Нейроэндокринные опухоли, связанные с МЭН1: руководство для пациентов о перспективных новых методах лечения в ближайшем будущем

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН)?
• Понимание МЭН1 (синдрома Вермера)
• Почему существующие методы лечения не полностью удовлетворяют потребности пациентов с МЭН1
• Как проводился данный обзор
• Ген MEN1 и белок менин: ключ к пониманию заболевания
• Перспективная терапия: эпигенетические модуляторы
• Перспективная терапия: препараты, нацеленные на путь Wnt
• Перспективная терапия: модуляторы пути Ras/Raf/MEK/ERK
• Перспективная терапия: модуляторы пути Akt/mTOR
• Что означают эти результаты для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• МЭН1 вызывает развитие множественных нейроэндокринных опухолей из-за потери функции менина; текущие методы лечения заимствованы из практики ведения пациентов со спорадическими опухолями.
• Перспективные доклинические терапии нацелены на эпигенетические, Wnt, Ras и mTOR пути, но ни одна из них пока не проходит клинические испытания у пациентов с MEN1.
• Потеря менлина делает поджелудочные клетки более уязвимыми к ингибированию MAPK, что предполагает потенциальную стратегию лечения «синтетической летальности».
• Статус менлина может предсказывать ответ на ингибиторы mTOR, такие как эверолимус, приближая нас к персонализированному лечению опухолей при MEN1.
• Пациентам следует обращаться в специализированные центры, проходить генетическое тестирование с помощью секвенирования нового поколения (NGS) и участвовать в клинических испытаниях, когда они доступны.

Что такое синдром множественной эндокринной неоплазии (MEN)?

Термин «множественная эндокринная неоплазия» (MEN) относится к группе наследственных заболеваний, при которых у человека развиваются опухоли в двух или более гормонально-активных (эндокринных) железах. Это не распространенные состояния, но они оказывают серьезное влияние на жизнь людей, несущих генетические мутации, вызывающие эти заболевания.

На основе конкретных генетических мутаций, приводящих к развитию определенных опухолей в определенных железах, медицинские исследователи выделили четыре основных подтипа MEN, обозначаемых как типы 1–4 (MEN1–MEN4). Наиболее часто встречающимся из них является MEN1, который является основным предметом данного обзора.

Ниже приведено описание различных синдромов MEN и нейроэндокринных опухолей (НЭО), ассоциированных с каждым из них:

• MEN1 (вызывается мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1 на хромосоме 11): Ассоциируется с энтеропанкреатическими опухолями (встречаются у 30–70% носителей), включая гастриномы (более 40%), инсулиномы (10–30%), глюкагономы (~3%), VIP-омы (менее 1%), нефункционирующие панкреатические НЭО (20–55%) и крайне редко соматостатиномы. Также вызывает опухоли «переднего отдела» (тимуса, бронхов и желудка) у 2–10% носителей, опухоли гипофиза у 30–40% (при этом пролактиномы являются наиболее частыми — 20%) и крайне редко феохромоцитомы (менее 1%).
• MEN2 (MEN2A) (вызывается мутациями в протоонкогене RET на хромосоме 10): Характеризуется медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) примерно у 90% носителей и феохромоцитомами примерно у 50%.
• MEN3 (MEN2B) (также вызывается мутациями RET): Включает медуллярный рак щитовидной железы более чем у 90% носителей и феохромоцитомы у 40–50%, а также марфаноидное телосложение и ганглионевромы (доброкачественные разрастания нервной ткани) губ, языка и толстой кишки. В отличие от MEN2, обычно не затрагивает паращитовидные железы.
• MEN4 (вызывается мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста CDKN1B на хромосоме 12): Часто проявляется опухолями паращитовидных желез и гипофиза, в некоторых случаях — панкреатическими, дуоденальными, бронхиальными и желудочными НЭО.

MEN2 и MEN3 иногда вызывают опухоли, перекрывающиеся с теми, что наблюдаются при MEN1, что может затруднять диагностику. По этой причине врачи должны тщательно оценивать генетический профиль каждого пациента и характер опухолевого процесса.

