютерный алгоритм — показали высокую согласованность. Это означает, что результат был надежным и не зависел от того, как измерялось прогрессирование.

В заранее запланированном анализе подгрупп — с разделением пациентов по возрасту, полу, факторам риска и другим характеристикам — польза даратумумаба была последовательной во всех из них.

Частота ответа и время до первого лечения

Исследование также оценивало, действительно ли даратумумаб уменьшает бремя заболевания. Полный ответ — означающий отсутствие обнаруживаемых признаков заболевания — был достигнут у 17 пациентов (8,8%, примерно 1 из 11) в группе даратумумаба. Ни один пациент в группе активного наблюдения не достиг полного ответа, что логично, поскольку они не получали лечения.

Частичный ответ или лучше — то есть почти полное снижение заболевания — был достигнут у 58 пациентов (29,9%, примерно 3 из 10) в группе даратумумаба и только у 2 пациентов (1,0%, 1 из 100) в группе активного наблюдения.

Клиническая значимость раннего лечения также проявилась в том, сколько пациентов в конечном итоге нуждались в лечении активной множественной миеломы. К моменту клинической даты отсечки лечение первой линии для активной миеломы было начато у 64 пациентов (33,2%) в группе даратумумаба по сравнению с 105 пациентами (53,6%) в группе активного наблюдения. Отношение рисков составило 0,46 (95% ДИ: от 0,33 до 0,62).

5-летняя оценка потребности в лечении первой линии составила 29,7% в группе даратумумаба по сравнению с 55,9% в группе активного наблюдения. Иными словами, более половины пациентов группы наблюдения начали лечение активной миеломы в течение 5 лет, по сравнению с менее чем одной третью пациентов, получавших даратумумаб.

Общая выживаемость

Самый важный показатель для любого лечения рака — помогает ли оно пациентам жить дольше. В этом исследовании данные по выживаемости сильно свидетельствовали в пользу даратумумаба.

К моменту клинического среза умерли 41 пациент: 15 (7,7%, примерно 1 из 13) в группе даратумумаба и 26 (13,3%, примерно 1 из 8) в группе активного наблюдения. Отношение рисков смерти составило 0,52 (95% ДИ, от 0,27 до 0,98), что соответствует снижению риска смерти на 48%.

Пятилетняя общая выживаемость составила 93,0% при применении даратумумаба — примерно 93 из каждых 100 пациентов были живы через 5 лет. В группе активного наблюдения пятилетняя общая выживаемость составила 86,9% — примерно 87 из 100. Это разница в 6,1 процентного пункта в пользу раннего лечения.

Наблюдение за пациентами в рамках исследования продолжается, данные о долгосрочной выживаемости будут опубликованы в будущем.

Безопасность и побочные эффекты

В ходе этого исследования не было выявлено неожиданных проблем с безопасностью. Однако профиль побочных эффектов важен для понимания пациентами при оценке пользы раннего лечения.

Нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести — то есть тяжелые или угрожающие жизни побочные эффекты — возникли у 40,4% (примерно 2 из 5) пациентов в группе даратумумаба и у 30,1% (примерно 3 из 10) в группе активного наблюдения. Наиболее частым нежелательным явлением 3-й или 4-й степени тяжести в обеих группах была артериальная гипертензия (высокое артериальное давление), которая наблюдалась у 5,7% пациентов группы даратумумаба и у 4,6% пациентов группы активного наблюдения.

Серьёзные нежелательные явления — те, что потребовали госпитализации или создали значительный медицинский риск, — возникли у 29,0% пациентов группы даратумумаба и у 19,4% пациентов группы активного наблюдения. Наиболее частым серьёзным нежелательным явлением была пневмония, которая наблюдалась у 3,6% пациентов группы даратумумаба против 0,5% в группе активного наблюдения.

Двенадцать пациентов (5,7%) в группе даратумумаба прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Два пациента (1,0%) в группе даратумумаба умерли от нежелательных явлений — один от COVID-19 и один от пневмонии, вызванной COVID-19. В группе активного наблюдения 4 пациента (2,0%) умерли от нежелательных явлений (лёгочный отёк, остановка сердца, тромбоэмболия лёгочной артерии и сердечная недостаточность).

