Рак желчного пузыря: полное руководство по причинам, факторам риска, диагностике и лечению

Оглавление

• Ключевые моменты
• Обзор: что такое рак желчного пузыря?
• Желчный пузырь и желчевыводящие пути
• Насколько распространен рак желчного пузыря?
• Кто в группе риска?
• Как развивается рак желчного пузыря: роль воспаления
• Путь метаплазия–дисплазия–карцинома
• Путь аденома–карцинома
• Диагностика и ее сложности
• Лечение: текущие возможности и их ограничения
• Клинические последствия: что это значит для пациентов
• Ограничения современных знаний
• Рекомендации и практические советы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Рак желчного пузыря является наиболее распространенным раком желчевыводящих путей и обычно диагностируется на поздних стадиях, часто случайно после удаления желчного пузыря по поводу желчнокаменной болезни.
• Хроническое воспаление является основным драйвером, при этом большинство раков развиваются по последовательности метаплазия–дисплазия–карцинома, а 5–10% — по последовательности аденома–карцинома.
• Желчные камни присутствуют у до 90% пациентов на момент постановки диагноза, но только около 1% людей с желчными камнями развивают рак желчного пузыря.
• Хирургическое вмешательство является единственным радикальным методом лечения, однако лишь немногие случаи подходят для него; большинство методов лечения после операции демонстрируют очень низкую частоту ответа, тогда как таргетная и иммунотерапия появились как перспективные альтернативы для продления выживаемости и улучшения качества жизни.
• В модели на мышах эзетимиб предотвращал образование желчных камней, а также развитие метаплазии и дисплазии, что предполагает возможность стратегии химиопрофилактики.

Обзор: Что такое рак желчного пузыря?

Рак желчного пузыря (РЖП) является наиболее распространенным раком желчевыводящих путей — сети органов и протоков, которые производят и транспортируют желчь. Это также один из самых агрессивных видов рака. Заболевание часто диагностируется на поздних стадиях, когда вариантов лечения мало, а исходы неблагоприятны.

Раннее выявление на стадии, когда хирургическое лечение может вылечить заболевание, остается крайне сложной задачей. Пациенты редко замечают симптомы на ранних этапах. На самом деле, большинство раков желчного пузыря обнаруживаются случайно — то есть находятся непредвиденно — когда патологоанатомы исследуют ткань желчного пузыря, удаленную во время холецистэктомии (хирургического удаления желчного пузыря), которая обычно выполняется из-за симптомных желчных камней.

Длительное хроническое воспаление является важным драйвером этого рака, независимо от наличия (литиазическое воспаление) или отсутствия (нелитиазическое воспаление) желчных камней. Новые молекулярные технологии позволили исследователям гораздо глубже понять, как воспаление запускает образование опухолей и как эти опухоли прогрессируют.

Хирургическое удаление является единственным методом лечения с радикальной целью при раке желчного пузыря, но очень немногие случаи подходят для этой операции. Большинство адъювантной терапии (лечения, проводимого после операции) дает очень низкую частоту ответа. Эти неудовлетворенные потребности стимулируют усилия по поиску надежных биомаркеров — измеримых биологических сигналов — для скрининга, выбора терапии и прогноза.

Желчный пузырь и желчевыводящие пути

Желчный пузырь — это небольшой орган грушевидной формы, расположенный на нижней поверхности печени. Он накапливает и концентрирует желчь, пищеварительную жидкость. Желчь оттекает от желчного пузыря через пузырный проток, который соединяется с общим печеночным протоком, образуя общий желчный проток.

Анатомически стенка желчного пузыря необычна. Она имеет прерывистый мышечный слой и лишена muscularis mucosae (тонкого слоя мышц, присутствующего в большей части пищеварительного тракта). Около 30% поверхности желчного пузыря прикреплено непосредственно к печени; оставшаяся поверхность покрыта брюшиной — мембраной, выстилающей полость живота.

Раки желчевыводящих путей (BTC) включают холангиокарциному (рак желчных протоков, подразделяющийся на внутрипеченочный, перихиларный и внепеченочный типы) и рак желчного пузыря. Когда опухоль возникает в шейке желчного пузыря, она может выглядеть идентично холангиокарцине хиларной области или средней части общего желчного протока, что затрудняет их различение. Однако рак желчного пузыря более агрессивен, а исходы для пациентов часто хуже, чем при перихиларной холангиокарциноме.

Около 95% раков желчного пузыря возникают из эпителиальных клеток (клеток, выстилающих поверхности тела) с признаками холангиоцитов — клеток, выстилающих желчные протоки. Наиболее распространенным гистологическим типом (типом, определяемым под микроскопом) является аденокарцинома, на которую приходится более 90% случаев. Менее распространенные подтипы включают плоскоклеточный, недифференцированный, муцинозный и нейроэндокринные карциномы.

