Принятие персонализированных решений о лечении раннего рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2: руководство для пациента

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Как авторы провели этот обзор
• Понимание раннего рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2
• Точка принятия решения 1: неоадъювантная терапия или первичная операция?
• Трастузумаб: основа анти-HER2 терапии
• Двойное блокирование: добавление пертузумаба к трастузумабу
• Как долго должна длиться адъювантная терапия?
• Расширенная адъювантная терапия с нератинибом
• Точка принятия решения 2: что говорят результаты хирургического вмешательства
• T-DM1 для пациентов с остаточной болезнью
• Снижение интенсивности химиотерапии у пациентов с низким риском
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения данного обзора
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые положения

• При высоковероятном HER2-позитивном раннем раке молочной железы неоадъювантная химиотерапия с пертузумабом и трастузумабом обеспечивает полный ответ примерно у половины или двух третей пациентов.
• В исследовании KATHERINE применение T-DM1 после операции снизило риск рецидива на 50% у пациентов с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии.
• Шестилетние результаты исследования APHINITY показали относительное снижение риска рецидива на 24% при добавлении пертузумаба к трастузумабу, особенно при поражении лимфатических узлов.
• Один год применения трастузумаба остается стандартной продолжительностью адъювантной терапии; два года не принесли дополнительной пользы в исследовании HERA.
• Продленная терапия нератинибом может быть полезна пациентам с гормонопозитивным заболеванием, однако диарея является значимым побочным эффектом, требующим проактивного контроля.

Введение: почему это исследование важно

Лечение рака молочной железы кардинально изменилось за последние два десятилетия, особенно при HER2-позитивном заболевании. HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) — это белок, расположенный на поверхности некоторых клеток рака молочной железы, который сигнализирует им о агрессивном росте и делении. Примерно 15–20% случаев рака молочной железы являются HER2-позитивными.

До появления таргетной терапии HER2-позитивный рак молочной железы ассоциировался с особенно неблагоприятным прогнозом. Появление трастузумаба (Герцептин), моноклонального антитела, блокирующего сигнализацию HER2, кардинально изменило подход к лечению. Добавление трастузумаба к химиотерапии значительно улучшило безрецидивную выживаемость (время без рецидива рака) и общую выживаемость (время жизни после постановки диагноза).

Ландшафт лечения продолжает развиваться, и данный экспертный обзор, подготовленный ведущими специалистами по раку молочной железы из Европы и США, обобщает современные знания о принятии решений на основе оценки риска. Авторы подчеркивают, что лечение должно быть адаптировано к индивидуальному риску рецидива каждого пациента сбалансировать эффективность против побочных эффектов агрессивной терапии.

Как авторы провели этот обзор

Это комплексный нарративный обзор, а не одно клиническое исследование. Авторы систематически искали медицинские публикации, чтобы выявить соответствующие доказательства.

В частности, они:

• Искали в PubMed англоязычные публикации за 5-летний период (с июня 2013 по июнь 2018 года) с использованием таких терминов, как "HER2-positive", "ERBB2-positive", "neu-positive", "early breast cancer", "localised breast cancer" и "localized breast cancer"
• Проанализировали тезисы конференций за последние 2 года (конференции ASCO, ESMO, SABCS, EBCC и St. Gallen)
• Вручную отбирали результаты, чтобы выявить клинические исследования (исследования с обозначением фазы I, II, III или IV, или идентификаторы ClinicalTrials.gov/EUDRACT)

Обзор интегрирует данные крупных рандомизированных контролируемых исследований, объединенных анализов и метаанализов для создания практических рекомендаций по лечению.

Понимание HER2-позитивного раннего рака молочной железы

Ранний рак молочной железы (РКМ) означает, что рак не распространился за пределы молочной железы и ближайших лимфатических узлов. Для HER2-позитивного РКМ существуют два стандартных этапа лечения: неоадъювантная терапия (проводится до операции для уменьшения размера опухолей) и адъювантная терапия (проводится после операции для уничтожения оставшихся раковых клеток и предотвращения рецидива).

