Иммунотерапия при раке молочной железы: текущие методы лечения и перспективы

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение
• Как работает иммунотерапия
• Текущее состояние иммунотерапии
• Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC): обзор
• Иммунотерапия при TNBC на ранних стадиях
• Иммунотерапия после хирургического вмешательства и химиотерапии
• Иммунотерапия при распространенном TNBC
• Иммунотерапия при HR-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы
• Методы исследования: как проводилось изучение
• Ключевые выводы: резюме результатов
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы

Ключевые моменты

• Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией повышает частоту патологического полного ответа при TNBC на ранних стадиях с 51% до 65%.
• При распространенном трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЯ) с положительным статусом PD-L1 пембролизумаб увеличивает медиану выживаемости до 23 месяцев по сравнению с 16 месяцами.
• Преимущества иммунотерапии при HR+ раке молочной железы умеренны: увеличение pCR составляет 8,5–10,7% в подгруппах высокого риска.
• Статус ПД-Л1 имеет решающее значение для прогнозирования ответа на иммунотерапию; около 40–50% пациентов с продвинутым ТОРМЖ являются ПД-Л1-положительными.
• Нежелательные явления иммуноопосредованного характера ≥3 степени тяжести возникают у 5–23% пациентов в ходе клинических исследований.

Введение

Рак молочной железы остается одним из самых распространенных видов рака в мире и второй по частоте причиной смертности от онкологических заболеваний в США. Несмотря на достижения в лечении, сохраняются риски рецидива и вариабельность ответа на терапию. Рак молочной железы подразделяется на подтипы: гормон-рецептор-положительный (ГРП+), HER2-положительный и тройной отрицательный рак молочной железы (ТОРМЖ), который не экспрессирует рецепторы эстрогена, прогестерона и HER2. ТОРМЖ отличается особой агрессивностью, на его долю приходится 15–20% случаев, при этом показатели выживаемости ниже (5-летняя выживаемость составляет 64% для стадий I–III). Традиционно считавшийся «иммунологически холодным» (менее чувствительным к иммунотерапии), в последние годы клинические исследования показывают, что иммунотерапия — особенно ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТ) — может значительно помочь определенным группам пациентов. Пембролизумаб теперь одобрен FDA для лечения ТОРМЖ как на ранних, так и на продвинутых стадиях в комбинации с химиотерапией. В данном обзоре рассматривается механизм действия иммунотерапии, группы пациентов, получающих наибольшую пользу, и роль биомаркеров, таких как ПД-Л1, в выборе лечения.

Механизм действия иммунотерапии

Иммунотерапия помогает вашей иммунной системе распознавать и уничтожать раковые клетки. Основными типами, применяемыми при раке молочной железы, являются ингибиторы контрольных точек (например, ингибиторы PD-1/PD-L1) и антитела, нацеленные на HER2. Раковые клетки часто избегают обнаружения, используя белки «контрольных точек» (PD-1/PD-L1), которые действуют как «тормоза» для иммунных клеток. Когда ПД-Л1 на раковых клетках связывается с ПД-1 на Т-клетках (одном из типов иммунных клеток), это деактивирует их. Ингибиторы контрольных точек блокируют это связывание, «снимая тормоза», что позволяет Т-клеткам атаковать опухоли. Например, пембролизумаб блокирует ПД-1, а атезолизумаб блокирует ПД-Л1. Комбинация иммунотерапии с химиотерапией усиливает этот эффект: химиотерапия уничтожает раковые клетки, высвобождая опухолевые белки, которые сигнализируют иммунной системе, в то время как иммунотерапия активирует Т-клетки для нацеливания на оставшиеся раковые клетки. Однако эта активация иммунитета может вызывать побочные эффекты, такие как аутоиммунные реакции (например, проблемы с щитовидной железой или сыпь), которые возникают у 7–23% пациентов в клинических исследованиях.