Понимание синдрома MEN1 (синдрома Вермера)

MEN1, также известный как синдром Вермера, был впервые описан в начале XX века, но лишь в 1954 году доктор Вермер задокументировал первый семейный (наследственный) случай — отец и четверо из его девяти детей были поражены этим заболеванием. С тех пор исследователи узнали многое об этом состоянии.

У пациентов с MEN1 характерно развитие опухолей паращитовидных желез с первичным гиперпаратиреозом (гиперфункция паращитовидных желез) примерно у 95% пациентов, опухолей передней доли гипофиза примерно у 30% и опухолей островков поджелудочной железы (инсулин-продуцирующих клеток) примерно у 40%. Реже у пациентов могут развиваться аденомы или карциномы коры надпочечников, фолликулярные аденомы щитовидной железы и нейроэндокринные опухоли вне поджелудочной железы, такие как дуоденальные гастриномы или гастральные, тимические и бронхиальные карциноиды.

MEN1 является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что у ребенка больного родителя есть 50% шанс унаследовать мутировавший ген. Заболевание вызывается мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1, который содержит инструкции для синтеза белка под названием менлин (белок из 610 аминокислотных остатков).

Важная деталь: у до 10–30% пациентов с MEN1 не удается обнаружить мутацию в гене MEN1 с помощью стандартных методов тестирования. Это связано с тем, что рутинные подходы могут пропускать мутации в некодирующих и регуляторных областях гена. Новые технологии, такие как секвенирование нового поколения (NGS), могут помочь преодолеть эти ограничения, повышая точность генетической диагностики.

Прогноз для пациентов с MEN1 кардинально изменился за последний век. До 1980 года около 80% смертей, связанных с MEN1, были вызваны осложнениями гиперсекреции желудочной кислоты, обусловленной гастриномой, — что приводило к множественным язвам желудочно-кишечного тракта, кровотечениям и перфорациям. Улучшенные препараты для контроля гипергастринемии (избыток гастрина в крови) и кислотности желудка значительно снизили смертность от этих осложнений.

Однако серьезные проблемы остаются. Большинство пациентов с MEN1, имеющих панкреатические или тимические НЭО (около 70–90%), потребуют того или иного лечения в течение жизни, включая хирургию и/или системную терапию, из-за прогрессирования опухоли, рецидивов или одновременного наличия множественных опухолей. Несмотря на достижения в лечении, продолжительность жизни пациентов с MEN1 остается короче, чем в общей популяции, со средним возрастом смерти около 55 лет. Смерть чаще всего наступает в результате злокачественной прогрессии панкреатических НЭО (ответственных примерно за 50% случаев летального исхода) и тимических НЭО (около 24% случаев летального исхода).

Почему текущие методы лечения не в полной мере удовлетворяют потребности пациентов с МЭН1

Стандартные варианты лечения нейроэндокринных опухолей — включая хирургическое удаление, аналоги соматостатина (АСО), ингибиторы mTOR, ингибиторы тирозинкиназы (ТИК), пептид-рецепторную радионуклидную терапию (ПРРТ), химиотерапию и методы лечения, направленные на печень, — никогда не оценивались специально у пациентов с МЭН1. Вместо этого эти методы лечения разрабатывались для пациентов со спорадическими (не наследственными) нейроэндокринными новообразованиями (НЭН), а затем экстраполировались на популяцию пациентов с МЭН1.

Это создает значительную проблему. НЭН, связанные с МЭН1, как правило, ведут себя иначе, чем спорадические опухоли. Они часто:

• Множественными и мультицентричными — во многих случаях одновременно могут развиваться несколько опухолей в разных локализациях
• Гетерогенными — разные опухоли у одного и того же пациента могут иметь различное биологическое поведение и злокачественный потенциал
• Более устойчивыми к стандартной терапии — по сравнению со своими спорадическими аналогами
• Связанными с более неблагоприятным прогнозом — отчасти из-за этой устойчивости к лечению

Многоочаговость (наличие нескольких опухолей) и непредсказуемый злокачественный потенциал НЭН, связанных с МЭН1, затрудняют для хирургов принятие решений о сроках и объеме радикальной операции. В результате многим пациентам требуются дополнительные нехирургические методы лечения. Выбор оптимальной терапии требует участия опытных мультидисциплинарных команд в специализированных центрах превосходства.