Авторы подчеркивают, что решения о лечении должны приниматься мультидисциплинарной командой в момент постановки диагноза. Команда оценивает:

• Стадия опухоли: определяется по диаметру (размеру) опухоли и наличию метастазов в лимфатических узлах
• Факторы, связанные с пациентом: включая сопутствующие заболевания (другие состояния здоровья), гистологию, тип опухоли и степень злокачественности/скорость пролиферации опухоли
• Биологические характеристики: включая статус HER2 и статус рецепторов гормонов (эстрогена/прогестерона)

Эти факторы определяют, находится ли пациент в группе низкого риска (опухоли менее 2 см без метастазов в лимфатических узлах) или более высокого риска (опухоли размером 2 см и более, и/или наличие рака в лимфатических узлах). Эта классификация риска определяет интенсивность лечения.

Точка принятия решения 1: Неоадъювантная терапия или хирургическое вмешательство в первую очередь?

Первое важное решение о лечении заключается в том, следует ли проводить химиотерапию плюс терапию, направленную на HER2, до операции или переходить непосредственно к хирургическому вмешательству. Это решение принимается на основе уровня риска пациента.

Для пациентов с высоким риском (опухоли ≥2 см и/или наличие метастазов в лимфатических узлах, подтвержденное осмотром или визуализацией): стандартным лечением является неоадъювантная химиотерапия (NACT) в сочетании с двойной блокадой HER2 с помощью пертузумаба (Perjeta) плюс трастузумаб. Этот подход уменьшает размер опухоли до операции, что может сделать хирургическое вмешательство менее обширным, и предоставляет важную информацию о чувствительности рака к лечению.

Для пациентов с низким риском (отсутствие метастазов в лимфатических узлах и опухоли менее 2 см): предпочтительным является первоначальное хирургическое вмешательство, за которым следует менее интенсивный адъювантный режим. Он состоит из 12 недель паклитаксела плюс 18 циклов трастузумаба, с возможностью добавления пертузумаба, если патология после операции выявит поражение лимфатических узлов (pN+).

Неоадъювантная терапия предлагает главное преимущество помимо уменьшения размера опухоли: она создает «живую лабораторию», которая показывает, как рак реагирует на лечение. Пациенты, достигшие патологического полного ответа (pCR) — то есть отсутствия раковых клеток в молочной железе и лимфатических узлах на момент операции, — имеют значительно лучшие долгосрочные результаты по сравнению с теми, у кого остается остаточное заболевание.

Трастузумаб: Основа анти-HER2 терапии

Трастузумаб — это рекомбинантный гуманизированный моноклональный антитело, нацеленное на рецептор HER2. Он действует через три основных механизма:

• Блокирует сигнализацию HER2, ингибируя пролиферацию (рост) раковых клеток
• Вызывает антителозависимую клеточную цитотоксичность (уничтожение антителами HER2-положительных раковых клеток иммунными клетками)
• Может способствовать развитию адаптивного иммунитета (долгосрочной иммунной памяти против рака)

Несколько ключевых исследований продемонстрировали, что добавление адъювантного трастузумаба к химиотерапии значительно улучшило результаты по сравнению с одной только химиотерапией. Долгосрочное наблюдение подтвердило, что эти улучшения были устойчивыми, что привело к значительному преимуществу в общей выживаемости независимо от того, включал ли партнер по химиотерапии антрациклины (класс мощных антибиотиков, используемых в химиотерапии).

Метаанализы (исследования, объединяющие результаты нескольких испытаний) показали, что польза распространяется на женщин с опухолями диаметром ≤2 см, с вовлечением подмышечных лимфатических узлов или без него. В ранних испытаниях трастузумаб обычно вводился в течение 1 года.

Двойная блокада: Добавление пертузумаба к трастузумабу

Следующим крупным достижением стало добавление второго агента, направленного на HER2, с комплементарной активностью. Пертузумаб связывается с другой частью рецептора HER2 (домен димеризации), предотвращая спаривание HER2 с другими рецепторами семейства HER2 и блокируя пути нисходящей сигнализации (пути MAP-киназы и PI3K).

Другими препаратами, нацеленными на HER2, в этом классе являются ингибиторы тирозинкиназы (TKI) — лапатиниб, нератиниб и тукатиниб, которые блокируют внутриклеточный сигнальный домен HER2. Однако клинические данные по этим агентам существенно различаются.