Современное состояние иммунотерапии

Существует три категории ингибиторов контрольных точек: ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб), ингибиторы PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб) и ингибиторы CTLA-4 (ипилимумаб). Только пембролизумаб в настоящее время одобрен FDA для лечения рака молочной железы (в частности, ТОРМЖ), после того как атезолизумаб был отозван из-за результатов клинических исследований. Не все пациенты отвечают на лечение одинаково — около 40–60% пациентов с ТОРМЖ получают пользу, в зависимости от биомаркеров. Исследования сосредоточены на улучшении отбора пациентов и расширении применения иммунотерапии на другие подтипы.

Тройной отрицательный рак молочной железы (ТОРМЖ): обзор

ТОРМЖ отличается агрессивностью и ограниченными вариантами лечения, поскольку он не отвечает на гормональную терапию. На его долю приходится 15–20% случаев рака молочной железы, при этом выше частота рецидивов (30–35% в течение 3 лет для стадий II/III). Иммунотерапия эффективнее при ТОРМЖ по сравнению с другими подтипами из-за более высокой опухолевой мутантной нагрузки (TMB) — большее количество генетических мутаций делает опухоли более заметными для иммунной системы. Комбинация пембролизумаба с химиотерапией теперь является стандартом лечения ТОРМЖ высокого риска на ранней стадии и продвинутого ПД-Л1-положительного ТОРМЖ. Ключевые клинические исследования показывают, что иммунотерапия наиболее эффективна на ранних этапах заболевания, до того как иммунная система будет ослаблена прогрессированием рака или предыдущими видами лечения.

Иммунотерапия при ТОРМЖ на ранней стадии

При ТОРМЖ на ранней стадии (стадии II–III) добавление пембролизумаба к химиотерапии перед операцией (неоадъювантная терапия) значительно улучшает результаты. В исследовании KEYNOTE-522 (1174 пациента) у пациентов, получавших пембролизумаб + химиотерапию, частота патологической полной ремиссии (пКР) составила 65% — это означает отсутствие обнаруживаемого рака после лечения — по сравнению с 51% при применении только химиотерапии. Через 5 лет 81,3% пациентов, получавших пембролизумаб, были свободны от рака по сравнению с 72,3% без него, что снизило риск рецидива на 37%. Аналогичные преимущества наблюдались в других исследованиях:

• IMpassion031 (333 пациента): Атезолизумаб + химиотерапия увеличили пКР до 58% по сравнению с 41%.
• I-SPY2 (114 пациентов): Пембролизумаб + химиотерапия обеспечили 60% pCR по сравнению с 20%.

Более высокая частота пКР коррелирует с лучшим долгосрочным прогнозом. Метаанализ 1496 пациентов с ТОРМЖ подтвердил, что иммунотерапия повышает частоту пКР. Однако иммуноопосредованные побочные эффекты наблюдались у 9–82% пациентов (≥3 степени тяжести у 7–23%).

Иммунотерапия после операции и химиотерапии

Пациенты с остаточной опухолью после неоадъювантной химиотерапии сталкиваются с высоким риском рецидива (57% пятилетней выживаемости против 90% при pCR). Иммунотерапия после операции (адъювантная терапия) направлена на уничтожение оставшихся раковых клеток. В исследовании KEYNOTE-522 адъювантный pembrolizumab улучшил выживаемость, особенно у пациентов с умеренной остаточной опухолью. Однако исследование ALEXANDRA (atezolizumab после химиотерапии) не показало преимуществ — 12,8% рецидивов при иммунотерапии против 11,4% без нее. Это позволяет предположить, что pembrolizumab эффективен после операции только в определенных сценариях, что подчеркивает необходимость персонализированных подходов.