Как проводился данный обзор

Это обзорная статья, что означает, что авторы — команда эндокринологов и исследователей из медицинского центра Хадасса Еврейского университета в Иерусалиме, Оксфордского университета в Великобритании и Консорциума структурной геномики — систематически собрали и проанализировали все доступные опубликованные доклинические исследования (исследования, проведенные на клетках или животных моделях до начала клинических испытаний на людях) по перспективным методам лечения НЭН, связанных с МЭН1.

Обзор в первую очередь фокусируется на панкреатических нейроэндокринных новообразованиях (пНЭН), поскольку именно эти опухоли наиболее часто изучались в лабораторных моделях НЭН, связанных с МЭН1, на сегодняшний день. Поскольку медицинское сообщество недавно сместило терминологию с «аденом гипофиза» на «нейроэндокринные новообразования гипофиза», авторы также кратко описывают соответствующие данные по опухолям гипофиза при МЭН1, где они доступны.

С момента открытия гена MEN1 в 1997 году исследователи работали над пониманием того, как работает белок менин на молекулярном уровне. Лабораторные модели — включая генетически модифицированных мышей с мутациями MEN1, которые тесно имитируют человеческое заболевание, — были важнейшим инструментом для тестирования новых методов лечения до того, как они смогут быть рассмотрены для клинических испытаний на людях.

Ген MEN1 и белок менин: ключ к пониманию заболевания

Менин — это белок, присутствующий во всем организме, который действует как ядерный каркасный белок — то есть он помогает организовывать другие белки и молекулярные комплексы внутри ядра клетки. Удивительно, но менин выполняет противоположные роли в разных органах: он действует как настоящий супрессор опухолей в эндокринных органах, однако необходим для развития лейкемии в моделях на мышах. Эта двойственность является результатом способности менина регулировать экспрессию генов в противоположных направлениях в зависимости от клеточного контекста.

Вот что делает менин в клетке, если говорить упрощенно:

В ядре (центре управления клетки): Менин взаимодействует с белком JunD и ферментом PRMT5, чтобы подавлять (выключать) транскрипцию генов-мишеней. Он также связывается с комплексами белков, модифицирующих хроматин, — включая белки смешанной линии лейкемии MLL1 и MLL2, а также белок Smad3 (компонент сигнального пути TGF-β) — чтобы стимулировать (включать) транскрипцию других генов-мишеней. Кроме того, менин ограничивает путь Wnt, блокируя проникновение β-катенина (ключевого сигнального белка) в ядро, что предотвращает активацию генов-мишеней пути Wnt.

В цитоплазме (теле клетки): Менин связывается с белком Akt, ингибируя путь mTOR (основной путь роста клеток) ниже по течению от PI3K. Он также препятствует фосфорилированию K-Ras, зависимому от ERK, предотвращая взаимодействие между SOS и K-Ras — что эффективно блокирует ключевой этап каскада сигнального пути Ras, стимулирующего пролиферацию клеток.

Когда менин утрачивается или функционирует неправильно, эти регуляторные механизмы дают сбой, и клетки начинают неконтролируемо делиться и расти. Понимание этих конкретных путей позволило исследователям выявить потенциальные таргетные методы лечения, каждый из которых разработан для противодействия эффектам потери функции менина.

Перспективный метод лечения: эпигенетические модуляторы

Одной из самых многообещающих областей исследований являются эпигенетические модуляторы — препараты, влияющие на то, как гены включаются и выключаются, без изменения самой последовательности ДНК. Менин играет критическую роль в эпигенетической регуляции, включая модификацию гистонов (белков, вокруг которых обматывается ДНК в ядре). В частности, менин взаимодействует с гистонметилтрансферазами, такими как MLL1 и PRMT5, а также с комплексами ацетилтрансфераз (HDAC), чтобы регулировать экспрессию генов-супрессоров опухолей, включая CDKN1B и GAS1.