Исследование ALTTO: Это исследование рандомизировало пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы (EBC) на один год трастузумаба, лапатинибa, комбинации трастузумаба и лапатинибa или последовательного введения трастузумаба с последующим лапатинибом. Группа, получавшая только лапатиниб, была досрочно прекращена из-за отсутствия пользы. Ни одновременная, ни последовательная двойная терапия с лапатинибом не привели к статистически значимому улучшению безрецидивной выживаемости по сравнению с одним трастузумабом. Добавление лапатинибa также увеличило частоту побочных эффектов, включая диарею 3/4 степени тяжести, сыпь и гепатотоксичность (повреждение печени).

Исследование APHINITY (адъювантный этап): Основываясь на обнадеживающих результатах неоадъювантного этапа (из исследования NeoSphere), APHINITY оценивало, улучшает ли добавление пертузумаба к адъювантной терапии трастузумабом исходы заболевания. В исследование были включены пациенты с оперируемым раком молочной железы с поражением лимфоузлов или высоким риском при отрицательном статусе лимфоузлов. Пациенты были рандомизированы для получения стандартной химиотерапии плюс один год терапии либо пертузумабом–трастузумабом, либо плацебо–трастузумабом.

Ключевые результаты через 3 года показали:

• Безрецидивная выживаемость по инвазивному заболеванию (iDFS) составила 94,1% при терапии пертузумабом–трастузумабом против 93,2% при терапии плацебо–трастузумабом
• Отношение рисков (HR) 0,81 (95% доверительный интервал 0,66–1,00; p = 0,045), что означает относительное снижение риска рецидива на 19%
• Преимущество было обусловлено пациентами с более высоким риском рецидива из-за поражения лимфоузлов или гормонально-негативного заболевания

Обновленные данные через 6 лет (опубликованные позже) показали, что различия между группами остались стабильными:

• 24% относительное снижение риска рецидива после медианы наблюдения в 6 лет (HR 0,76; 95% ДИ 0,64–0,91)
• При поражении лимфоузлов: 6-летняя iDFS составила 87,9% при терапии пертузумабом–трастузумабом против 83,4% при терапии плацебо–трастузумабом (абсолютная разница 4,5%; HR 0,72; 95% ДИ 0,59–0,87)
• При отсутствии поражения лимфоузлов: добавление пертузумаба не оказало статистически значимого эффекта (HR 1,02; 95% ДИ 0,69–1,53)
• При гормонально-позитивном заболевании: терапия пертузумабом–трастузумабом показала лучшую 6-летнюю iDFS (HR 0,73; 95% ДИ 0,59–0,92)
• При гормонально-негативном заболевании: разница незначительно склонялась в пользу пертузумаба–трастузумаба (HR 0,83; 95% ДИ 0,63–1,10)
• В группе пертузумаба наблюдалось меньше смертей (125 [5,2%] против 147 [6,1%]), хотя различия в общей выживаемости еще не были статистически значимыми (HR 0,85; 95% ДИ 0,67–1,07; p = 0,170)

Данные по общей выживаемости остаются неполными — произошло только 43% событий, необходимых для окончательного анализа. Окончательный анализ будет проведен при достижении 640 событий. В то же время, при более длительном наблюдении не выявлено новых проблем с кардиальной безопасностью.

Побочные эффекты были согласованы с предыдущими исследованиями. Диарея низкой степени тяжести была более распространенной в группе пертузумаба, чем в группе плацебо, однако новых проблем безопасности не выявлено.

На основе этих 6-летних результатов APHINITY оценка по шкале ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) для адъювантной терапии пертузумабом–трастузумабом при HER2-позитивном РМЖ была повышена до "A" — наивысшего возможного балла для схемы лечения в радикальной стадии.

Как долго должна длиться адъювантная терапия?

Стандартная адъювантная анти-HER2 терапия длится 1 год (18 циклов каждые 3 недели), в том числе для пациентов, начинающих лечение на неоадъювантном этапе. Исследование HERA напрямую сравнивало 1 и 2 года терапии трастузумабом и показало, что 2 года не обеспечивают дополнительной пользы. Другие исследования изучали более короткие курсы.

Недавние метаанализы подтвердили, что 1 год остается оптимальной продолжительностью. Однако исследование PERSEPHONE продемонстрировало, что 6 месяцев терапии трастузумабом не уступают (не хуже) 12 месяцам по показателю безрецидивной выживаемости: 89,4% через 6 месяцев против 89,8% через 1 год (граница не inferiority 3%; HR 1,07; 90% ДИ 0,93–1,24). Общая выживаемость составила 93,8% через 6 месяцев против 94,8% через 1 год (HR 1,14; 95% ДИ 0,95–1,37).