Инфекции были более распространены при применении даратумумаба. Инфекции 3-й или 4-й степени тяжести возникли у 16,1% (примерно 1 из 6) пациентов группы даратумумаба против 4,6% (примерно 1 из 22) в группе активного наблюдения. Нежелательные явления, связанные с COVID-19, в период отчёта наблюдались у 8,8% против 5,1%.

В группе даратумумаба сообщалось о реакциях, связанных с инъекцией:

• Системные реакции (воздействующие на весь организм), связанные с введением препарата, возникли у 32 пациентов (16,6%), из них у 2 пациентов (1,0%) наблюдались реакции 3-й или 4-й степени тяжести
• Местные реакции в месте инъекции возникли у 53 пациентов (27,5%), при этом не было зарегистрировано ни одного случая 3-й или 4-й степени тяжести

Вторые первичные злокачественные новообразования — новые, отличные от исходного, виды рака, возникшие в ходе исследования, — наблюдались у 18 пациентов (9,3%) в группе даратумумаба и у 20 пациентов (10,2%) в группе активного наблюдения. Это не было статистически значимой разницей.

Данные о нежелательных явлениях следует рассматривать в контексте. Пациенты группы даратумумаба находились на исследуемом лечении примерно в два раза дольше, чем пациенты группы активного наблюдения (медиана 35,0 месяца против 25,9 месяца), и пациенты группы даратумумаба также жили дольше, следовательно, у них было больше времени для возникновения нежелательных явлений.

Качество жизни во время лечения

Важный вопрос для любой ранней терапии — ухудшает ли она самочувствие пациентов. В исследовании оценивались показатели, сообщаемые пациентами, с помощью трех валидированных анкет: Core 30 (QLQ-C30) Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), модуль Multiple Myeloma Module (QLQ-MY20) для оценки качества жизни у пациентов с множественной миеломой от EORTC, а также анкета EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L).

Результаты были обнадеживающими. Базовые показатели по всем трём анкетам сохранялись на протяжении всего исследования в обеих группах, и эти показатели не имели существенных различий между группой даратумумаба и группой активного наблюдения. Простыми словами: пациенты, получавшие даратумумаб, сообщали об отсутствии значимого снижения качества жизни по сравнению с пациентами, которые просто находились под наблюдением. Польза от предотвращения прогрессирования заболевания не достигалась за счёт ухудшения самочувствия в повседневной жизни.

Ограничения исследования

У каждого клинического исследования есть ограничения, и их понимание помогает пациентам правильно интерпретировать результаты.

Во-первых, исследование было открытым. Пациенты и врачи знали, какое лечение проводится. Такой дизайн может вносить предвзятость, хотя использование независимого комитета по обзору для подтверждения прогрессирования заболевания помогает снизить этот риск.

Во-вторых, пациенты африканского происхождения были недостаточно представлены, составив лишь 2,8% от общей численности участников исследования. Это важно, поскольку множественная миелома имеет более высокую заболеваемость и более раннее начало у людей африканского происхождения, а эффекты лечения могут различаться в зависимости от расовой и этнической принадлежности.

В-третьих, лечение было ограничено по времени: даратумумаб вводился до 39 циклов или в течение 36 месяцев, после чего прекращался. В исследовании не дан ответ на вопрос, обеспечит ли более длительное лечение еще большую пользу или потребуется повторное лечение при наступлении прогрессирования заболевания.

В-четвертых, критерии риска Mayo 2018 года были опубликованы после начала исследования. Поэтому классификация высокого риска на основе этих критериев применялась ретроспективно, что может повлиять на то, насколько хорошо результаты применимы к пациентам, отнесенным к группе высокого риска согласно современным стандартам.

В-пятых, для вторичных конечных точек доверительные интервалы не были скорректированы с учетом множественных сравнений. Это означает, что результаты по исходам, отличным от первичной конечной точки, — хотя и являются сильными индикаторами — не могут использоваться для вывода о definitive эффектах лечения в строгом статистическом смысле.

