Хирургия печени при раке молочной железы с метастазами в печень: что показывают новейшие исследования

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание проблемы: рак молочной железы и метастазы в печень
• Почему существует неопределенность относительно операции на печени?
• Как проводилось это исследование
• 9 исследований, включенных в этот анализ
• Ключевой вывод: выживаемость через 1 год
• Ключевой вывод: выживаемость через 3 года
• Ключевой вывод: выживаемость через 5 лет
• Общая выживаемость: общая картина
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Метаанализ 9 исследований с участием 1732 пациентов показал, что резекция печени улучшает общую выживаемость при метастазах рака молочной железы в печень.
• Операция была связана со снижением риска смерти на 31% с течением времени по сравнению с отсутствием хирургического вмешательства.
• Пятилетняя выживаемость составила 46,0% при хирургическом лечении и 24,7% без него в данном анализе.
• Преимущества наблюдались у тщательно отобранных пациентов, таких как пациенты с ограниченным поражением печени и отсутствием экстрагепатического заболевания.
• Случайные контролируемые исследования все еще необходимы; это исследование не доказывает превосходство хирургического лечения для всех пациентов.

Понимание проблемы: рак молочной железы и метастазы в печени

Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин во всем мире, только в 2020 году было зарегистрировано 2,3 миллиона новых случаев. Благодаря улучшению ранней диагностики, персонализированному лечению и более эффективным терапевтическим стратегиям многие пациенты теперь имеют отличные результаты — некоторые могут рассчитывать на пятилетнюю общую выживаемость до 90%.

Тем не менее рак молочной железы остается серьезной угрозой. В 2021 году, как ожидалось, более 43 000 пациентов в Соединенных Штатах умрут от рака молочной железы. Около 6–10% пациентов уже имеют метастатическое заболевание (рак, распространившийся на другие органы) на момент первичной диагностики, а еще 20–30% пациентов, у которых диагностировано заболевание на ранней стадии, в конечном итоге разовьют отдаленные метастазы.

Печень является одним из наиболее распространенных мест распространения рака молочной железы. Фактически, печень является первым местом отдаленных метастазов в 1,0–8,0% случаев рака молочной железы. Исторически рак молочной железы с метастазами в печени (BCLM) ассоциировался с плохими исходами — оценочная пятилетняя общая выживаемость после рецидива рака в печени составляет всего 8,5%.

Важно понимать значение термина «метастатический»: когда клетки рака молочной железы перемещаются через кровоток или лимфатическую систему и оседают в другом органе, например в печени, заболевание считается раком молочной железы 4-й стадии (метастатическим). Хотя он обычно не считается излечимым в традиционном смысле, некоторые пациенты могут жить много лет при современном лечении.

Почему существует неопределенность относительно хирургического лечения печени?

Хирургическое удаление метастазов в печени доказало свою высокую эффективность для другого вида рака: колоректального рака (CRC). У пациентов с CRC, распространившимся на печень, резекция печени (также называемая гепатэктомией) может быть излечивающей, и теперь она рекомендуется в руководствах Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), когда это возможно.

Но для рака молочной железы, распространившегося на печень, нет широко принятого консенсуса относительно хирургического лечения. Основные группы по разработке руководств заняли разные позиции:

• 4-е Международные согласованные руководства ESO-ESMO по лечению продвинутого рака молочной железы (ABC4) утверждают, что локальная терапия (например, хирургическое лечение) должна предлагаться только в очень отобранных случаях — конкретно для пациентов с хорошим функциональным статусом, ограниченным поражением печени (без рака за пределами печени) и продемонстрированным контролем заболевания после адекватной системной терапии.
• Руководства Национальной всеобщей онкологической сети (NCCN), широко используемые в Соединенных Штатах, не рекомендуют резекцию печени как вариант для излечивающего лечения BCLM.