Иммунотерапия при продвинутом ТОРМЖ

При метастатическом тройном негативном раке молочной железы (mTNBC) иммунотерапия продлевает выживаемость у пациентов с положительным статусом PD-L1. Ключевые исследования включают:

• KEYNOTE-355 (847 пациентов): Пембролизумаб + химиотерапия увеличили медиану выживаемости до 23 месяцев по сравнению с 16 месяцами у пациентов с положительным статусом PD-L1 (CPS ≥10). Безрецидивная выживаемость (время без ухудшения состояния) увеличилась до 9,7 месяца по сравнению с 5,6 месяца.
• IMpassion130 (943 пациента): Атезолизумаб + химиотерапия продлили безрецидивную выживаемость до 7,5 месяцев по сравнению с 5,3 месяцами у пациентов с положительным статусом PD-L1. Общая выживаемость имела тенденцию к увеличению (25,4 против 17,9 месяцев), но не достигла статистической значимости.

Напротив, исследование IMpassion131 (902 пациента) не показало пользы от комбинации атезолизумаба с паклитакселом. Ответ на лечение сильно зависит от статуса PD-L1 — только 40–50% пациентов с продвинутой стадией TNBC имеют положительный статус PD-L1. Побочные эффекты (3-й степени и выше) наблюдались у 5–7,5% пациентов.

Иммунотерапия при гормон-положительном, HER2-негативном раке молочной железы

Рак молочной железы HR+/HER2- (65% случаев) обычно менее чувствителен к иммунотерапии из-за более низкой инфильтрации иммунными клетками. Однако могут быть показаны подтипы высокого риска (например, с высоким индексом Ki-67). Недавние исследования показывают:

• KEYNOTE-756 (1 278 пациентов): Добавление пембролизумаба к неоадъювантной химиотерапии увеличило частоту патологического полного ответа (pCR) до 24,3% по сравнению с 15,6%. Наибольшую пользу получили пациенты с низким уровнем экспрессии эстрогеновых рецепторов (ER 1–9%), у которых pCR увеличился до 59% по сравнению с 30,2%.
• CheckMate 7FL (521 пациентов): Nivolumab + chemo повысил частоту pCR до 24,5% по сравнению с 13,8%, особенно у пациентов с положительным статусом PD-L1 (44,3% против 20,2%).

Побочные эффекты 3–4 степени наблюдались у 32–52,5% пациентов. Несмотря на многообещающие результаты, иммунотерапия пока не является стандартом лечения HR+ рака молочной железы за пределами клинических исследований.

Методы исследования: Как проводилось исследование

В данном обзоре проанализированы данные крупных клинических испытаний фазы II/III, опубликованные до 2024 года. Такие испытания, как KEYNOTE-522 (ранняя стадия TNBC), KEYNOTE-355 (продвинутая стадия TNBC) и KEYNOTE-756 (HR+ рак молочной железы), сравнивали комбинации иммунотерапии с другими препаратами против плацебо или стандартной химиотерапии. В исследованиях участвовали от 300 до более чем 1 200 пациентов, отслеживались такие исходы, как патологический полный ответ (pCR), общая выживаемость (OS), безрецидивная выживаемость (PFS) и побочные эффекты. Биомаркеры (PD-L1, TMB) оценивались с помощью тестов на образцах опухолевой ткани. Результаты были статистически подтверждены — например, коэффициент риска (HR) ниже 1,0 указывает на пользу лечения, а p-значения <0,05 подтверждают статистическую значимость.

Ключевые выводы: Резюме результатов

• Ранняя стадия TNBC: Пембролизумаб + химиотерапия увеличивает частоту pCR на 14–40% (65% против 51% в исследовании KEYNOTE-522) и пятилетнюю выживаемость без рецидива на 9% (81,3% против 72,3%).
• Распространенный ТНПВ: Пембролизумаб + химиотерапия увеличивает выживаемость на 7 месяцев (23 против 16 месяцев) у пациентов с положительным статусом PD-L1.
• HR+ рак молочной железы: Иммунотерапия увеличивает pCR на 8,5–10,7%, но польза ограничена группами высокого риска.
• Важность биомаркеров: Пациенты с положительным статусом PD-L1 (используя CPS ≥10 или лимфоциты, инфильтрирующие опухоль) отвечают на лечение лучше всего. У пациентов с TNBC и высокой опухолевой мутационной нагрузкой также наблюдается улучшение ответа.
• Безопасность: Побочные эффекты иммунного генеза 3-й степени и выше наблюдались у 5–23% пациентов во всех исследованиях.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов

Для пациентов с ТРИНП (трижды негативным раком молочной железы) комбинация pembrolizumab с химиотерапией теперь является стандартным вариантом лечения. Пациентам с опухолями высокого риска на ранних стадиях (стадия II/III) следует обсудить проведение неоадъювантной терапии (pembrolizumab + химиотерапия), которая снижает риск рецидива на 37%. Пациенты с распространенной ТРИНП и PD-L1-положительными опухолями (около 40-50%) могут иметь более продолжительную выживаемость при проведении первой линии терапии (pembrolizumab + химиотерапия). Для пациентов с HR+ (гормоноположительным раком) иммунотерапия становится перспективным методом при рискованных случаях с низким уровнем гормональных рецепторов или агрессивными признаками, хотя это еще не является рутинной практикой. Всем пациентам необходимо пройти тестирование на PD-L1 (с помощью биопсии) для определения возможности применения данного метода. Тем, кто начинает иммунотерапию, необходим мониторинг на предмет аутоиммунных побочных эффектов, таких как утомляемость, сыпь или проблемы с щитовидной железой.

Ограничения исследования

Остаются нерешенными ключевые вопросы: иммунотерапия не помогает пациентам с тройным отрицательным раком молочной железы (TNBC) со статусом PD-L1-негативный, и биомаркеры помимо PD-L1 (например, опухолевая мутационная нагрузка) требуют валидации. Преимущества при HR-положительном раке молочной железы умеренны и ограничены определенными подгруппами. Ранний рецидив после химиоиммунотерапии (в течение 6 месяцев) не изучался, а долгосрочные данные о выживаемости для новых комбинаций ограничены. Адъювантная иммунотерапия после операции дает противоречивые результаты — эффективна в некоторых исследованиях (KEYNOTE-522), но не в других (ALEXANDRA). Наконец, такие побочные эффекты, как недостаточность коры надпочечников (наблюдавшаяся в I-SPY2), требуют тщательного контроля.

Рекомендации для пациентов

1. Обсудите тестирование на биомаркеры: Запросите тестирование на PD-L1 (показатель CPS), если у вас тройной отрицательный рак молочной железы или HR-положительный рак молочной железы высокого риска.
2. Рассмотрите возможность иммунотерапии при TNBC: Если вы подходите для этого, комбинация пембролизумаба с химиотерапией обеспечивает наиболее выраженное преимущество в выживаемости при раннем или PD-L1-положительном продвинутом TNBC.
3. Спросите о клинических испытаниях: Изучите возможность участия в испытаниях для пациентов с TNBC со статусом PD-L1-негативный или HR-положительным заболеванием — изучаются новые комбинации (например, иммунотерапия + таргетные препараты).
4. Контролируйте побочные эффекты: Немедленно сообщайте о таких симптомах, как стойкая усталость, кашель или сыпь, во время лечения.
5. Индивидуализируйте уход после операции: Если после неоадъювантной терапии остается остаточная опухоль, обсудите с вашим онкологом применение пембролизумаба.

Часто задаваемые вопросы

Кто подходит для иммунотерапии рака молочной железы?

Иммунотерапия пембролизумабом одобрена для пациентов с тройным отрицательным раком молочной железы (TNBC). При раннем TNBC высокого риска она комбинируется с химиотерапией до операции. При продвинутом TNBC она применяется у пациентов со статусом PD-L1-положительный. Статус PD-L1 определяется биопсией. Пациенты с HR-положительным заболеванием могут получить пользу только в определенных группах высокого риска, но иммунотерапия пока не является стандартом лечения для них.

Почему рак молочной железы возвращается после лечения иммунотерапией?