Однако определенные подгруппы пациентов показали лучшие результаты при полном курсе в течение 1 года:

• Пациенты с эстроген-рецептор-негативным заболеванием (HR 1,26; 95% ДИ 0,96–1,65)
• Пациенты, получавшие химиотерапию на основе таксанов без антрациклина (ОШ 2.46; 95% ДИ 1.27–4.77)
• Пациенты, получавшие неоадъювантную химиотерапию (ОШ 1.50; 95% ДИ 1.03–2.17)
• Пациенты, получавшие трастузумаб одновременно с химиотерапией, а не последовательно (ОШ 1.45; 95% ДИ 1.10–1.92)

Эти результаты свидетельствуют о том, что сокращенный курс терапии может быть подходящим для некоторых пациентов с низким риском, но необходимы дополнительные исследования для выявления тех подгрупп, которым безопасно применять более короткие схемы. На данный момент 1 год остается стандартом лечения.

Продленная адъювантная терапия нератинибом

Хотя в исследовании HERA было показано, что 2 года терапии трастузумабом не более эффективны, чем 1 год, исследование ExteNET продемонстрировало, что продление терапии с использованием другого препарата — ингибитора тирозинкиназы нератинибa — может улучшить исходы. В исследовании ExteNET изучалось добавление одного дополнительного года приема нератиниба после стандартной неоадъювантной и адъювантной химиотерапии плюс трастузумаб.

Ключевые результаты показали:

• Улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с плацебо (ОШ 0.73; 95% ДИ 0.57–0.92)
• Преимущество было ограничено пациентами с гормонопозитивным заболеванием, получавшими одновременную эндокринную терапию: ОШ безрецидивной выживаемости 0.60 (95% ДИ 0.43–0.83), по сравнению с ОШ 0.95 (95% ДИ 0.66–1.35) при гормоннегативном заболевании
• Преимущества были больше у пациентов, начавших прием нератиниба в течение 1 года после завершения терапии трастузумабом (ОШ 0.70; 95% ДИ 0.54–0.90), по сравнению с теми, кто начал прием более чем через 1 год (ОШ 1.00; 95% ДИ 0.51–1.94)

Нератиниб сопровождался значительными побочными эффектами, в основном диареей. Во время лечения нератинибом у 55% пациентов наблюдалась диарея 1–2 степени тяжести и у 40% — диарея 3 степени тяжести при отсутствии профилактического (профилактического) лечения. При использовании профилактики эти показатели были значительно ниже. Важно отметить, что долгосрочных последствий диареи, связанной с нератинибом, не наблюдалось.

Авторы отмечают, что нератиниб не одобрен для применения после терапии пертузумабом–трастузумабом или T-DM1, и его использование должно быть ограничено тщательно отобранными пациентами — конкретно теми, у кого HER2-положительное, ER-положительное заболевание, завершившими адъювантную терапию на основе трастузумаба.

Ключевой момент принятия решения 2: Что нам говорят результаты хирургического лечения

Второй ключевой момент принятия решения наступает после операции, когда патологический отчет показывает, было ли у опухоли полное ответное действие на неоадъювантную терапию. Полный патологический ответ (tpCR) определяется как отсутствие инвазивных раковых клеток в молочной железе (ypT0/is) и отсутствие рака в лимфатических узлах (ypN0).

Фундаментальный объединенный анализ CTNeoBC рассмотрел данные примерно 12 000 пациентов, получавших неоадъювантное лечение. Он продемонстрировал, что достижение пCR после НХТ тесно связано с улучшением исходов — в частности, со значительно лучшей выживаемостью без событий (ОШ 0.48; 95% ДИ 0.43–0.54) и общей выживаемостью (ОШ 0.36; 95% ДИ 0.31–0.42). Эта связь была наиболее сильной для тройных негативных и HER2-положительных раков молочной железы.

Недавно завершенный объединенный анализ подтвердил эти связи у 3710 пациентов, из которых 1499 достигли пCR (медиана наблюдения: 61 месяц). Важно отметить, что даже после достижения пCR исходный размер опухоли и статус лимфатических узлов оставались важными прогностическими факторами — это означает, что пациенты с изначально большими опухолями или поражением лимфоузлов по-прежнему находятся в группе более высокого риска, даже если они достигли полного ответа.