Только около 1,8% всех выполненных резекций печени проводятся по поводу вторичных поражений при раке молочной железы — это отражает осторожность медицинского сообщества. Одна из основных причин этой осторожности заключается в том, что менее 8,0% пациентов с метастатическим раком молочной железы имеют заболевание, ограниченное только печенью. Если рак распространился в другие части тела, удаление только опухолей в печени может показаться менее полезным.

Эта неопределенность означает, что врачи не имеют четких указаний относительно того, какие пациенты, если таковые вообще есть, могут действительно получить пользу от хирургического лечения печени. Настоящее исследование было разработано для заполнения этого пробела.

Как проводилось это исследование

Исследователи провели систематический обзор и метаанализ — тип исследования, который объединяет результаты нескольких существующих исследований для достижения более надежных выводов, чем любое отдельное исследование в отдельности. Они следовали руководствам PRISMA (Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов) и MOOSE, которые являются международно признанными стандартами проведения此类 исследований.

Рамки PICO использовались для определения исследовательского вопроса:

• Популяция: Женщины в возрасте 18 лет и старше с Newly diagnosed breast cancer with liver metastases (BCLM), подтвержденным гистологически или радиологически.
• Вмешательство: Хирургическая резекция (удаление) метастаза в печени с целью излечения.
• Сравнение: Пациенты, получавшие лечение по поводу метастазов рака молочной железы в печени без хирургического удаления печеночных метастазов.
• Исходы: Годовая выживаемость после постановки диагноза метастазов рака молочной железы в печени — в частности, общая выживаемость через 1, 3 и 5 лет, а также общая выживаемость, выраженная в виде отношений рисков (HR).

Электронный поиск был проведен по трем основным медицинским базам данных: PubMed Medline, EMBASE и Scopus. Два независимых рецензента провели поиск с использованием таких терминов, как "breast liver metastases", "breast liver metastases resection", "hepatic metastases", "breast cancer survival", "breast cancer" и "hepatectomy". В анализ включались только исследования на английском языке, при этом ограничения по году публикации не устанавливались. Однако в метаанализ были включены только исследования, опубликованные после 2013 года, поскольку таргетная терапия произвела революцию в лечении рака молочной железы в последние годы.

Финальный поиск был выполнен 7 июля 2021 года. Первоначальный поиск выявил 2618 исследований. После удаления 118 дубликатов и 9 статей на неанглийских языках, а также просмотра заголовков, аннотаций и полных текстов, осталось 9 исследований, соответствующих всем критериям включения. Именно эти 9 исследований стали фокусом метаанализа.

Для статистического анализа данные о выживаемости были выражены в виде отношений шансов (OR) с использованием метода Мантеля-Хаэнзеля. Отношение рисков (HR), которое измеряет скорость наступления смерти со временем, было рассчитано с помощью метода обратной дисперсии. Все тесты были двусторонними, при этом значения P менее 0,050 считались статистически значимыми. Качество исследований оценивалось с использованием Шкалы Ньюкасл-Оттава.

9 исследований, включенных в данный анализ

В 9 исследованиях были представлены данные о 1732 пациентах в целом. Из них 24,5% (424 пациента) underwent хирургическое удаление печеночных метастазов, тогда как 75,5% (1308 пациентов) не undergoли его. Три из 9 исследований (33,3%) имели проспективный дизайн (наблюдение за пациентами в перспективе), а остальные 6 (66,7%) — ретроспективный (анализ прошлых медицинских записей). Даты публикации варьировались от 2013 до 2020 года.

Исследования были проведены по всему миру, включая Италию, Великобританию, Китай, США, Францию, Германию и Чехию. Все пациенты были женщинами, средний возраст на момент постановки диагноза составил 52,9 года (диапазон 25–94 года). У 369 пациентов (21,3%) выявлено синхронное заболевание, то есть печеночные метастазы были обнаружены в течение 6 месяцев после постановки диагноза первичного рака молочной железы.