Иммунотерапия помогает не всем пациентам. При TNBC около 40–60% пациентов получают пользу в зависимости от таких биомаркеров, как PD-L1. Пациенты со статусом PD-L1-негативный не отвечают на лечение. Кроме того, у некоторых пациентов после неоадъювантной терапии остается остаточная опухоль, что повышает риск рецидива. Адъювантная иммунотерапия после операции дает противоречивые результаты: она эффективна в некоторых исследованиях, но не в других, что указывает на то, что не все остатки заболевания устраняются.

Каковы побочные эффекты иммунотерапии при раке молочной железы?

Иммунотерапия может вызывать побочные эффекты, связанные с иммунитетом, из-за чрезмерной активации иммунной системы. Распространенные побочные эффекты включают усталость, сыпь и проблемы со щитовидной железой. В клинических испытаниях побочные эффекты 3-й степени тяжести или выше возникали у 5–23% пациентов. К ним могут относиться аутоиммунные реакции, такие как недостаточность коры надпочечников. Пациенты находятся под тщательным наблюдением, а побочные эффекты контролируются с помощью медикаментов или временной приостановки лечения.

Что такое патологический полный ответ (pCR) и почему это важно?

Патологический полный ответ означает отсутствие обнаруживаемой опухоли после лечения, такого как химиотерапия или иммунотерапия. При раннем тройном отрицательном раке молочной железы добавление пембролизумаба к химиотерапии повысило уровень pCR с 51% до 65%. Достижение pCR важно, поскольку оно коррелирует с лучшей долгосрочной выживаемостью.

Каковы шансы на рецидив рака после иммунотерапии при раннем тройном отрицательном раке молочной железы?

В исследовании KEYNOTE-522 добавление пембролизумаба к химиотерапии до операции снизило риск рецидива на 37% в течение пяти лет. Спустя пять лет после лечения 81,3% пациентов, получавших пембролизумаб, были свободны от рака, по сравнению с 72,3% при применении только химиотерапии. Это преимущество наблюдалось у пациентов с ранним TNBC высокого риска.

Можно ли применять иммунотерапию при гормон-рецептор-положительном раке молочной железы?

Иммунотерапия пока не является стандартом лечения при гормон-рецептор-положительном (HR+) раке молочной железы, но она показывает перспективы в некоторых случаях высокого риска. В исследовании KEYNOTE-756 добавление пембролизумаба к химиотерапии повысило уровень патологического полного ответа до 24,3% против 15,6%. Преимущество было наиболее выраженным у пациентов с низкой экспрессией рецепторов эстрогена, где pCR увеличился до 59% против 30,2%.

Какие побочные эффекты следует контролировать во время иммунотерапии рака молочной железы?

Иммунотерапия может вызывать связанные с иммунитетом побочные эффекты, которые возникают у 7–23% пациентов в клинических испытаниях. К ним могут относиться усталость, сыпь, проблемы со щитовидной железой или более серьезные состояния, такие как недостаточность коры надпочечников. В клинических испытаниях побочные эффекты 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 5–23% пациентов. Немедленно сообщайте своему врачу о любых стойких симптомах, таких как усталость, кашель или сыпь.

Когда пациенту с тройным негативным раком молочной железы следует получить второе мнение относительно лечения иммунотерапией?

Второе мнение полезно, если у вас ранняя стадия высокозлокачественного тройного негативного рака молочной железы и вы рассматриваете неоадъювантную терапию пембролизумабом в сочетании с химиотерапией, поскольку эта комбинация показала повышение частоты патологической полной ремиссии с 51% до 65% и снижение риска рецидива на 37%. При продвинутом тройном негативном раке молочной железы второе мнение может помочь подтвердить статус PD-L1 и целесообразность применения пембролизумаба в сочетании с химиотерапией, так как это увеличивает медиану выживаемости до 23 месяцев по сравнению с 16 месяцами у пациентов со статусом PD-L1-положительный. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.