Другой объединенный анализ 1764 пациентов, получавших трастузумаб, пертузумаб или оба препарата в рамках неоадъювантной терапии, показал, что пациенты, достигшие пCR, имели лучшие долгосрочные исходы, чем пациенты с остаточным заболеванием, независимо от статуса рецепторов гормонов или клинической стадии. Однако авторы предостерегают, что некоторые пациенты, достигающие пCR, все же сталкиваются с рецидивом, поэтому после операции следует продолжать максимально возможную терапию, а исследования дополнительных прогностических факторов продолжаются.

T-DM1 для пациентов с остаточным заболеванием

Пациенты, у которых после неоадъювантной терапии на операции выявляется инвазивное остаточное заболевание (оставшиеся раковые клетки), имеют худший прогноз. Исследование KATHERINE было разработано для определения того, может ли переход на другую противоHER2-терапию улучшить исходы для этих пациентов.

В исследование KATHERINE включали пациентов с остаточным инвазивным заболеванием на момент операции после завершения как минимум 6 циклов (16 недель) химиотерапии, которая включала как минимум 9 недель терапии на основе таксанов и 9 недель терапии трастузумабом. Пациентов рандомизировали для получения 14 циклов одного из следующих препаратов:

• T-DM1 (адотрастузумаб эмтансин, также известный как Kadcyla) — конъюгат антитела с лекарственным средством, который доставляет мощный токсин химиотерапии (эмтансин) непосредственно в HER2-положительные раковые клетки
• Трастузумаб в монотерапии

Около 18% пациентов в каждой группе ранее получали пертузумаб плюс трастузумаб. После медианного периода наблюдения около 41 месяцев результаты оказались впечатляющими:

• T-DM1 значительно улучшил безрецидивную выживаемость по инвазивному заболеванию по сравнению с трастузумабом: ОШ 0,50 (95% ДИ 0,39–0,64; p < 0,001), что означает снижение риска рецидива на 50%
• Безрецидивная выживаемость через 3 года улучшилась на 11,3% при использовании T-DM1
• Преимущества были заметны во всех подгруппах, независимо от объема остаточного заболевания, включая пациентов с отрицательным статусом лимфатических узлов и остаточными опухолями размером менее 1 см
• T-DM1 снизил частоту отдаленных рецидивов в качестве первого события (10,5% против 15,9% при трастузумабе; ОШ 0,60; 95% ДИ 0,45–0,79)
• Однако у части пациентов первым событием стал рецидив в центральной нервной системе (головном мозге): 5,9% в группе T-DM1 против 4,3% в группе трастузумаба

Профиль безопасности соответствовал известному профилю T-DM1, включая повышение уровня печеночных ферментов и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). Пациенты, получавшие T-DM1, испытывали больше нежелательных явлений в целом. Частота отмены лечения из-за побочных эффектов была выше при использовании T-DM1 (18,0% против 2,1%), как и частота серьезных нежелательных явлений (12,7% против 8,1%).

Исследовательский анализ предоставил дополнительные сведения:

• Преимущество в безрецидивной выживаемости было стабильным независимо от статуса рецепторов гормонов и предыдущей анти-HER2 терапии
• Сравнение образцов опухоли до неоадъювантной терапии с образцами, полученными во время хирургического вмешательства, показало изменение статуса с HER2-положительного на HER2-отрицательный у 70 из 845 пациентов. Среди этих пациентов не было зарегистрировано случаев событий по безрецидивной выживаемости у тех, кто был рандомизирован в группу T-DM1, против 11 событий у тех, кто был рандомизирован в группу трастузумаба
• В связи с этим авторы приходят к выводу, что в настоящее время не рекомендуется повторно определять статус рецепторов гормонов и/или HER2 в молочной железе или подмышечной области при наличии остаточного заболевания — решения о лечении должны основываться на статусе, установленном при первичном диагнозе
• Статус мутации PIK3CA (генетический маркер) не влиял на исходы
• Высокая по сравнению с низкой экспрессией гена HER2 была связана с худшей безрецидивной выживаемостью у пациентов, получавших трастузумаб, но не у пациентов, получавших T-DM1

Снижение интенсивности химиотерапии у пациентов с более низким риском

Для пациентов с более низким риском рецидива — небольшими опухолями без вовлечения подмышечных (лимфатических) узлов — авторы рекомендуют рассмотреть менее агрессивные схемы химиотерапии. Это особенно актуально для пациентов, которые с высокой вероятностью не смогут перенести стандартные схемы антрациклин-таксан или таксан-карбоплатин из-за возраста, истощения или других состояний здоровья.