Ниже приведена разбивка по отдельным исследованиям:

Информация о типе опухоли и статусе гормональных рецепторов была доступна из нескольких исследований. Среди тех, кто сообщил эти данные, у 285 пациентов был протоковый рак, у 24 — дольковой рак, а у 9 — другие подтипы. Статус гормональных рецепторов определялся следующим образом: 130 пациентов имели положительный статус рецептора эстрогена (ER+), 83 пациента имели положительный статус рецептора прогестерона (PR+), а 66 пациентов имели положительный статус HER2 (HER2+).

Ключевой вывод: Выживаемость через 1 год

Через один год после диагностики метастазов в печени у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, общая выживаемость была значительно выше, чем у тех, кто не underwent surgery. В группе хирургического лечения 92,5% (124 из 134 пациентов) были живы через 1 год, по сравнению с 79,7% (311 из 390 пациентов) в группе без хирургического вмешательства (P < 0,001).

Если посмотреть на это с другой стороны, уровень смертности (смертность) через 1 год составил 7,5% (10 из 134) для пациентов после операции и 20,3% (79 из 390) для пациентов без операции. При объединении результатов с помощью метаанализа шансы на смерть были значительно ниже в группе хирургического лечения (ОШ: 0,25, 95% ДИ: 0,08–0,74, P = 0,010). Отношение шансов 0,25 означает, что шансы умереть в течение 1 года были на 75% ниже в группе хирургического лечения по сравнению с группой без хирургического вмешательства.

Статистическая гетерогенность между исследованиями в этот момент времени была низкой (I² = 32%), что означает, что исследования были достаточно согласованными между собой, что укрепляет уверенность в этом выводе. Примечательно, что одно крупное исследование (Фэн 2020) обеспечило 81,8% пациентов без хирургического вмешательства в этот момент времени.

Ключевой вывод: Выживаемость через 3 года

Через 3 года после постановки диагноза BCLM разрыв в выживаемости между двумя группами стал еще более выраженным. Среди пациентов, перенесших резекцию печени, 81,9% (123 из 152) были живы, по сравнению всего с 47,0% (197 из 419) в группе без хирургического вмешательства (P < 0,001).

Показатели смертности подтверждают ту же картину: к 3-му году умерло 19,1% (29 из 152) пациентов в хирургической группе против 53,0% (222 из 419) в нехирургической группе. Однако при объединении данных на уровне метаанализа разница не достигла статистической значимости — отношение шансов составило 0,32 (95% ДИ: 0,09–1,12, P = 0,070).

Это означает, что хотя отдельные исследования демонстрировали явное преимущество хирургического вмешательства, объединенный статистический анализ не смог окончательно доказать, что операция снижает трехлетнюю смертность. В этот момент времени наблюдалась значительная гетерогенность между исследованиями (I² = 77%), что означает существенные различия между ними — вероятно, из-за различий в популяциях пациентов, методах лечения и дизайне исследований. Одно исследование (Feng 2020) accounted for 76,1% нехирургических пациентов в этот момент времени.

Ключевой вывод: Выживаемость через 5 лет

Возможно, самым поразительным результатом стал показатель через 5 лет после постановки диагноза. Среди пациентов, перенесших резекцию печени, через 5 лет были живы 46,0% (162 из 352), по сравнению всего с 24,7% (309 из 1 249) в группе без хирургического вмешательства (P < 0,001).

Что касается смертности, то к 5-му году умерло 54,0% (190 из 352) пациентов в хирургической группе против 75,3% (940 из 1 249) в нехирургической группе. Объединенный метаанализ подтвердил статистически значимое преимущество выживаемости для хирургического вмешательства (ОШ: 0,46, 95% ДИ: 0,25–0,87, P = 0,020) — это означает, что шансы на смерть через 5 лет были на 54% ниже у тех, кто underwent resection. Гетерогенность была от умеренной до высокой (I² = 70%).

Два крупнейших исследования — Feng 2020 и Chun 2020 — вместе accounted for 86,6% нехирургических пациентов через 5 лет, что означает, что результаты сильно зависят от выводов этих двух хорошо проведенных анализов.