В доклинических моделях нейроэндокринных новообразований, ассоциированных с MEN1, были протестированы несколько классов эпигенетических препаратов:

Ингибиторы BET. JQ1 — препарат, ингибирующий семейство белков BET (белки с бромодоменом и дополнительным терминальным доменом, которые связываются с ацетилированными гистонами для стимуляции транскрипции генов), показал обнадеживающие результаты. В лабораторных исследованиях JQ1 снижал пролиферацию клеток и увеличивал апоптоз (программируемую клеточную гибель) клеточных линий нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы, гипофиза и бронхов. Он также снижал секрецию АКТГ из клеточных линий гипофиза, секретирующих АКТГ (клетки AtT20), — это открытие имеет потенциальное значение для пациентов с болезнью Кушинга. В модели на мышах с использованием условного нокаута Men1, специфичного для β-клеток поджелудочной железы (которая развивает нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы), было показано, что JQ1 снижает пролиферацию и увеличивает апоптоз опухолей поджелудочной железы.

Второй ингибитор BET, CPI203, также был описан как снижающий пролиферацию нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы в модели ксенографтов BON-1 (человеческие опухолевые клетки, имплантированные мышам).

Ингибиторы гистоновых деацетилаз. Потенциальная полезность ингибиторов гистоновых деацетилаз (HDACi) была продемонстрирована в некоторых спорадических нейроэндокринных новообразованиях, хотя специфические исследования на моделях нейроэндокринных новообразований, ассоциированных с MEN1, ограничены. Тем не менее, ранние результаты заслуживают внимания:

• LMK-235 (ингибитор HDAC5) был описан как потенциальная терапевтическая мишень при нейроэндокринных новообразованиях поджелудочной железы.
• Этиностат (ингибитор гистоновых деацетилаз I класса HDAC1/3) смог ингибировать белки «главных регуляторов» в 42% культивируемых опухолевых клеток островков грызунов и снижал рост опухоли в модели ксенографтов нейроэндокринных новообразований тонкой кишки на мышах.
• SAHA (субероанилид гидроксамовая кислота) был описан как снижающий пролиферацию и увеличивающий апоптоз в клеточной линии нейроэндокринных новообразований гипофиза крыс GH3.
• Некоторые ингибиторы гистоновых деацетилаз — включая вориностат (SAHA), ромидепсин и панобностат — уже одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения определенных заболеваний крови (гематологических злокачественных новообразований), хотя они показали лишь ограниченную эффективность у пациентов со спорадическими нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы.

Менин также образует комплекс с белками MLL и Ash2 для стимуляции метилирования гистона 3 по лизину 4 (H3K4), что увеличивает экспрессию антипролиферативных генов, включая ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), которые кодируют белки p27 и p18. Доклинические исследования продемонстрировали, что генетическое удаление Rbp2 (H3K4 деметилазы — фермента, удаляющего метильные группы с гистонов) может снизить пролиферацию клеток нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы и уменьшить опухолевую нагрузку в поджелудочной железе у мышей с условным нокаутом Men1. Поскольку было описано, что экспрессия Rbp2 повышена при нейроэндокринных новообразованиях, нацеливание на этот фермент может предложить новый терапевтический подход для опухолей, ассоциированных с MEN1.

Перспективная терапия: препараты, нацеленные на путь Wnt

Сигнальный путь Wnt/β-катенин критически важен для роста и развития клеток, и он часто нарушается при раке. В норме менин снижает пролиферацию клеток через этот путь, стимулируя фосфорилирование β-катенина и его удаление из ядра. Когда менин отсутствует, β-катенин накапливается в ядре и активирует транскрипцию генов, стимулирующих рост опухоли.