Несколько клинических исследований изучали снижение интенсивности химиотерапии:

TRAIN-2 (438 пациентов с заболеванием II–III стадии) сравнивал две неоадъювантные схемы:

• Паклитаксел/карбоплатин/пертузумаб–трастузумаб ×9 циклов: частота патологического полного ответа 68% (95% ДИ 61–74), выживаемость без событий через 3 года 93,5%, общая выживаемость через 3 года 98,2%
• FEC (5-фторурацил, епирубицин, циклофосфамид)/пертузумаб–трастузумаб ×3, затем паклитаксел/карбоплатин/пертузумаб–трастузумаб ×6: частота пКО 67% (95% ДИ 60–73), 3-летняя ВБС 92,7%, 3-летняя ОВ 97,7%

Режимы без антрациклинов и с их применением показали практически идентичные результаты, что указывает на то, что антрациклины могут не быть необходимыми для всех пациентов.

KRISTINE (444 пациента с болезнью II–III стадии, опухоли >2 см) сравнивал:

• T-DM1 плюс пертузумаб ×6: частота пКО 44,4%, 3-летняя ВБС 85,3%, 3-летняя ОВ 97,0%
• Доцетаксел/карбоплатин/пертузумаб–трастузумаб ×6: частота пКО 55,7%, 3-летняя ВБС 94,2%, 3-летняя ОВ 97,6%

Режим с химиотерапией обеспечил более высокие показатели пКО и ВБС, подтверждая, что химиотерапия остается важной для большинства пациентов.

WSG-TP-II (207 пациента, гормонорецепторный статус положительный) сравнивал 12 недель:

• Эндокринная терапия (ЭТ) плюс пертузумаб–трастузумаб: частота пКО 24% (95% ДИ 16–34)
• Паклитаксел плюс пертузумаб–трастузумаб: частота пКО 57% (95% ДИ 47–67)

Адъювантная химиотерапия была исключена у пациентов, достигших пКО после 12 недель. Пертузумаб–трастузумаб продолжали после операции до завершения курса в течение 1 года. Результаты по выживаемости ожидаются.

Эти испытания иллюстрируют постоянные усилия по поиску правильного баланса — снижению токсичности там, где это возможно, без ущерба для результатов лечения. Однако авторы подчеркивают, что нет клинического консенсуса в пользу широкого снижения интенсивности химиотерапии, и стандартная химиотерапия плюс анти-HER2 терапия остается основным вариантом для большинства пациентов.

Клинические последствия для пациентов

Что это означает для пациентов, столкнувшихся с диагнозом раннего HER2-позитивного рака молочной железы? Ключевые выводы:

1. Оценка риска определяет лечение. Ваша мультидисциплинарная команда оценит размер опухоли, статус лимфатических узлов, гормонорецепторный статус и ваше общее состояние здоровья, чтобы определить, нужна ли вам агрессивная неоадъювантная терапия или же предпочтительна первоначальная операция с последующей менее интенсивной адъювантной терапией.
2. Неоадъювантная двойная блокада эффективна. Для пациентов высокого риска (опухоли ≥2 см и/или с поражением лимфатических узлов) комбинация пертузумаба–трастузумаба с неоадъювантной химиотерапией обеспечивает пКО примерно у половины или двух третей пациентов, а достижение пКО тесно связано с лучшей долгосрочной выживаемостью.
3. Заключение хирургического патолога определяет следующий шаг. Достижение полного ответа означает продолжение той же терапии до завершения курса в течение 1 года. Наличие остаточного заболевания означает переход на T-DM1 — решение, которое снижает риск рецидива вдвое и изменило стандарт лечения.
4. Продленная терапия — вариант, о котором стоит поговорить. Для пациентов с HR-позитивным заболеванием, завершивших адъювантную терапию на основе трастузумаба, годовой курс нератинибом может дополнительно снизить риск рецидива, однако диарея является значимым побочным эффектом, требующим проактивного управления.
5. Один год терапии трастузумабом остается стандартом. Хотя некоторые испытания предполагают, что более короткие курсы могут быть приемлемы для отдельных пациентов, имеющиеся на данный момент данные поддерживают полный 1-летний курс для большинства.

