Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение: Растущая проблема воспалительных заболеваний кишечника у детей
- Генетические открытия при воспалительных заболеваниях кишечника в детском возрасте
- Питание и нутритивная терапия
- Лекарственное лечение
- Перспективные варианты лечения
- Цели лечения воспалительных заболеваний кишечника у детей
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- В Канаде один из самых высоких показателей воспалительных заболеваний кишечника, начинающихся в детском возрасте: ежегодно регистрируется 600–650 новых случаев.
- Детям с необычным или рефрактерным течением воспалительного заболевания кишечника рекомендуется генетическое тестирование.
- Исключительно энтеральное питание индуцирует ремиссию и заживление слизистой оболочки при болезни Крона у детей.
- Терапия анти-ФНО препаратами остается наиболее часто используемой биологической терапией для поддержания ремиссии, однако треть пациентов не отвечает на нее.
- Препараты нового поколения, такие как ведолизумаб и устекинумаб, демонстрируют безопасность и эффективность при офф-лейбл применении у детей.
Введение: Растущая проблема воспалительных заболеваний кишечника у детей
Канада сталкивается со значительной проблемой воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) в детском возрасте, которое включает болезнь Крона и язвенный колит. Последние данные показывают, что в нашей стране один из самых высоких показателей ВЗК, начинающегося в детском возрасте, в мире. В настоящее время примерно 6158 детей и подростков в возрасте до 18 лет живут с ВЗК, а врачи диагностируют 600–650 новых случаев у детей младше 16 лет ежегодно.
Вызывает обеспокоенность тот факт, что к 2035 году это число увеличится до 8079 затронутых детей. Новые случаи ВЗК в детском возрасте составляют примерно 10–20% от всех новых диагнозов ВЗК. Наиболее значительный рост произошел среди детей младше 5 лет, хотя ВЗК, начинающийся в подростковом возрасте, остается более распространенным.
Данные последних лет, полученные от органов здравоохранения, показывают, что общая национальная заболеваемость ВЗК в 2023 году составила 29,9 на 100 000 человек (95% доверительный интервал: 28,3–31,5). Заболеваемость растет среди детей (среднегодовой процент изменения: 1,27%; 95% ДИ: 0,82–1,67), несмотря на стабильные показатели среди взрослых (AAPC: 0,26%; 95% ДИ: -0,42–0,82). Это увеличение заболеваемости среди детей является общемировой тенденцией, которую исследователи активно изучают.
Современное лечение ВЗК у детей переходит к подходу персонализированной медицины с уникальными и стандартизированными методами генетического анализа, стратификации риска, выявления фенотипа заболевания, применения нутритивной и передовой терапии, а также специализированных мультидисциплинарных клиник, которые понимают уникальные проблемы, с которыми сталкиваются дети-пациенты и их семьи при постановке диагноза ВЗК.
Генетические открытия в области детского ВЗК
Исследования выявили, что генетические факторы, микробный дисбиоз (дисбаланс кишечной флоры) и аномальные иммунные реакции, связанные с факторами окружающей среды, являются основными влияющими факторами в развитии ВЗК. Вклад этих факторов, вероятно, варьируется в зависимости от возраста ребенка на момент постановки диагноза.
Благодаря достижениям в области секвенирования ДНК нового поколения врачи теперь могут проводить генетическую диагностику детей с ВЗК или болезнью, похожей на ВЗК, которую называют «моногенным ВЗК». Эти пациенты, как правило, составляют редкую группу, имеют тяжелое течение заболевания и не реагируют на стандартную терапию. Недавний систематический обзор собрал данные о подтвержденных случаях моногенного ВЗК, выявив, что наиболее часто сообщаемым моногенным дефектом был колит с нарушением сигнализации интерлейкина (IL)-10, за которым следовали хронический гранулематозный колит (ХГЗ) и дефицит X-сцепленного ингибитора апоптоза (XIAP).
Примечательно, что более 10% случаев моногенного ВЗК были выявлены у пациентов взрослого возраста, что показывает, что эти генетические формы могут проявляться позже в жизни. Исследование показало, что 76% пациентов с моногенным ВЗК развивали как минимум одно внесистемное осложнение в течение течения заболевания; методы лечения включали хирургическое вмешательство (27,1%), трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (23,1%) и биологическую терапию (32,9%).
Эти данные подчеркивают разнообразие моногенных заболеваний, и врачам следует рассматривать генетическое тестирование у всех пациентов с необычным течением заболевания, выраженными внесистемными проявлениями или неэффективностью стандартной терапии.