Несколько исследований исследовали, могут ли препараты, вмешивающиеся в этот путь, помочь пациентам с MEN1:

В исследовании, использующем как эмбриональные фибробласты мышей с нокаутом Men1 (MEF), так и ткани инсулиномы от мышей с условным нокаутом Men1, специфичным для β-клеток (которые демонстрируют ядерное накопление β-катенина), Цао и коллеги продемонстрировали, что гиперэкспрессия менина снижает ядерное накопление β-катенина и его транскрипционную активность. Они также показали, что менин напрямую взаимодействует с β-катенином и выводит его из ядра через процесс, называемый ядерно-цитоплазматическим шаттлингом.

В другом исследовании, использующем мышей с дефицитом MEN1, у которых развиваются нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы (мыши RIP-Cre с условным нокаутом менина в β-клетках поджелудочной железы), Цзян и коллеги обнаружили, что дополнительный нокаут β-катенина снижает количество и размер опухолей поджелудочной железы и увеличивает выживаемость мышей.

Кроме того, использование антагониста β-катенина под названием PKF115-584 снизило пролиферацию клеток нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы в лабораторных исследованиях.

Эти результаты предполагают, что модуляторы сигнального пути Wnt могут представлять совершенно новый подход к лечению пациентов с нейроэндокринными новообразованиями, ассоциированными с MEN1. Тем не менее, авторы предупреждают, что взаимодействия между менином, Wnt и β-катенином сложны — менин может стимулировать или ингибировать сигнальный путь Wnt на разных этапах развития опухоли и в различных типах клеток — и эти взаимодействия «остаются еще неисследованными».

Перспективная терапия: модуляторы пути Ras/Raf/MEK/ERK

Путь RAS-RAF-MEK-ERK (часто называемый путем MAPK) представляет собой цепь белков, передающих сигналы от поверхности клетки в ядро, контролируя деление и выживание клеток. Этот путь аномально активируется при многих типах рака, и нейроэндокринные новообразования не являются исключением.

Первоначальные исследования показали, что нейроэндокринные новообразования демонстрируют активирующие мутации в семействе генов Ras, передающих сигнал, гиперактивность сигнальных путей p21(Ras) или конститутивную (непрерывную) активацию верхних или нижестоящих эффекторов Ras — включая рецепторы факторов роста, PI(3)-киназу и Raf/митоген-активируемые протеинкиназы.

Несколько ключевых экспериментов пролили свет на то, как менин взаимодействует с этим путем:

Ким и коллеги продемонстрировали, что гиперэкспрессия менена в проонкогенных трансформированных RAS мышиных клетках NIH3T3 (тип лабораторной клеточной линии) уменьшала пролиферацию клеток и рост опухоли у безволосых мышей, эффективно сдерживая канцерогенные эффекты RAS.

Чемберлен и коллеги сделали неожиданное открытие: K-Ras (член семейства Ras) парадоксальным образом подавлял рост в поджелудочных эндокринных клетках на мышиной модели. Этот эффект зависел от антипролиферативного эффектора Ras RASSF1A и от блокады мененом пути Raf/MAPK. Интересно, что стимуляция фосфорилирования ERK1/2 при одновременном использовании ингибитора менена синергически усилила пролиферацию, тогда как ингибирование сигнального пути MAPK имело летальный эффект при отсутствии менена.

Недавно с использованием генетически модифицированной мышиной модели с мутацией Kras^G12D/+/Men1^−/−, специфичной для клеток II типа альвеол (ATII), исследователи показали, что дефицит менена приводит к увеличению образования опухолей, что дополнительно подтверждает роль менена как критического тормоза сигнального пути Ras в эндокринных тканях.

Эти данные указывают на потенциальные стратегии таргетинга чувствительных к менену эндокринных опухолей через ось Ras/Raf/MEK/ERK.

Перспективная терапия: модуляторы пути Akt/mTOR

Путь mTOR является центральным регулятором роста клеток и метаболизма, и он уже является мишенью для одобренных противораковых препаратов. Ингибитор mTORC1 RAD001 (эверолимус) в настоящее время используется в клинической практике при нейроэндокринных новообразованиях (НЭН) немножественной эндокринной неоплазии 1-го типа (не-MEN1) различного происхождения. Однако данные, конкретно касающиеся взаимодействия менена с путем Akt/mTOR в опухолях, связанных с MEN1, были ограничены — до недавнего времени.