Ограничения данного обзора

Важно понимать ограничения представленного доказательства:

• Несколько ключевых исследований (включая APHINITY) еще не завершили окончательный анализ общей выживаемости, что означает, что долгосрочные преимущества для выживаемости полностью не подтверждены — хотя последовательное улучшение безрецидивной выживаемости является крайне обнадеживающим.
• Обзор отражает состояние знаний по состоянию на середину 2021 года. Более новые исследования и данные с более длительным периодом наблюдения могут уточнить эти рекомендации.
• Некоторые рекомендации (например, адъювантная терапия трастузумабом в сочетании с паклитакселом для пациентов из группы низкого риска) представляют собой офф-лейбл использование согласно некоторым руководствам (NCCN, AGO, ESMO, St. Gallen), и пациентам следует обсудить это со своими врачами.
• Нератиниб не одобрен для применения после терапии пертузумабом–трастузумабом или T-DM1, поэтому его оптимальная последовательность применения остается предметом исследований.
• Подкожные (подкожные) формы трастузумаба и комбинации пертузумаб–трастузумаб теперь доступны и повышают удобство для пациентов и медицинских работников, хотя в обзоре отмечается, что они изучались в отдельных исследованиях (HannaH и FeDerCica).
• Текущие клинические испытания — включая исследования деэскалации терапии для пациентов, достигших пКР (например, исследование DecreSCendo, изучающее PH FDC SC у пациентов с пКР), и другие подходы — будут продолжать уточнять методы индивидуализации лечения.

Рекомендации для пациентов

Если вам или вашему близкому человеку поставили диагноз раннего HER2-позитивного рака молочной железы, рассмотрите следующие основанные на доказательствах моменты при встрече с вашей медицинской командой:

1. Спросите о классификации риска. Поймите, определяет ли размер вашей опухоли, статус лимфатических узлов и гормональный рецепторный статус ваш низкий или более высокий риск. Это определяет интенсивность рекомендуемого лечения.
2. Обсудите неоадъювантную терапию. Если у вас опухоль ≥2 см или поражение лимфатических узлов, спросите, рекомендуется ли неоадъювантная терапия пертузумабом–трастузумабом в сочетании с химиотерапией перед операцией. Этот подход может уменьшить размер опухоли и предоставить ценную прогностическую информацию.
3. Знайте, чего ожидать после операции. Попросите вашего врача объяснить значение отчета патоморфолога. Если вы достигли полного ответа (пКР), вам, вероятно, продолжат ту же терапию до завершения 1 года. Если остается остаточная опухоль, переход на T-DM1 на 14 циклов теперь является стандартом лечения — и данные показывают, что это значительно снижает риск рецидива.
4. Спросите о продленной терапии. Если у вас гормонопозитивное заболевание и вы завершили терапию на основе трастузумаба, обсудите с вашим онкологом, подходит ли для вашей ситуации продленная адъювантная терапия нератинибом. Если вы принимаете нератиниб, спросите о стратегиях профилактики диареи.
5. Будьте в курсе побочных эффектов. Двойная анти-HER2 терапия и T-DM1 обычно хорошо переносятся, но могут вызывать диарею, повышение уровня печеночных ферментов и снижение количества тромбоцитов. Спросите вашу медицинскую команду, как мониторировать и управлять этими побочными эффектами.
6. Следуйте рекомендациям на основе руководств. Авторы подчеркивают, что рекомендации по лечению должны соответствовать местным и международным руководствам (таким как NCCN, AGO, ESMO и St. Gallen). Эти руководства регулярно обновляются по мере появления новых данных.

Часто задаваемые вопросы

Что такое ранний HER2-позитивный рак молочной железы?

HER2 — это белок на некоторых клетках рака молочной железы, который заставляет их агрессивно расти. Около 15–20% раков молочной железы являются HER2-позитивными. Ранний рак молочной железы означает, что он не распространился за пределы молочной железы и ближайших лимфатических узлов. Целевые препараты, такие как трастузумаб, значительно улучшили результаты лечения для этого подтипа.