Диета и нутритивная терапия
Диета implicated как в развитии, так и в рецидивирующе-ремиссионном характере ВЗК, что привело к обширным исследованиям роли питания при этом заболевании. Многочисленные эпидемиологические исследования питания демонстрируют вредные ассоциации с паттернами западная диета и защитные преимущества средиземноморская диета. Исследования на животных implicated ультраобработанные и промышленные продукты в развитии воспаления.
Основой нутритивной терапии ВЗК у детей является исключительное энтеральное питание (ЭП) при болезни Крона — лечение, при котором пациенты получают только жидкую питательную смесь в течение нескольких недель. Согласно данным Канадской сети детского ВЗК, частота использования ЭП в Канаде сопоставима с использованием кортикостероидов для индукции ремиссии.
ЭП продемонстрировало эффективность в нескольких исследованиях для достижения ремиссии и заживления слизистой оболочки, а также для нутритивной реабилитации. Оно также показало пользу у детей со стриктурирующим/пенетрирующим заболеванием или с воспалительными массами. Выбор пациентов остается важным для успеха ЭП, и метод работает лучше всего при поддержке диетолога в центре ВЗК, имеющем опыт работы с ЭП.
Исследования показывают, что пациенты с преимущественно дистальным подвздошным поражением и легкой или умеренной тяжестью заболевания с большей вероятностью ответят на ЭП. Продолжаются исследования микробиомных сигнатур и генетических маркеров, связанных с успехом ЭП, которые могут помочь выявить пациентов, которые получат наибольшую пользу от этой терапии.
Было предложено множество диетотерапевтических подходов в качестве «диет для лечения» ВЗК; недавний обзор литературы выявил более 24 различных диет, используемых в управлении ВЗК. Наиболее тщательно оцененной является Диета по исключению при болезни Крона (CDED), которая сочетает ограниченную диету с частичным энтеральным питанием (ЧЭП) на нескольких этапах постепенно снижающихся ограничений.
Ограничения в диете основывались на данных исследований на животных, где пищевые продукты влияли на воспаление, дисбиоз или проницаемость кишечника. Эта комбинация была сопоставима с ЭП по достижению ремиссии к 6-й неделе (75% в группе CDED плюс ЧЭП против 59% в группе ЭП), но имела ограниченный успех у пациентов с тяжелым заболеванием или у тех, кто потерял ответ на биологические препараты.
В канадских детских центрах остается значительная вариативность в стандартных рекомендациях по диете и внедрении диетотерапии до появления более надежных данных о терапевтических диетах, что продолжает вызывать разочарование у пациентов и семей, ищущих диетологические подходы для управления ВЗК.
Лекарственные методы лечения
Количество одобренных лекарственных препаратов для лечения ВЗК у взрослых пациентов быстро увеличилось в последние годы. Однако отсутствие этих препаратов для детей становится все более серьезной проблемой для специалистов, занимающихся лечением детского ВЗК. Существует значительная задержка между завершением рандомизированных контролируемых исследований на детях и получением регуляторного одобрения, что приводит к длительному использованию новых терапий офф-лейбл у детей.
Традиционные методы индукции ремиссии, такие как кортикостероиды и ЭП, продолжают использоваться, но применение иммуномодуляторов в качестве монотерапии для поддержания ремиссии, особенно при болезни Крона, значительно снизилось по мере того, как врачи переходят к фокусу на «ранней эффективной терапии» как части подхода «лечение до цели». Это особенно важно, поскольку большинство пациентов-детей поступают с заболеванием средней или тяжелой степени тяжести и распространенным процессом.
При язвенный колит исследование PROTECT продемонстрировало, что разумная часть детей, реагирующих на кортикостероиды, отвечают на стандартную терапию 5-АСК, но через 52 недели только 40% пациентов смогли поддерживать терапию 5-АСК без необходимости усиления лечения.
Терапии анти-фактором некроза опухоли (ФНО) продолжают оставаться наиболее используемыми методами поддерживающей терапии в педиатрии благодаря их длительной доступности и эффективности, при этом инфликсимаб и адалимумаб являются единственными лицензированными биологическими препаратами для детей. Однако примерно треть пациентов с ВЗК не отвечают на терапию анти-ФНО, а еще 20–30% разовьют вторичную потерю ответа, с развитием или без развития антител к препарату.
Использование дозирования на основе площади поверхности тела (ППТ) для маленьких детей и проактивный терапевтический мониторинг концентраций препаратов показали определенную пользу у детей по сравнению со взрослыми, что может быть связано с различиями в клиренсе препарата и составе тела. Самым молодым и легким детям требуется наибольшее количество препарата на килограмм массы тела для достижения экспозиции препарата, сопоставимой с таковой у старших детей и взрослых.