Рассмотрим отдельные исследования через 5 лет:

• Feng 2020: выживаемость в хирургической группе 58,5% против 27,9% в нехирургической
• Chun 2020: 52,9% против 21,0%
• Abbas 2017: 52,2% против 47,4%
• Sadot 2016: 37,7% против 38,8% (единственное исследование, не показавшее разницы)
• Polistina 2013: 33,3% против 14,3%
• Dittmar 2013: 26,5% против 16,7%
• Treska 2014: 7,7% против 9,1%

Общая выживаемость: Общая картина

Когда исследователи объединили все данные о выживаемости за весь период наблюдения (средняя продолжительность наблюдения 37 месяцев), пациенты, перенесшие операцию, имели значительно лучшую общую выживаемость, чем те, кто не underwent surgery. Объединенное отношение рисков составило 0,69 (95% ДИ: 0,59–0,80, P < 0,00001) с низкой гетерогенностью между исследованиями (I² = 21%).

Что означает отношение рисков 0,69 для пациентов? Это значит, что в любой момент времени в течение периода наблюдения пациенты, перенесшие резекцию печени, были на 31% менее склонны к смерти, чем те, кто не underwent surgery. Это клинически значимое преимущество — существенное снижение риска смерти с течением времени.

Однако важно понимать, что это преимущество не является универсальным. Показатель 5-летней выживаемости всего 24,7% в группе без хирургического вмешательства отражает то, чего можно ожидать при использовании только системной терапии у данной категории пациентов. Примечательно, что авторы отмечают: в современную эпоху таргетной терапии пациенты с метастатическим заболеванием, имеющим рецептор эстрогена (ER)-положительный или HER2-положительный статус, часто могут рассчитывать на то, что их медианная выживаемость достигнет или даже превысит 5 лет. Это предполагает, что 5-летняя выживаемость 24,7% в контрольной группе может быть ниже, чем та, которую некоторые пациенты могут достичь с помощью современной системной терапии, и подчеркивает необходимость взвешивания преимущества выживаемости от хирургического вмешательства против эффективности современных препаратов.

Что это означает для пациентов

Итак, что означает это исследование для пациента, столкнувшегося с диагнозом рака молочной железы, распространившегося на печень? Результаты указывают на то, что хирургическое удаление метастазов в печени может дать реальную возможность долгосрочной выживаемости для тщательно отобранных пациентов.

Основываясь на этом и других исследованиях, следующие факторы, по-видимому, позволяют выявить пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от резекции печени:

• Отрицательные подмышечные лимфоузлы на момент операции по поводу рака молочной железы
• Одиночные очаги в печени (меньшее количество опухолей в печени)
• Более 24 месяцев между первоначальным диагнозом рака молочной железы и появлением метастазов в печени
• R0-резекция печени — что означает, что хирургу удалось полностью удалить опухоль с четкими краями (в удаленной ткани не осталось раковых клеток по краю среза)
• Отсутствие внепеченочного заболевания — рак, который не распространился за пределы печени, ассоциируется с лучшими исходами

С другой стороны, пациенты с трижды негативным раком молочной железы, по-видимому, имеют худшие показатели выживаемости после операции при метастатическом раке молочной железы в печени (BCLM), а большее количество метастатических очагов и более молодой возраст также ассоциируются с худшими исходами. Авторы отмечают, что внепеченочное заболевание является единственным наиболее важным негативным прогностическим фактором — одно исследование с участием 34 пациентов показало, что это был единственный фактор, ассоциированный со снижением выживаемости.

Авторы также подчеркивают важный момент относительно контрольной группы: в данном анализе 5-летняя общая выживаемость у пациентов, получавших только системную терапию, составила всего 24,7%. Это важный контекст для принятия решений о лечении, но также стоит знать, что современные таргетные терапии улучшили исходы, и некоторые пациенты с ER+ или HER2+ заболеванием будут иметь гораздо лучшие результаты, чем этот исторический средний показатель.