Размара и коллеги провели исследование для оценки влияния экспрессии менена — как самостоятельно, так и в комбинации с рапамицином (другим ингибитором mTOR) — на пролиферацию клеток в модели клеточной линии с использованием BON-1 клеток с подавленной экспрессией менена (человеческая линия клеток карциноида поджелудочной железы). Их результаты были поразительными:

• Отсутствие менена усиливало активацию mTORC2-Akt
• Отсутствие менена увеличивало rapamycin-индуцированное pAkt (фосфорилированный Akt)
• Существовала прямая отрицательная регуляция между мененом и rapamycin-опосредованной активацией mTORC2-Akt

Эти результаты указывают на то, что менен необходим во взаимодействии mTORC1/C2 и может влиять на то, как пациенты с нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы (пНЭН) реагируют на препараты-ингибиторы mTOR. Проще говоря: знание статуса менена пациента может помочь врачам предсказать, будут ли эффективны ингибиторы mTOR для него.

Ван и коллеги предоставили дополнительные доказательства того, что менен является важным негативным регулятором активности киназы Akt. Используя мышиную модель Men1^+/−, несущую аденомы островков, они провели иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание на pAkt(S473) и менен в опухолях у 18-месячных мышей. Их результаты показали, что экспрессия pAkt(S473) в аденомах островков коррелирует с потерей экспрессии менена — то есть, когда менен отсутствует, Akt становится гиперактивным. Это демонстрирует, что менен снижает активность AKT и ингибирует как индуцированную Akt пролиферацию, так и антиапоптотические (эффекты выживания клеток) действия Akt.

Что означают эти выводы для пациентов

Этот обзор объединяет несколько важных сообщений для пациентов, живущих с MEN1, и их семей:

Во-первых, впереди есть надежда. Выявление нескольких новых терапевтических мишеней — эпигенетических модуляторов, ингибиторов пути Wnt, модуляторов пути Ras и препаратов пути Akt/mTOR — означает, что исследователи активно работают над методами лечения, специально разработанными для уникальной биологии опухолей, связанных с MEN1. Это значительный шаг вперед, поскольку текущие методы лечения были разработаны для спорадических НЭН и просто «заимствованы» для пациентов с MEN1.

Во-вторых, персонализированная медицина может стать реальностью. Обнаружение того, что статус менена влияет на то, как клетки поджелудочных НЭН реагируют на ингибиторы mTOR (такие как эверолимус), предполагает, что в будущем генетическое тестирование опухолей может направлять выбор лечения. Пациенты, чьи опухоли имеют определенные молекулярные характеристики, могут получить пользу от одного типа терапии, тогда как другим потребуется другой подход.

В-третьих, комбинированная терапия может быть ключом. Несколько исследований в этом обзоре указывают на то, что сочетание эпигенетических препаратов с другими противоопухолевыми агентами — или использование препаратов, нацеленных на несколько путей одновременно — может дать лучшие результаты, чем применение одиночных агентов. Например, обнаружение того, что потеря менена делает клетки поджелудочной железы более уязвимыми к ингибированию MAPK, предполагает потенциальную стратегию «синтетической летальности»: если вы не можете восполнить недостающий менен, нацельтесь на пути, которые становятся гиперактивными в его отсутствие.

В-четвертых, переориентирование существующих препаратов предлагает более быстрый путь вперед. Некоторые из препаратов, обсуждаемых в этом обзоре — такие как воруностат, ромидепсин и панобистатин — уже одобрены FDA для других состояний. Если клинические испытания подтвердят их эффективность при MEN1-НЭН, они могут стать доступными для пациентов быстрее, чем совершенно новые препараты.