Перспективные варианты лечения
В 2014 году ведолизумаб стал первым препаратом из группы антиинтегринов, разработанным специально для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у взрослых, нацеленным на α4β7. Он использовался офф-лейбл в педиатрии, изначально у пациентов с рефрактерностью к анти-TNF терапии, но в последнее время — у пациентов, не получавших ранее лечения, особенно при язвенном колите.
Многочисленные педиатрические наблюдательные исследования демонстрируют его безопасность и эффективность; крупнейшим из них является исследование VEDOKIDS, которое показало уровень ремиссии без применения стероидов 42% к 14-й неделе при язвенном колите и 32% при болезни Крона. Некоторая польза была отмечена у пациентов, не получавших ранее лечения. Данные о безопасности на сегодняшний день отличные, что делает этот препарат привлекательным вариантом терапии для педиатрических пациентов.
Устекинумаб, моноклональное антитело, связывающееся с p40-субъединицей IL-12 и IL-23, одобрен для применения у взрослых и используется офф-лейбл в Канаде с 2016 года у детей. Канадские данные показали уровень ремиссии без применения стероидов 44% к 52-й неделе у пациентов с язвенным колитом, не ответивших на терапию анти-TNF препаратами. При болезни Крона канадские данные продемонстрировали, что 38,6% пациентов достигли клинической ремиссии к 52-й неделе. В обоих исследованиях сообщалось о хорошем профиле безопасности.
Ингибиторы JAK-STAT, прерывающие фосфорилирование внутриклеточного пути STAT, были первым семейством таргетных малых молекул, использованных при воспалительном заболевании кишечника. Опубликованные серии наблюдений демонстрируют эффективность и ранние данные о безопасности у детей, при этом до 41,2% пациентов достигли клинического ответа и ремиссии без применения стероидов к 52-й неделе. Второе небольшое исследование показало улучшение показателей частоты колэктомий у госпитализированных пациентов с рефрактерностью к стероидам и анти-TNF терапии.
Более новые молекулы, нацеленные на p19, который присутствует только в IL-23, включая ризанкизумаб, мирикизумаб и гуселкумаб, проходят клинические испытания у взрослых пациентов с обнадеживающими результатами. Педиатрические клинические испытания продолжаются. Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P) представляют собой еще один новый класс препаратов, проходящих клинические испытания при воспалительном заболевании кишечника; в настоящее время озанимод изучается при болезни Крона у детей.
Благодаря наличию множества новых препаратов и путей воздействия специалисты по воспалительным заболеваниям кишечника у детей будут иметь больше вариантов лечения для пациентов. Данные о последовательности и позиционировании терапии станут increasingly важными. Также появляются исследования «мультимодальной» терапии, сочетающей два биологических препарата или биологический препарат и малые молекулы, для пациентов с рефрактерным течением заболевания у детей, расширяя варианты лечения для тех, у кого трудно контролировать болезнь.
Цели лечения при воспалительном заболевании кишечника у детей
Цели ведения пациентов с воспалительным заболеванием кишечника у детей изначально схожи с таковыми у взрослых: достижение долгосрочной клинической ремиссии без применения стероидов и заживления слизистой оболочки для предотвращения долгосрочных осложнений, связанных с болезнью. Однако у детей есть уникальные дополнительные цели, требующие особого внимания со стороны медицинских команд.
Эти дополнительные приоритеты включают оптимизацию физического, пубертатного и психологического роста, поддержание питания и качества жизни в период обучения и подросткового возраста, а также тщательный учет потенциальной токсичности лечения с учетом длительных периодов приема препаратов детьми. Это особенно важно, поскольку возраст начала заболевания у нашей группы пациентов продолжает снижаться, а методы лечения становятся более сложными.
Учитывая эти сложные потребности, все чаще признается, что детей с воспалительным заболеванием кишечника следует лечить в специализированных многопрофильных центрах, имеющих доступ к врачам, специализированным медсестрам, диетологам и специалистам по психическому здоровью с экспертизой в области воспалительного заболевания кишечника. Такой командный подход помогает обеспечить детям и их семьям доступ к лечению высочайшего качества на протяжении всего детства и подросткового возраста.
Часто задаваемые вопросы
Какой является новейшее лечение для воспалительного заболевания кишечника у детей?