Ограничения исследования

У каждого исследования есть ограничения, и авторы прозрачно указывают на свои. Вот наиболее важные из них, которые следует иметь в виду:

• Отсутствие рандомизированных контролируемых испытаний. Ни одно из 9 включенных исследований не было рандомизированным, что означает, что пациенты не были случайным образом распределены на группы хирургического вмешательства или без него. Это создает риск предвзятости отбора — возможности того, что пациенты, получившие хирургическое лечение, изначально были здоровее или имели менее агрессивное заболевание, что может частично объяснять их лучшую выживаемость. Оценка качества подтвердила наличие предвзятости в отношении выполнения во всех включенных исследованиях.
• Гетерогенность между исследованиями. Наблюдалась значительная вариабельность между исследованиями популяций пациентов, подходов к лечению и дизайнов исследований. Это отражено в умеренных до высоких значениях I² на 3-летнем и 5-летнем сроках.
• Различные стратегии лечения. Химиотерапия, гормональная терапия и другие виды лечения, получаемые пациентами, варьировались в разных исследованиях, и не все детали были доступны. Некоторые пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство, получали (нео)адъювантную химиотерапию и эндокринную терапию; другие — только операцию.
• Отсутствие клинико-патологических данных. Не было доступно данных для сравнения того, как возраст пациентов, пол, сопутствующие заболевания или статус гормональных рецепторов влияли на исходы.
• Нет данных о рецидиве или качестве жизни. Данные о рецидиве рака после резекции печени были ограничены, а экономическая эффективность агрессивных стратегий лечения и их влияние на качество жизни не рассматривались. В предыдущих исследованиях сообщалось о низкой вероятности достижения полного контроля над заболеванием, а восстановление после агрессивной хирургии может значительно повлиять на качество жизни.

Также важно отметить, что в настоящее время нет зарегистрированных клинических испытаний, изучающих хирургическую резекцию BCLM, что означает отсутствие проспективных рандомизированных данных в доказательной базе.

Рекомендации

Основываясь на результатах этого метаанализа, авторы предлагают следующие рекомендации:

1. Резекцию печени следует обсуждать на консилиумах мультидисциплинарной команды (MDT) у пациентов с метастазами рака молочной железы в печень. Мультидисциплинарный подход — с участием хирургов, медицинских онкологов, радиационных онкологов, рентгенологов и патоморфологов, работающих совместно — необходим для оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого конкретного пациента.
2. Тщательный отбор пациентов имеет решающее значение. Хирургическое лечение следует предлагать не всем, а только тем, у кого есть признаки, связанные с более благоприятным исходом: ограниченное поражение печени, отсутствие (или стабильность) внепеченочного заболевания, хорошее функциональное состояние и ответ опухоли на системную терапию.
3. Пациентам следует вести честный разговор со своими онкологами о том, подходит ли им хирургическое лечение печени в их конкретной ситуации, с учетом биологии опухоли (статус гормональных рецепторов и статус HER2), распространенности заболевания и общего состояния здоровья.
4. Срочно необходимы рандомизированные проспективные исследования. Авторы призывают к валидации этих результатов в следующем поколении проспективных рандомизированных исследований, чтобы лучше направлять клинические решения и уточнить, какие пациенты получают наибольшую пользу.

Авторы подчеркивают, что это исследование не доказывает превосходство хирургии как метода вмешательства при метастазах рака молочной железы в печень (BCLM). Вместо этого оно демонстрирует практическую роль хирургии в улучшении общей выживаемости у тщательно отобранных пациентов — важное различие, которое пациентам и клиницистам следует понимать при принятии решений о лечении.

Для пациентов ключевой вывод заключается в том, что есть надежда, но с умеренностью: резекция печени при метастазах рака молочной железы является законным методом лечения, который может значительно продлить жизнь при подходящих обстоятельствах. Решение должно быть персонализированным, приниматься опытной мультидисциплинарной командой и основываться на тщательной оценке вашей конкретной биологии рака, общего состояния здоровья и целей лечения.