Насколько распространен рак желчного пузыря?

В 2020 году во всем мире было диагностировано примерно 115 949 новых случаев рака желчного пузыря. Это поставило заболевание на 25-е место из 36 видов рака, отслеживаемых в 185 странах.

В глобальном масштабе рак желчного пузыря более распространен у женщин, чем у мужчин. В Америке коэффициент заболеваемости между женщинами и мужчинами составляет примерно 2 к 1. В Соединенных Штатах скорректированный по возрасту коэффициент заболеваемости составляет 1,9 на 100 000 женщин по сравнению с 1,1 на 100 000 мужчин — примерно 1,9 на каждые 100 000 женщин и 1,1 на каждые 100 000 мужчин. В Чили показатели значительно выше: они варьируются от 8,3 до 18,8 на 100 000 женщин по сравнению с 3,2–5,8 на 100 000 мужчин.

Риск возрастает с возрастом. В Дели, Индия, скорректированный по возрасту коэффициент заболеваемости увеличивается с менее чем 1 на 100 000 у людей младше 30 лет до пика в 43,7 на 100 000 у женщин и 24,0 на 100 000 у мужчин в возрасте 70–74 лет. Средний возраст при постановке диагноза примерно на 20 лет моложе в Индии, чем в западных странах.

Регионы с более высоким индексом человеческого развития, более высоким уровнем дохода, более высоким потреблением табака, более высокой распространенностью избыточного веса или ожирения и более высокой распространенностью гиперхолестеринемии (высокого уровня холестерина в крови), как правило, имеют более высокую заболеваемость и смертность от рака желчного пузыря.

Глобальные тенденции во времени

В период с 1980 по 2017 год заболеваемость раком желчного пузыря снизилась у мужчин в 3 из 45 стран (7%) и увеличилась в 5 из 45 стран (11%). У женщин заболеваемость снизилась в 13 из 45 стран (29%) и увеличилась в 4 из 45 стран (9%).

Смертность (уровень смертности) снизилась в большей доле стран. Смертность снизилась среди мужчин в 8 из 44 стран (18%) и среди женщин в 18 из 44 стран (41%).

Эти средние значения скрывают важные различия между популяциями. В Соединенных Штатах заболеваемость увеличилась среди лиц чернокожей расы и среди людей в возрасте до 45 лет — оба показателя выросли на 1,8% в год — с 1999 по 2003 год. В период с 1980 по 2017 год смертность увеличилась среди мужчин в Эквадоре (на 2,3% в год) и Германии (на 1,2% в год), а также среди женщин в Нидерландах (на 2,9% в год) и Великобритании (на 2,6% в год). Смертность, по-видимому, также увеличилась среди мужчин из Колумбии и Канады в период с 2010 по 2016 год.

Географические очаги

Хотя рак желчного пузыря редок в большинстве стран, его распространение по мируremarkably неравномерно. Почти 40% стран с самым высоким уровнем заболеваемости — 15 из 38 стран с показателями не менее 1,3 на 100 000 человек — находятся в Южной Америке, Южной Азии и Юго-Восточной Азии. Коренные народы Южной Америки, Северной Индии и Восточной Азии имеют особенно высокие показатели.

В Соединенных Штатах самые высокие показатели наблюдаются среди коренных американцев, латиноамериканцев и других представителей неевропеоидной расы. Доля раков желчевыводящих путей, вызванных раком желчного пузыря, выше среди лиц коренных народов Америки и Аляски, чем в любой другой популяции. Это неравенство варьируется в зависимости от региона: лица коренных народов Аляски и коренные американцы на юго-западе имеют самые высокие показатели заболеваемости по сравнению с лицами не латиноамериканского происхождения белой расы.

Индия ярко иллюстрирует географические различия. Оценивается, что около 10% мировых случаев рака желчного пузыря приходится на эту страну. В Дели, на севере, заболеваемость почти в десять раз выше, чем в Ченнаи, на юге. Даже после переезда в регион с низким риском люди, родившиеся в регионе с высоким риском в Индии, имели немного повышенный риск по сравнению с теми, кто родился в регионе с низким риском (отношение шансов 1,4, 95% доверительный интервал 1,0–1,8). В Чили стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости примерно в два-три раза выше в центрально-южной части страны, чем на севере. Факторы окружающей среды вместе с популяционно-специфичными факторами риска могут объяснять эти закономерности.

Кто находится в группе риска?

Лица коренных народов Америки несоразмерно высоко страдают как от рака желчного пузыря, так и от желчнокаменной болезни, которая является основным фактором риска развития этого рака. Желчные камни выявляются при диагнозе у до 90% пациентов с раком желчного пузыря, особенно в регионах и популяциях высокого риска. Наличие желчных камней тесно связано с повышенным риском рака желчного пузыря и обычно диагностируется за годы до развития рака.