Перспективные варианты лечения включают ведолизумаб, устекинумаб, ингибиторы JAK-STAT и ингибиторы IL-23, такие как ризанкизумаб. Эти препараты нацелены на различные воспалительные пути и изучаются у детей. Ведолизумаб и устекинумаб показали хорошую безопасность и эффективность в педиатрических наблюдательных исследованиях, при этом уровень ремиссии без применения стероидов составлял около 40% через один год.
Почему воспалительное заболевание кишечника возвращается после лечения у детей?
Воспалительное заболевание кишечника может рецидивировать из-за потери ответа на препараты, развития антител к препарату или прогрессирования заболевания. При терапии анти-TNF препаратами около 20–30% пациентов развивают вторичную потерю ответа. Генетические факторы, микробный дисбиоз и триггеры окружающей среды также вносят свой вклад. Текущие исследования направлены на выявление биомаркеров для прогнозирования и предотвращения рецидивов.
Можно ли лечить воспалительное заболевание кишечника у детей только с помощью диеты?
Исключительное энтеральное питание (EEN) является эффективной диетотерапией для индуцирования ремиссии при болезни Крона у детей, особенно при легкой и средней тяжести дистального подвздошного поражения. Диета при исключении продуктов при болезни Крона в сочетании с частичным энтеральным питанием демонстрирует сопоставимую эффективность с EEN через 6 недель. Однако диетотерапии имеют ограниченный успех при тяжелом течении заболевания или после неудачи биологической терапии.
Сколько детей в Канаде в настоящее время живут с воспалительным заболеванием кишечника?
В Канаде около 6 158 детей и подростков в возрасте до 18 лет живут с воспалительным заболеванием кишечника. Врачи диагностируют 600–650 новых случаев заболевания у детей младше 16 лет каждый год, и ожидается, что к 2035 году число затронутых детей достигнет 8 079. Наиболее значительный рост наблюдается среди детей в возрасте до 5 лет.
Что такое монотерапия энтеральным питанием (МЭП) и насколько она эффективна при болезни Крона у детей?
Монотерапия энтеральным питанием (МЭП) — это метод лечения, при котором пациенты получают только жидкую нутритивную смесь в течение нескольких недель. Она продемонстрировала свою эффективность в ряде исследований для достижения ремиссии и заживления слизистой оболочки, а также для нутритивной реабилитации. Она также приносит пользу детям со стриктурирующим/пенетрирующим заболеванием или воспалительными массами. У пациентов с преимущественно дистальным подвздошным поражением и тяжестью течения от легкой до умеренной вероятность ответа на лечение выше.
Что такое диета исключения при болезни Крона (CDED) и как она сравнивается с монотерапией энтеральным питанием?
Диета исключения при болезни Крона (CDED) сочетает ограниченную диету с частичной энтеральной нутритивной поддержкой (ЧЭНП) в течение нескольких фаз постепенно снижающихся ограничений. Она была сопоставима с монотерапией энтеральным питанием по достижению ремиссии на 6-й неделе (75% при CDED плюс ЧЭНП против 59% при монотерапии энтеральным питанием), но показала ограниченные результаты у пациентов с тяжелым течением заболевания или у тех, кто утратил ответ на биологическую терапию.
Какие наиболее распространенные генетические дефекты характерны для моногенного воспалительного заболевания кишечника?
Наиболее часто сообщаемым моногенным дефектом была колит, связанный с нарушением сигнального пути интерлейкина (IL)-10, за ним следовали хронический гранулематозный колит (ХГК) и дефицит X-сцепленного ингибитора апоптоза (XIAP). Более 10% случаев моногенного воспалительного заболевания кишечника были выявлены у взрослых, что показывает: эти генетические формы могут проявляться в более позднем возрасте.
Когда ребенку с воспалительным заболеванием кишечника следует получить второе мнение?
Второе мнение особенно ценно, если у вашего ребенка необычное проявление воспалительного заболевания кишечника, значительные внекишечные симптомы или отсутствие ответа на стандартную терапию, поскольку генетическое тестирование может выявить моногенную форму воспалительного заболевания кишечника. Оно также полезно при рассмотрении новых офф-лейбл методов лечения, таких как ведолизумаб или устекинумаб, а также при выборе диетических методов терапии, таких как монотерапия энтеральным питанием или диета исключения при болезни Крона. Второе мнение может подтвердить диагноз и рассмотреть все варианты лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article Title: Updates in the Management of Pediatric Inflammatory Bowel Disease
Author: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
Author Affiliations: SickKids Inflammatory Bowel Disease Centre, Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, Ontario; University of Toronto
Publication: Volume 2, Issue 1, Spring 2024
Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях и сохраняет все значимые выводы, статистические данные и клиническую информацию из оригинальной научной публикации.