Наконец, хотя общая выживаемость была значительно выше при применении даратумумаба, количество зарегистрированных случаев смерти все еще относительно невелико (всего 41), а наблюдение за выживаемостью продолжается. Долгосрочная устойчивость преимущества в выживаемости остается подлежащей подтверждению.

Что это означает для пациентов

Для пациентов с тлеющей множественной миеломой высокого риска эти результаты меняют клиническую практику. На протяжении десятилетий стандартным подходом было «наблюдение и ожидание». Это исследование предлагает обоснованную альтернативу: начать лечение рано и потенциально изменить течение заболевания.

Масштаб пользы существенен. Примерно 63 из 100 пролеченных пациентов были живы без прогрессирования через 5 лет по сравнению с примерно 41 из 100 пациентов в группе наблюдения. Примерно 93 из 100 пролеченных пациентов были живы через 5 лет по сравнению с примерно 87 из 100 пациентов в группе наблюдения. И менее трети пролеченных пациентов потребовалась терапия первой линии для активной миеломы в течение 5 лет, по сравнению с более чем половиной пациентов в группе наблюдения.

Лечение не обходится без побочных эффектов. Инфекции 3-й или 4-й степени тяжести были более распространены при применении даратумумаба (16,1% против 4,6%), а системные или местные реакции, связанные с инъекцией, возникли у 16,6% и 27,5% пролеченных пациентов соответственно. Однако тот факт, что показатели качества жизни оставались стабильными в обеих группах, является важным успокаивающим сигналом о том, что бремя лечения управляемо.

Пациентам с тлеющей множественной миеломой высокого риска следует обсудить эти результаты со своим гематологом или онкологом.

• Спросите, соответствуете ли вы критериям высокого риска, использованным в этом исследовании (наличие не менее 10% клональных плазматических клеток плюс один дополнительный фактор риска)
• Обсудите ваш личный риск прогрессирования, включая цитогенетический профиль и уровень М-белка
• Оцените потенциальную пользу — снижение риска прогрессирования или смерти на 51% — в сравнении с профилем побочных эффектов
• Узнайте, доступен ли подкожный даратумумаб и покрывается ли он вашей страховой компанией

Результаты исследования AQUILA свидетельствуют о том, что период тлеющего заболевания — это не просто время ожидания. Это может быть наилучшая возможность для вмешательства. Как отмечают авторы исследования, даратумумаб может отсрочить или даже предотвратить повреждение органов и прогрессирование в активную множественную миелому, обеспечивая клиническую пользу независимо от достижения глубокого ответа. Обновление 2025 года в журнале NEJM подтверждает, что эти результаты сохранились при более длительном наблюдении.

Эти исследования могут проложить путь к тому, чтобы даратумумаб стал первым одобренным лечением для тлеющей множественной миеломы высокого риска — состояния, для которого ранее не было одобрено ни одного лечения.

Часто задаваемые вопросы

Что такое тлеющая множественная миелома и почему она называется «тлеющей»?

Тлеющая множественная миелома (ТММ) — это предраковое состояние, характеризующееся наличием аномальных плазматических клеток в костном мозге и аномального белка в крови, но без симптомов или повреждения органов. Оно называется «тлеющим», потому что может оставаться бессимптомным в течение многих лет. Примерно у одной трети пациентов наблюдается заболевание с высоким риском, при котором вероятность прогрессирования в активную множественную миелому составляет 50%.

Кто имел право участвовать в исследовании AQUILA?

Пациенты должны были быть старше 18 лет, иметь диагноз тлеющей множественной миеломы, поставленный в течение последних 5 лет, и иметь измеримое заболевание. Они должны были иметь индекс ECOG статуса выполнения 0 или 1. Самое главное, они должны были находиться в группе высокого риска прогрессирования, то есть иметь не менее 10% клональных плазматических клеток в костном мозге плюс как минимум один дополнительный фактор риска, такой как высокий уровень M-белка или подкласс IgA.

Какие методы лечения сравнивались в исследовании AQUILA?

В исследовании сравнивали даратумумаб (Darzalex), вводимый подкожно, с активным наблюдением (наблюдение и ожидание). Даратумумаб вводился еженедельно в течение первых двух циклов, затем каждые две недели в течение циклов 3–6, а затем каждые четыре недели в течение циклов 7–39. Каждый цикл длился 28 дней. Лечение продолжалось до 39 циклов или 36 месяцев, в зависимости от того, что наступит раньше.