Ограничения исследования

Важно понимать ограничения исследований, представленных в этом обзоре:

• Только доклинические исследования: Все рассмотренные исследования проводились на клеточных линиях или животных моделях (преимущественно мышах). Ни одна из этих терапий не была официально протестирована в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях специально для пациентов с MEN1.
• Ограниченные данные, специфичные для MEN1: Большинство исследований, проведенных на сегодняшний день по нейроэндокринным новообразованиям (НЭН), связанным с MEN1, почти исключительно включают панкреатические опухоли, полученные из мышиных моделей MEN1. Меньше исследований было посвящено опухолям гипофиза, тимуса или бронхов, ассоциированным с MEN1.
• Непостоянное поведение опухолей: Авторы отмечают, что индивидуальное поведение опухолей в мышиных моделях MEN1 «может быть вариабельным», то есть результаты, полученные в одной модели, могут не надежно предсказывать то, что произойдет в другой модели — или у пациентов-людей.
• Нерешенные биологические вопросы: Взаимодействия между менином, Wnt и β-катенином остаются недостаточно изученными, и менин может как стимулировать, так и ингибировать сигнальный путь Wnt в зависимости от стадии развития опухоли и вовлеченного типа клеток. Эта сложность означает, что препараты, нацеленные на путь Wnt, могут оказывать непредсказуемое действие.
• Ограниченные данные о клинической эффективности: Даже для препаратов, уже одобренных FDA для лечения гематологических злокачественных новообразований (ингибиторы гистондеацетилазы), продемонстрирована ограниченная эффективность у пациентов со спорадическими НЭН поджелудочной железы — что подчеркивает сложность перевода доклинических успехов в реальную пользу для пациентов.

Авторы также отмечают, что клинические данные по использованию стандартных терапевтических опций при нейроэндокринных новообразованиях (НЭН), связанных с MEN1, в целом скудны, а существующие варианты лечения «не были формально оценены у пациентов с MEN1». Эта нехватка доказательств подчеркивает острую необходимость проведения специализированных клинических исследований в этой группе пациентов.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на выводах данного обзора, пациентам с MEN1 и их семьям можно рассмотреть следующие шаги:

1. Обращайтесь в специализированный центр. Авторы подчеркивают, что ведение пациентов с нейроэндокринными новообразованиями (НЭН), связанными с MEN1, требует «опытных мультидисциплинарных команд внутри референтных центров превосходства». Если возможно, обратитесь за оценкой в центр со статусом Центра превосходства ENETS (Европейское общество по изучению нейроэндокринных опухолей) или аналогичным признанным статусом.
2. Будьте в курсе клинических испытаний. По мере продвижения этих доклинических терапий к испытаниям на людях могут стать доступными клинические испытания для пациентов с MEN1. Обсудите eligibility (критерии отбора) для участия в испытаниях со своей медицинской командой.
3. Рассмотрите генетическое консультирование и тестирование. Поскольку у 10–30% пациентов с MEN1 стандартное генетическое тестирование дает отрицательный результат, спросите о секвенировании нового поколения (NGS), которое может выявить мутации в некодирующих регионах, пропускаемые стандартными тестами.
4. Понимайте, что текущие лечения экстраполированы. Знайте, что стандартные терапии, предлагаемые сегодня, были в основном разработаны для спорадических НЭН и не были формально оценены у пациентов с MEN1. Это подчеркивает важность совместного принятия решений с вашими врачами относительно рисков и преимуществ каждого варианта.
5. Осуществляйте проактивный мониторинг. Поскольку у пациентов с MEN1 часто развивается множество опухолей на протяжении жизни — и до 70–90% из них потребуют терапевтического вмешательства — регулярное наблюдение с помощью визуализации и тестирования уровня гормонов имеет критическое значение.

Часто задаваемые вопросы

Что такое MEN1 и как она наследуется?

MEN1 — это редкое наследственное заболевание, вызывающее образование опухолей в двух или более гормонально-активных железах. Оно вызвано мутациями в гене супрессора опухолеобразования MEN1. У ребенка больного родителя есть 50% шанс унаследовать мутировавший ген. У большинства пациентов развиваются гиперфункции паращитовидных желез, а у многих — опухоли гипофиза или поджелудочной железы.