Популяции с высокой заболеваемостью раком желчного пузыря, как правило, имеют высокую распространенность желчнокаменной болезни, хотя связь между ними слабее, чем можно было бы ожидать. Например, в ряде стран Восточной Азии заболеваемость раком желчного пузыря повышена, несмотря на то, что желчнокаменная болезнь встречается редко. Эта закономерность указывает на наличие причин, не связанных с желчными камнями, в этих странах, таких как панкреатобилиарная мальаппозиция (врожденная аномалия, при которой поджелудочный и желчные протоки соединяются вне стенки кишечника).

Воздействие факторов окружающей среды также варьируется в зависимости от региона. Горчичное масло, используемое преимущественно в регионе высокого риска на севере Индии и в Непале, было связано с раком желчного пузыря.

Действительно ли желчные камни вызывают рак желчного пузыря?

Некоторые исследователи ставили под сомнение, действительно ли желчные камни вызывают рак желчного пузыря, поскольку оба состояния имеют много общих факторов риска. Однако метод, называемый менделевская рандомизация, который использует генетические варианты для проверки того, оказывает ли воздействие причинное влияние на исход, поддерживает наличие причинной связи.

• Одно исследование выявило отношение шансов 2,0 (95% ДИ 1,4–2,8) для желчных камней и рака желчного пузыря в Чили и 5,0 (95% ДИ 2,2–11,3) в Европе.
• Другое исследование выявило отношение шансов 4,5 (95% ДИ 3,5–5,8) для самоотчетных желчных камней и 2,0 (95% ДИ 1,5–2,7) для объективно диагностированных желчных камней в Индии.

Отношение шансов выше 1,0 означает, что воздействие связано с более высоким риском; например, отношение шансов 2,0 означает примерно удвоенные шансы.

Транскриптомный анализ (исследование того, какие гены включены или выключены) изучил 10 пациентов с раком желчного пузыря и 30 пациентов с желчнокаменной болезнью. Группа с желчными камнями была разделена на три подгруппы по 10 пациентов в каждой в зависимости от того, сколько времени прошло с момента их диагностики: 1–3 года, 5–10 лет или более 10 лет до операции. У пациентов, у которых желчные камни были диагностированы всего за 1–3 года до этого, было наименьшее количество дифференциально экспрессированных генов в ткани желчного пузыря по сравнению с тканью рака — это означает, что их ткань выглядела наиболее похожей на раковую ткань. Авторы предполагают, что ухудшение симптомов вскоре после диагностики желчнокаменной болезни может сигнализировать о повышенном риске рака желчного пузыря. Пациенты, у которых камни были диагностированы более чем за 10 лет до холецистэктомии, показали следующее по высоте сходство, что подтверждает роль хронической травмы и воспаления в развитии рака, связанного с желчными камнями.

Другие способствующие факторы

Несмотря на доказательства причинности, только около 1% людей с желчными камнями развивают рак желчного пузыря — примерно 1 из 100. Это strongly указывает на участие дополнительных факторов. Генетика может играть определенную роль: исследование геномной ассоциации в индийской популяции выявило три зародышевых варианта (наследственные изменения генов) в генах ABCB1 и ABCB4, которые позже были обнаружены также в чилийских и европейских популяциях.

Воздействие афлатоксина B1, мощного канцерогена печени, вырабатываемого некоторыми плесневыми грибами, также было связано с раком желчного пузыря. Исследования выявили отношения шансов 2,7 (95% ДИ 1,7–4,3) в Китае и 9,4 (95% ДИ 2,8–37,2) в Чили при сравнении людей с раком желчного пузыря с теми, у кого есть желчные камни, но нет рака. В некоторых частях Соединенных Штатов, включая юго-запад, климатические условия делают сельскохозяйственные культуры склонными к загрязнению Aspergillus flavus, плесневым грибком, который является основным производителем афлатоксина B1.

Кажется, что воздействие афлатоксина также высоко в районах Непала, прилегающих к зоне высокого риска в северной Индии, что может способствовать повышенным показателям заболеваемости в этих азиатских популяциях. Маргинализированные группы населения подвергаются более высокому воздействию афлатоксина, возможно, потому, что они потребляют больше продуктов не коммерческого производства. Высокое воздействие афлатоксина зафиксировано среди коренных народов и групп с низким социально-экономическим статусом в Мексике и Африке, что ставит вопрос о том, может ли афлатоксин повышать риск рака желчного пузыря у коренных народов в Соединенных Штатах и других регионах.