Что такое неоадъювантная терапия при HER2-позитивном раке молочной железы?

Неоадъювантная терапия — это лечение, проводимое до операции, обычно химиотерапия в сочетании с препаратами, нацеленными на HER2, такими как пертузумаб и трастузумаб. Она уменьшает размер опухоли, делая операцию менее обширной. Она также показывает, насколько опухоль чувствительна к лечению. Пациенты из группы высокого риска с опухолями 2 см или более или поражением лимфатических узлов часто получают ее.

Что такое патологический полный ответ (пКР)?

Патологический полный ответ означает, что на момент операции после неоадъювантной терапии в молочной железе и лимфатических узлах не остается раковых клеток. Пациенты, достигшие пКО, имеют существенно лучшие долгосрочные результаты по сравнению с теми, у кого сохраняется остаточное заболевание. Окончательный вердикт о достижении пКО выносит патологоанатомическое заключение.

Что мне говорит мое патологоанатомическое заключение после операции о следующем этапе лечения?

Если вам проводилась неоадъювантная терапия, патологоанатомическое заключение показывает, осталась ли раковая ткань. Если раковые клетки не обнаружены, обычно продолжается та же терапия до завершения курса общей продолжительностью один год. При сохранении остаточной опухоли стандартом является переход на T-DM1, антитело-лекарственный конъюгат, который снижает риск рецидива вдвое.

Что такое T-DM1 и кому он показан?

T-DM1 — это антитело-лекарственный конъюгат, который доставляет химиотерапевтический препарат непосредственно в клетки HER2-положительного рака. В исследовании KATHERINE пациенты с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии, получавшие T-DM1, имели на 50% более низкий риск рецидива по сравнению с продолжением монотерапии трастузумабом. Препарат вводится в течение 14 циклов после операции.

Как долго обычно длится адъювантная анти-HER2 терапия?

Стандартная продолжительность адъювантной анти-HER2 терапии составляет один год, который реализуется в виде 18 циклов с интервалом каждые три недели. Это относится и к пациентам, начавшим лечение с неоадъювантной стадии. Исследование HERA показало, что двухлетний курс не дает преимуществ перед однолетним. Хотя некоторые исследования предполагают возможность более коротких курсов для пациентов с низким риском, один год остается стандартом для большинства.

Каковы побочные эффекты нератиниба и кому он может понадобиться?

Нератиниб — это препарат для продленной адъювантной терапии пациентов с HER2-положительным, гормонально-позитивным заболеванием, завершивших лечение на основе трастузумаба. Он снижает риск рецидива. К побочным эффектам относится диарея: примерно у 55% пациентов наблюдалась диарея 1–2 степени тяжести и у 40% — 3 степени без профилактического лечения. При применении профилактики частота таких явлений была значительно ниже.

Стоит ли получать второе мнение перед началом неоадъювантной терапии при раннем HER2-положительном раке молочной железы?

Второе мнение может быть полезным перед началом неоадъювантной терапии, особенно если размер опухоли составляет 2 см или более, либо есть поражение лимфатических узлов. Выбор между неоадъювантной терапией и первичной хирургией, а также выбор двойной анти-HER2 терапии с пертузумабом и трастузумабом существенно влияет на результаты лечения. Второе мнение может подтвердить вашу классификацию риска и убедиться в том, что рекомендованное лечение соответствует современным данным доказательной медицины, таким как результаты исследования APHINITY, показавшие относительное снижение риска рецидива на 24% при добавлении пертузумаба к трастузумабу. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источниках

Original article title: Risk-based decision-making in the treatment of HER2-positive early breast cancer

Authors: Christian Jackisch, Patricia Cortazar, Charles E. Geyer Jr., Luca Gianni, Joseph Gligorov, Zuzana Machackova, Edith A. Perez, Andreas Schneeweiss, Sara M. Tolaney, Michael Untch, Andrew Wardley, Martine Piccart

Journal: Cancer Treatment Reviews, Volume 99 (2021), Article 102229. Published by Elsevier Ltd.

Publication details: Received March 11, 2021; revised May 14, 2021; accepted May 17, 2021; available online May 20, 2021. This is an open-access article under the CC BY license.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена, чтобы помочь пациентам понять научную основу рекомендаций по лечению, но не заменяет индивидуальную медицинскую консультацию вашей онкологической команды.