Каковы были основные результаты исследования AQUILA в отношении выживаемости без прогрессирования?

После медианы наблюдения около 65 месяцев риск прогрессирования заболевания или смерти был на 51% ниже при использовании даратумумаба по сравнению с активным наблюдением. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 63,1% при использовании даратумумаба против 40,8% при активном наблюдении. Медиана времени до прогрессирования составила 44,1 месяца при использовании даратумумаба против 17,8 месяца при активном наблюдении.

Улучшил ли даратумумаб общую выживаемость в исследовании AQUILA?

Да, общая выживаемость была значительно выше при использовании даратумумаба. Через 5 лет 93,0% пациентов в группе даратумумаба были живы по сравнению с 86,9% в группе активного наблюдения. Отношение рисков смерти составило 0,52, что указывает на снижение риска смерти на 48%. Однако количество смертей было небольшим (всего 41 случай), и продолжение наблюдения продолжается.

Какие побочные эффекты наблюдались у пациентов, принимавших даратумумаб?

Нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести возникли у 40,4% пациентов, принимавших даратумумаб, по сравнению с 30,1% в группе активного наблюдения. Инфекции были более распространены при использовании даратумумаба (16,1% случаев 3 или 4 степени тяжести против 4,6%). Реакции, связанные с инъекцией, возникли у 16,6% (системные) и 27,5% (местные). Наиболее распространенным серьезным нежелательным явлением была пневмония. Качество жизни оставалось стабильным в обеих группах.

Что это означает для пациентов с тлеющей множественной миеломой высокого риска?

Эти результаты меняют клиническую практику. На протяжении десятилетий стандартом было «наблюдение и ожидание». Теперь раннее лечение даратумумабом может отсрочить или предотвратить прогрессирование в активную множественную миелому. Пациентам следует обсудить со своим гематологом, соответствуют ли они критериям высокого риска, использованным в исследовании, рассмотреть потенциальные преимущества и побочные эффекты, а также убедиться в доступности даратумумаба и его покрытии страховкой.

Стоит ли получать второе мнение перед началом лечения даратумумабом при тлеющей множественной миеломе высокого риска?

Второе мнение может помочь подтвердить, что ваша тлеющая множественная миелома действительно соответствует критериям высокого риска, использованным в исследовании AQUILA, таким как наличие не менее 10% клональных плазматических клеток плюс дополнительный фактор риска. Оно также поможет прояснить, целесообразно ли раннее лечение даратумумабом в вашей конкретной ситуации, учитывая компромисс между снижением риска прогрессирования или смерти на 51% и повышенным риском инфекций и реакций на инъекции. Независимая экспертиза вашего диагноза и плана лечения может обеспечить уверенность и помочь принять более обоснованное решение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Daratumumab or Active Monitoring for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma

Authors: M.A. Dimopoulos, P.M. Voorhees, F. Schjesvold, Y.C. Cohen, V. Hungria, I. Sandhu, J. Lindsay, R.I. Baker, K. Suzuki, H. Kosugi, M.-D. Levin, M. Beksac, K. Stockerl-Goldstein, A. Oriol, G. Mikala, G. Garate, K. Theunissen, I. Spicka, A.K. Mylin, S. Bringhen, K. Uttervall, B. Pula, E. Medvedova, A.J. Cowan, P. Moreau, M.-V. Mateos, H. Goldschmidt, T. Ahmadi, L. Sha, A. Cortoos, E.G. Katz, E. Rousseau, L. Li, R.M. Dennis, R. Carson, and S.V. Rajkumar, for the AQUILA Investigators

Publication: The New England Journal of Medicine, May 8, 2025, Vol. 392, No. 18, pages 1777–1788. Originally published December 9, 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2409029

Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT03301220. Funded by Janssen Research and Development.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в The New England Journal of Medicine. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет профессиональные медицинские консультации. Пациентам следует обсуждать свои индивидуальные варианты лечения со своими лечащими врачами.