К другим сообщаемым факторам риска относятся:

• Полиповидные поражения желчного пузыря (образования, выступающие в просвет желчного пузыря)
• Метаболический синдром
• Паритет (количество беременностей)
• Аномалии желчных протоков
• Первичный склерозирующий холангит (хроническое заболевание печени и желчных протоков)
• Семейный анамнез желчнокаменной болезни
• Salmonella enterica серовар Typhi инфекция (бактерия, вызывающая брюшной тиф)
• Воздействие тяжелых металлов
• Питание
• Химические воздействия, такие как хлорорганические соединения (класс промышленных химикатов и пестицидов)

Как развивается рак желчного пузыря: роль воспаления

Хроническое воспаление является основным процессом, стимулирующим развитие рака желчного пузыря. Воспаление создает благоприятную среду — ту, которая позволяет и способствует злокачественной трансформации и прогрессированию опухоли.

Современное понимание признает два основных гистогенетических пути (маршруты, по которым нормальная ткань становится раковой), оба из которых обусловлены длительным воспалением, независимо от наличия желчных камней.

1. Кажется, что большинство раков желчного пузыря развивается при наличии желчных камней, следуя последовательности метаплазия–дисплазия–карцинома. При этом слизистая оболочка желчного пузыря претерпевает прогрессирующие изменения под воздействием хронического воспаления, приводя к карциноме in situ (раку, ограниченному поверхностным слоем) и, наконец, к инвазивной аденокарциноме.
2. Около 5–10% раков желчного пузыря, кажется, развиваются через последовательность аденома–карцинома, которая реже связана с желчными камнями, но все же включает хроническое воспаление, благоприятствующее формированию аденомы (доброкачественного образования) и накоплению молекулярных изменений.

Обе модели подтверждаются морфологическими (структурными) и молекулярными данными, хотя понимание лежащих в их основе механизмов остается ограниченным. Недавние исследования с использованием секвенирования нового поколения (NGS) и мультиомики — технологий, позволяющих одновременно считывать большие объемы генетических и молекулярных данных — выявили ключевые мутации, стимулирующие рак, подтипы на основе микроокружения опухоли и важные онкогенные (способствующие развитию рака) пути.

Путь метаплазия–дисплазия–карцинома

Большинство раков желчного пузыря — 70–90% — возникают на фоне холелитиаза (желчнокаменной болезни), который считается основным фактором риска. Желчные камни, большинство из которых состоят в основном из холестерина, образуются, когда факторы окружающей среды и генетические факторы нарушают критические метаболические процессы, приводя к гипокинезу желчного пузыря (плохому опорожнению) и изменению состава желчных кислот.

В частности, снижение выработки желчных кислот и усиление секреции печеночного и кишечного холестерина в желчь приводят к перенасыщению желчи холестерином. Это способствует выпадению твердых кристаллов холестерина и образованию желчных камней.

Холецистолитиаз часто протекает бессимптомно, но примерно в четверти случаев — то есть примерно 1 из 4 — могут возникать симптомы на протяжении десятилетий вследствие повторяющихся острых приступов. Эти приступы связаны с полной или частичной обструкцией пузырного протока и массивным воспалительным разрушением слизистой оболочки желчного пузыря. Непрерывные циклы повреждения и восстановления слизистой, в сочетании с химическим провоспалительным эффектом литогенной (камнеобразующей) желчи, создают стойкий хронический воспалительный ответ, который нарушает клеточный гомеостаз (стабильное внутреннее равновесие клетки).

Это хроническое состояние, называемое хроническим холециститом (стойким воспалением желчного пузыря), характеризуется гиперэкспрессией циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), фермента, участвующего в воспалении, и высокой инфильтрацией иммунных клеток. К ним относятся Т-клетки, В-клетки, макрофаги, положительные по ЦОГ-2/iNOS, гранулоциты, положительные по iNOS, и тучные клетки. Гистологические изменения, такие как метаплазия (превращение одного типа клеток в другой) и дисплазия (аномальный, предраковый рост клеток) — обе считающиеся предшественниками рака желчного пузыря, — часто встречаются в этом контексте.

Что показывают исследования на животных

Исследования с использованием мышиных моделей холецистолитиаза связали хронический холецистит с гистологическими и структурными изменениями, наблюдаемыми в слизистой оболочке желчного пузыря. Новая мышиная модель преднеоплазии (предракового изменения) желчного пузыря показала, что метаплазия и дисплазия тесно связаны с воспалением, опосредованным желчными камнями.

Важное значение имело время инфильтрации иммунными клетками. Высокая инфильтрация полиморфоядерными нейтрофилами (PMN) и макрофагами, положительными по F4/80, на ранних этапах коррелировала с гиперплазией (избыточным разрастанием клеток) и метаплазией. В то же время увеличение инфильтрации адаптивными иммунными клетками (CD4+ и CD8+ Т-клетки) коррелировало с развитием дисплазии.