Почему текущие методы лечения опухолей MEN1 неэффективны в полной мере?

Текущие методы лечения нейроэндокринных опухолей, такие как хирургия, аналоги соматостатина и химиотерапия, были разработаны для спорадических опухолей, а не для MEN1. Опухоли при MEN1 часто множественные, мультицентричные и более устойчивы к стандартной терапии. Они также имеют худший прогноз. Поскольку лечения не были формально оценены у пациентов с MEN1, врачи вынуждены экстраполировать результаты исследований спорадических опухолей.

Какие перспективные новые методы лечения изучаются для MEN1?

Исследователи изучают несколько таргетных терапий в лабораторных условиях и на животных моделях. В их числе эпигенетические модуляторы, такие как ингибиторы BET и ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), препараты, блокирующие путь Wnt, модуляторы пути Ras/Raf/MEK/ERK и ингибиторы пути Akt/mTOR. Эти методы лечения направлены на противодействие эффектам потери функции менина. Ни один из них еще не достиг стадии клинических испытаний специально для пациентов с MEN1.

Что такое менин и почему он важен при МЭН1?

Менин — это белок, который действует как супрессор опухолей в эндокринных органах. Он регулирует экспрессию генов, ограничивает путь Wnt и ингибирует сигнальные пути mTOR и Ras. Когда менин отсутствует или не функционирует, клетки растут неконтролируемо. Понимание роли менина помогло исследователям выявить потенциальные таргетные терапии для опухолей, связанных с МЭН1.

Стоит ли мне рассмотреть генетическое тестирование на МЭН1 с помощью секвенирования нового поколения?

В статье предлагается узнать о секвенировании нового поколения, или NGS. Стандартные генетические тесты могут пропустить до 10–30% мутаций МЭН1, поскольку они могут находиться в некодирующих регионах. NGS может выявить эти мутации и повысить диагностическую точность. Генетическое консультирование поможет вам понять преимущества и последствия тестирования.

Что мне следует делать как пациенту с МЭН1, основываясь на этом обзоре?

Авторы рекомендуют обращаться в специализированный центр с мультидисциплинарной командой. Будьте в курсе клинических испытаний новых терапий. Спросите о генетическом консультировании и тестировании NGS. Понимайте, что текущие методы лечения были разработаны для спорадических опухолей и могут быть не полностью эффективными. Регулярное наблюдение с помощью визуализации и гормональных тестов имеет решающее значение, поскольку у многих пациентов со временем развивается несколько опухолей.

Когда пациенту с нейроэндокринными опухолями, связанными с МЭН1, следует получить второе мнение?

Пациентам с нейроэндокринными опухолями, связанными с МЭН1, следует рассмотреть возможность получения второго мнения перед началом лечения, поскольку текущие терапии были разработаны для спорадических нейроэндокринных опухолей и не подвергались формальной оценке у пациентов с МЭН1. При МЭН1 лечение потребуется 70–90% пациентов, и управление этими опухолями требует участия мультидисциплинарных команд в специализированных реферальных центрах. Второе мнение может помочь подтвердить диагноз, пересмотреть необходимость рекомендованной хирургии или системной терапии, а также выявить наличие клинических испытаний новых таргетных терапий. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Preclinical drug studies in MEN1-related neuroendocrine neoplasms (MEN1-NENs)

Authors: Simona Grozinsky-Glasberg, Kate E Lines, Shani Avniel-Polak, Chas Bountra, and Rajesh V Thakker

Author affiliations: Neuroendocrine Tumor Unit, ENETS Center of Excellence, Department of Endocrinology and Metabolism, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel; Academic Endocrine Unit, Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM), Churchill Hospital, Oxford, UK; Structural Genomics Consortium, University of Oxford, Oxford, UK

Journal: Endocrine-Related Cancer (2020), Volume 27, pages R345–R355

DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-20-0127

Publisher: Society for Endocrinology, published by Bioscientifica Ltd.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам всегда следует консультироваться со своей медицинской командой по поводу индивидуальных вариантов лечения.