Часто задаваемые вопросы

Кто может быть кандидатом на хирургическое лечение печени при распространении рака молочной железы в печень?

Согласно этим исследованиям, наибольшую пользу получают пациенты с ограниченным поражением печени, отсутствием распространения рака за пределы печени, хорошим функциональным состоянием и контролируемым заболеванием после системной терапии. Другие благоприятные признаки включают отрицательные аксилярные лимфоузлы, единичное поражение печени в печени и длительный интервал между диагнозом рака молочной железы и появлением метастазов в печени. Решения должны приниматься мультидисциплинарной командой.

Что означает коэффициент риска (hazard ratio) 0,69 для моей выживаемости?

Коэффициент риска 0,69 означает, что в любой момент периода наблюдения пациенты, перенесшие резекцию печени, на 31% реже умирали, чем те, кто не подвергался хирургическому лечению. Это клинически значимое снижение риска смерти с течением времени, хотя оно и не гарантирует индивидуальных исходов.

Каковы основные ограничения этого исследования о хирургическом лечении метастазов рака молочной железы в печень?

Авторы отмечают, что ни одно из 9 включенных исследований не было рандомизированным, поэтому возможна ошибка отбора. Наблюдалась значительная вариабельность между исследованиями, а данные о химиотерапии и других методах лечения были неполными. Отсутствовали данные о рецидивах или качестве жизни. Они подчеркивают необходимость рандомизированных исследований для подтверждения этих результатов.

Почему врачи расходятся во мнениях относительно использования хирургического лечения печени при распространении рака молочной железы в печень?

Руководства различаются: консенсус ESO-ESMO рекомендует хирургическое лечение только в очень отобранных случаях, тогда как руководства NCCN не включают резекцию печени в качестве радикального метода лечения. Кроме того, менее 8% пациентов с метастатическим раком молочной железы имеют заболевание, ограниченное только печенью, что затрудняет понимание того, кто получает пользу. Это исследование было направлено на устранение этого пробела.

Что мне следует спросить у врача о хирургическом лечении печени при распространении рака молочной железы в мою печень?

Спросите, является ли резекция печени вариантом для вашей конкретной ситуации. Обсудите биологию вашей опухоли, статус гормональных рецепторов и статус HER2, степень поражения печени и наличие рака вне печени. Также спросите о вашем общем состоянии здоровья и функциональном статусе, а также о том, как хирургическое лечение сочетается с системной терапией. Мультидисциплинарная команда должна оценить преимущества и риски.

Должен ли я получить второе мнение перед принятием решения о хирургическом лечении печени при распространении рака молочной железы в печень?

Да, получение второго мнения целесообразно, поскольку эксперты расходятся во мнениях относительно этой операции. Руководства различаются: некоторые рекомендуют ее только для очень отобранных случаев, тогда как другие не включают ее в качестве радикального метода лечения. Исследования показывают снижение риска смерти на 31% при хирургическом лечении у тщательно отобранных пациентов, однако польза зависит от таких факторов, как ограниченное поражение печени и отсутствие рака вне печени. Второе мнение поможет вам понять, являетесь ли вы подходящим кандидатом, и оценить хирургическое лечение по сравнению с современными системными терапиями. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: impact of liver resection on survival for patients with metastatic breast cancer

Authors: Gavin G. Calpin, Matthew G. Davey, Pádraig Calpin, Ferdia Browne, Aoife J. Lowery, Michael J. Kerin

Journal: The Surgeon, Volume 21 (2023), pages 242–249

Publication Details: Received May 26, 2022; accepted October 13, 2022; available online November 1, 2022. Published by Elsevier Ltd on behalf of the Royal College of Surgeons of Edinburgh and the Royal College of Surgeons in Ireland. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license.

Funding: This research received no external funding. All authors declared no conflicts of interest.

Эта статья, написанная доступным языком для пациентов, основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для информационных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам следует обсудить индивидуальные варианты лечения со своей медицинской командой.