Примечательно, что ингибирование образования желчных камней с помощью эзетимиба, препарата, снижающего уровень холестерина, предотвратило чрезмерный воспалительный ответ и начало метаплазии и дисплазии. Это предоставляет доклинические доказательства в пользу стратегии химиопрофилактики (использования лекарств для предотвращения рака) путем воздействия на желчные камни у групп высокого риска.

Накопление генетических повреждений происходит поэтапно

Последовательные гистологические изменения сопровождаются кумулятивными молекулярными alterations, которые обнаруживаются даже в гистологически нормальной эпителиальной ткани желчного пузыря у пациентов с хроническим холециститом. Мутационный профиль на основе секвенирования нового поколения (NGS) показал, что примерно 30% образцов хронического холецестита — 7 из 23 — имели соматические изменения, драйверные для рака (мутации или потеря копий), в генах TP53, CDKN2A, PIK3R2 и CHD1.

Известно, что хроническое воспаление повреждает ДНК посредством окислительного стресса, генерируемого повышенным уровнем активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (АФА) — нестабильных молекул, повреждающих клетки. Повреждение ДНК активирует различные пути ответа, включая путь подавления опухолей, опосредованный p53. Этот путь действует как основной барьер против образования опухоли, контролируя такие процессы, как апоптоз (программируемая гибель клеток), сенесценция (клеточное старение) и остановка клеточного цикла в поврежденных клетках.

Стойкое повреждение ДНК, связанное с воспалением, может вызывать геномную нестабильность и раннюю дисфункцию p53. Эта дисфункция, в свою очередь, усиливает хроническое воспаление и гиперактивирует медиаторы воспаления и проонкогенные сигнальные пути, что в конечном итоге приводит к неопластической трансформации воспаленных тканей.

В карциногенезе желчного пузыря изменения TP53 являются самыми ранними генетическими событиями. Они обнаруживаются при хроническом холецистите и накапливаются по мере прогрессирования предшественников от метаплазии до инвазивного рака. Потеря функции p53 вносит аналогичный вклад во многие другие воспалительно-ассоциированные раки, включая кишечный тип аденокарциномы желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, желчнопроточную карциному, связанную с трематодами, и колоректальный рак, ассоциированный с язвенным колитом.

В более широком смысле генетические аномалии, затрагивающие пути репарации ДНК, часто встречаются при раке желчного пузыря. К ним относятся соматические мутации в генах прямой репарации ДНК (преимущественно ATM и BRCA2) и генах-«хранителях» (преимущественно TP53). Неэффективная репарация ДНК приводит к геномной нестабильности и накоплению мутаций — критическому драйверу инициирования и прогрессирования рака.

Соответственно, потеря гетерозиготности (LOH) — потеря одной копии гена — обнаруживается при хроническом холецистите и прогрессирующе накапливается на протяжении гистогенной последовательности. Гены-супрессоры опухолей (гены, которые обычно сдерживают рак), затрагиваемые аллельной потерей, включают FHIT, APC, CDKN2A, CDH1, RB1, TP53 и DCC.

Экспрессия многих из этих генов регулируется эпигенетическими механизмами (изменениями, влияющими на активность генов без изменения последовательности ДНК), особенно гиперметилированием их промоторных областей — химическим «выключателем», который молчащие гены. Количество и степень эпигенетических изменений увеличиваются в процессе карциногенеза желчного пузыря и затрагивают гены, участвующие во взаимодействии клеток с их окружением.

Воспаление, рекрутируемое самой опухолью

После формирования опухоли опухолевые клетки могут рекрутировать воспалительные иммунные клетки в их локальное микроокружение. Взаимодействие между опухолевыми и стромальными клетками (поддерживающей тканью вокруг опухоли) затем стимулирует инвазию и метастазирование (распространение на другие части тела).

Это опухоль-индуцированное воспаление отличается от более раннего проопухолевого воспаления, но оно приводит к глубоко иммуносупрессивному микроокружению — состоянию, в котором иммунная система сдерживается от атаки на опухоль. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих двух воспалительных состояний, и их влияние на рак желчного пузыря, только начинают проясняться.

Путь аденома–карцинома

Рак желчного пузыря также может развиваться из аденоматозных предшественников — образований, которые еще не являются раком, — большинство из которых возникает в контексте некаменного воспаления (воспаления без желчных камней). Этот путь составляет 5–10% случаев рака желчного пузыря и остается плохо охарактеризованным по сравнению с поэтапной моделью метаплазия–дисплазия–карцинома.

В классификации опухолей пищеварительной системы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2019 года внутрижелчный папиллярно-трубчатый неоплазм (ICPN) признан одним из предраковых поражений рака желчного пузыря. ICPN представляет собой экзофитное преинвазивное новообразование — рост, который выступает наружу из слизистой оболочки в полость желчного пузыря, а не распространяется внутри его стенки.

В отличие от плоских предраковых поражений, возникающих при метаплазии–дисплазии, ICPN редко ассоциируются с холециолитиазом. Однако они встречаются с относительно высокой частотой — около 30% — у людей с панкреатобилиарной мальаппозицией (PBM).

PBM — это врожденная аномалия, при которой место соединения поджелудочного и желчного протоков находится вне стенки двенадцатиперстной кишки. Это состояние вызывает застой желчи (нарушение оттока) и хронический рефлюкс панкреатического сока в билиарное дерево и желчный пузырь. Там активированные протеолитические ферменты поджелудочной железы изменяют состав желчи и генерируют сильные цитотоксические вещества (такие как лизолецитин), которые повреждают выстилку желчного пузыря и вызывают постоянное избыточное воспалительное состояние.

Этот процесс способствует окислительному стрессу и повреждению ДНК. Доказательства этого повреждения получены из-за гиперэкспрессии 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина и γ-H2AX (биомаркера двунитевых разрывов ДНК) в выстилке желчного пузыря у пациентов с PBM. Совокупность этих событий может способствовать формированию аденоматозных поражений и их последующей злокачественной трансформации в инвазивную карциному.

Генетические изменения при раке желчного пузыря, связанном с PBM

Генетические изменения, лежащие в основе развития рака у пациентов с раком желчного пузыря, связанным с PBM, включают высокую частоту мутаций в нескольких генах:

• TP53 — 50%
• EGFR — 20,6%
• RB1 — 17,6%
• ERBB2 — 17,6%

Однако молекулярная патология поражений ICPN изучена недостаточно. На сегодняшний день только одно исследование оценивало мутационный профиль ICPN у общего числа 7 пациентов, у 4 из которых было выявлено сопутствующее инвазивное новообразование. Это исследование показало, что генетически ICPN отличаются от рака желчного пузыря, возникающего через последовательность метаплазия–дисплазия–карцинома.

Соматические мутации в генах STK11, CTNNB1 и APC были частыми — 43%, 29% и 14% соответственно — и были предложены в качестве основных драйверных генов для ICPN. Геномные изменения в этих генах также сообщались при распространенном раке желчного пузыря, что предполагает, что некоторые из этих опухолей возникли по пути аденома–карцинома. Выявление молекулярных детерминант, управляющих этим путем, остается открытым вопросом для исследований.

Диагностика и ее сложности

Скрининг и ранняя диагностика остаются серьезными проблемами, поскольку пациенты редко имеют специфические симптомы. Большинство поражений плоские и возникают на фоне хронического воспаления и утолщения стенки желчного пузыря, вызванного камнями. Это затрудняет как клиническую, так и инструментальную диагностику.

Последствия этого значительны. Без надежных ранних предупреждающих знаков большинство опухолей обнаруживаются только после того, как они достигли продвинутой стадии, или случайно, когда желчный пузырь удаляется по другим причинам. Стандартизация номенклатуры (системы наименований) для пренеопластических и неопластических поражений, а также обработка и отбор образцов хирургического материала, теперь обеспечивают воспроизводимые и сопоставимые данные исследований. Эта стандартизация формирует основу для выявления и внедрения стратегий раннего обнаружения и улучшения поиска лекарственных препаратов.

Лечение: текущие варианты и их ограничения

Хирургическая резекция (удаление опухоли и окружающей ткани) является единственным лечением с целью излечения рака желчного пузыря. Основная проблема заключается в том, что очень мало случаев подходят для резекции.

Распространенный рак желчного пузыря обычно устойчив к стандартной цитотоксической терапии (химиотерапии, убивающей раковые клетки). Обычно используемые препараты включают:

• Гемцитабин
• Цисплатин
• 5-фторурацил (5-FU)
• Оксалиплатин
• Капецитабин

Большинство адъювантных терапий после операции имеют очень низкий уровень ответа. Таргетная терапия и иммунотерапия (лечение, направленное на специфические молекулярные мишени или помогающее иммунной системе бороться с раком) стали перспективной альтернативой для продления выживаемости и качества жизни.

Достижения в области секвенирования нового поколения, междисциплинарный уход, неоадъювантные стратегии (лечение, проводимое до операции), адъювантные стратегии (лечение, проводимое после операции) и новые системные терапии — включая химиотерапию и иммунотерапию — постепенно меняют парадигму лечения и прогноз для этого упорно трудного в лечении рака.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Это исследование имеет несколько практических последствий для людей, живущих с раком желчного пузыря или находящихся в группе риска по его развитию.

Во-первых, раннее выявление является самым важным фактором выживаемости. Поскольку симптомы редки, пациенты из групп высокого риска — особенно те, у кого давно есть желчные камни, ПБМ или семейная история заболеваний билиарной системы — должны обсудить с врачами подходы к скринингу.

Во-вторых, не все воспаления желчного пузыря несут одинаковый риск. Исследование показывает, что камни в желчном пузыре, диагностированные незадолго до ухудшения симптомов (в течение 1–3 лет), могут сигнализировать о повышенном риске, а воспаление, длящееся более 10 лет, также увеличивает риск из-за хронического повреждения.

В-третьих, молекулярные открытия открывают путь к персонализированному лечению. Выявление мутаций в таких генах, как TP53, EGFR, ERBB2, RB1, STK11, CTNNB1 и APC, когда-нибудь может помочь определить, какие таргетные терапии получит пациент.

В-четвертых, химиопрофилактика может стать возможной в группах высокого риска. Найденное в модели на мышах то, что эзетимиб предотвращал метаплазию и дисплазию, блокируя образование желчных камней, является доказательством концепции, заслуживающим дальнейшего изучения.

Ограничения текущих знаний

Авторы честно признают, что остается неизвестным. Выделяется несколько ключевых ограничений.

• Понимание механизмов все еще ограничено. Хотя обе канцерогенные модели (метаплазия–дисплазия–карцинома и аденома–карцинома) поддерживаются морфологическими и молекулярными данными, лежащие в их основе механизмы не полностью изучены.
• Путь аденома–карцинома плохо охарактеризован. Поскольку он составляет лишь 5–10% случаев, его изучали гораздо меньше, чем более распространенный путь. Только одно исследование профилировало мутации ICPN, и в нем участвовало всего 7 пациентов.
• Только около 1% людей с желчными камнями развивают рак — примерно 1 из 100 — поэтому дополнительные способствующие факторы, включая генетическую предрасположенность, еще предстоит выявить.
• Связь между желчными камнями и раком является предметом споров. Поскольку оба состояния имеют много общих факторов риска, некоторые исследователи ставят под сомнение, являются ли желчные камни действительно причинными; однако исследования менделевской рандомизации поддерживают причинно-следственную связь.
• Географическая корреляция несовершенна. В нескольких странах Восточной Азии заболеваемость раком желчного пузыря высока, тогда как распространенность желчных камней низка, что предполагает наличие других причин, таких как панкреатобилиарная мальюнкция.
• Взаимосвязь между двумя типами воспаления — воспалением, инициирующим опухоли, и воспалением, которое сами опухоли привлекают, — только начинает проясняться.

Рекомендации и практические советы

Для улучшения ведения пациентов с раком желчного пузыря необходимо решить ряд нерешенных клинических задач: выявление и валидация надежных биомаркеров для скрининга, выбора терапии и прогнозирования. До тех пор следующие практические шаги могут помочь пациентам:

1. Знайте свой профиль риска. Желчные камни, особенно давние, являются наиболее сильным известным фактором риска. Если у вас есть желчные камни, особенно при ухудшении симптомов, обсудите свой риск с врачом.
2. Своевременно сообщайте об изменении симптомов. Поскольку ткань пациентов, у которых желчные камни были диагностированы в течение последних 1–3 лет, наиболее близко resembled раковой ткани, новые или ухудшающиеся симптомы после недавней диагностики желчнокаменной болезни заслуживают внимания.
3. Спросите о стандартизированном патологоанатомическом обзоре. Стандартизированная обработка и отбор проб образцов желчного пузыря повышают надежность диагноза и теперь рекомендуются.
4. Обратитесь к мультидисциплинарной помощи. Достижения в области мультидисциплинарного ведения, секвенирования нового поколения и новых системных терапий постепенно улучшают исходы, и доступ к специалистам имеет значение.
5. Рассмотрите тестирование на биомаркеры при распространенном заболевании. Молекулярный профиль может выявить мутации, поддающиеся таргетному воздействию, которые направляют выбор таргетной терапии или иммунотерапии.
6. Обсудите географические и экологические воздействия. В регионах с высоким риском воздействие афлатоксина B1, горчичного масла и других факторов окружающей среды может быть значимым, и меры по безопасности пищевых продуктов могут снизить риск.

Пациентам следует помнить, что это все еще сложный вид рака с ограниченными возможностями лечения — но темпы открытий, особенно в области геномики и иммунотерапии, меняют прогноз.

Часто задаваемые вопросы

Что такое рак желчного пузыря?

Рак желчного пузыря — это наиболее распространенный рак желчевыводящих путей, сети органов и протоков, которые производят и транспортируют желчь. Он агрессивен и обычно диагностируется на поздних стадиях, когда вариантов лечения мало. Большинство случаев обнаруживается случайно при удалении желчного пузыря по поводу желчнокаменной болезни. Около 95% случаев возникают из эпителиальных клеток, а более 90% — это аденокарциномы.

Кто находится в группе риска по раку желчного пузыря?

Риск выше у женщин, пожилых людей и определенных групп населения, включая коренных американцев, латиноамериканцев и коренные группы Южной Америки, Северной Индии и Восточной Азии. Желчные камни присутствуют у до 90% пациентов на момент диагностики. Другие сообщаемые факторы риска включают метаболический синдром, аномалии желчных протоков, первичный склерозирующий холангит, семейную историю желчнокаменной болезни, инфекцию Salmonella Typhi и воздействие афлатоксина B1.

Вызывают ли желчные камни рак желчного пузыря?

Желчные камни тесно связаны с раком желчного пузыря, и исследования менделевской рандомизации поддерживают причинную роль. Например, одно исследование выявило отношение шансов 2,0 в Чили и 5,0 в Европе. Однако только около 1% людей с желчными камнями развивают рак желчного пузыря, поэтому вовлечены и другие факторы, такие как генетика и воздействие окружающей среды.

Каковы симптомы рака желчного пузыря?

Ранний рак желчного пузыря редко вызывает симптомы, поэтому большинство случаев обнаруживается случайно после удаления желчного пузыря по поводу желчнокаменной болезни. Когда симптомы все же возникают, они могут включать ухудшение симптомов вскоре после диагноза желчнокаменной болезни. В тексте отмечается, что у пациентов, у которых желчные камни были диагностированы за 1–3 года до операции, ткань наиболее близко resembled раковой ткани, что предполагает, что новые или ухудшающиеся симптомы заслуживают внимания.

Как лечится рак желчного пузыря?

Хирургическое вмешательство — единственное лечение с целью излечения, но лишь немногие случаи подходят для резекции. Распространенное заболевание обычно устойчиво к стандартной химиотерапии. Часто используемые препараты включают гемцитабин, цисплатин, 5-фторурацил, оксалиплатин и капецитабин. Таргетная терапия и иммунотерапия — это новые варианты, направленные на продление выживаемости и качества жизни. Большинство адъювантной терапии после операции имеет очень низкий уровень ответа.

Что означает наличие у меня желчных камней и ухудшение симптомов?

Транскриптомный анализ 10 пациентов с раком желчного пузыря и 30 пациентов с желчнокаменной болезнью показал, что у тех, кому диагноз желчнокаменной болезни был поставлен за 1–3 года до операции, ткань наиболее близко напоминала раковую. Авторы предполагают, что ухудшение симптомов вскоре после постановки диагноза желчнокаменной болезни может сигнализировать об increased риске рака желчного пузыря. Обсудите любые новые или ухудшающиеся симптомы со своим врачом promptly.

Можно ли предотвратить рак желчного пузыря?

Доказанной профилактики не существует, но модель преднеоплазии желчного пузыря у мышей показала, что ингибирование образования камней с помощью эзетимиба предотвращает чрезмерное воспаление и начало метаплазии и дисплазии. Это предоставляет доклинические доказательства в пользу стратегии химиопрофилактики, направленной на камни желчного пузыря, в группах высокого риска. Меры по обеспечению безопасности пищевых продуктов могут снизить воздействие афлатоксинов в регионах высокого риска. Обсудите снижение рисков со своим врачом.

Когда пациенту с раком желчного пузыря или образованием в желчном пузыре, обнаруженным после холецистэктомии, следует seek second opinion?

Второе мнение стоит получить при случайном выявлении рака желчного пузыря после холецистэктомии, поскольку большинство случаев обнаруживается именно таким образом, а хирургическое удаление является единственным методом лечения с целью излечения, однако лишь небольшая часть случаев подходит для резекции. Стандартизированный патологоанатомический осмотр образцов желчного пузыря повышает надежность диагноза, а молекулярное профилирование может выявить мутации в таких генах, как TP53, EGFR, ERBB2, RB1, STK11, CTNNB1 и APC, что может помочь в выборе таргетной терапии или иммунотерапии. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Gallbladder cancer - review

Authors: Juan C. Roa, Patricia García, Vinay K. Kapoor, Shishir K. Maithel, Milind Javle, Jill Koshiol

Affiliations: Department of Pathology, Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, School of Medicine, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; Department of Hepato-pancreato-biliary (HPB) Surgery, Mahatma Gandhi Medical College & Hospital (MGMCH), Jaipur, Rajasthan, India; Division of Surgical Oncology, Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, Georgia, USA; Department of Gastrointestinal Medical Oncology, UT M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA; Infections and Immunoepidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Rockville, Maryland, USA

Publication details: Nature Reviews Disease Primers, volume 8, article 69 (2022). DOI: 10.1038/s41572-022-00398-y. Available via HHS Public Access (PubMed Central), author manuscript.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях.