Оглавление
- Ключевые моменты
- Справочные сведения: Митохондриальная теория старения
- Как исследователи изучают митохондрии и старение
- Основные вызовы митохондриальной гипотезе
- Функция митохондрий и долголетие: неожиданные результаты
- Остается ли митохондриальная гипотеза старения актуальной?
- Что это означает для пациентов
- Ограничения исследований и нерешенные вопросы
- Рекомендации для пациентов
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Нарушение функции митохондрий продлевает продолжительность жизни у червей, мух и мышей.
- У голых землекопов наблюдается более высокий уровень окислительного повреждения, но живут они в 10 раз дольше мышей.
- Снижение антиоксидантной защиты редко сокращает продолжительность жизни в лабораторных исследованиях.
- Для подтверждения этих контринтуитивных лабораторных выводов необходимы полевые исследования.
- Антиоксидантные добавки могут не обеспечивать ожидаемых противостарительных эффектов.
Введение: Митохондриальная гипотеза старения
На протяжении десятилетий ученые считали, что ключ к пониманию механизмов старения кроется в митохондриях — клеточных компонентах, производящих энергию. Согласно теории «скорости жизни», продолжительность жизни определяется тем, насколько быстро организм расходует энергию. Митохондриальная гипотеза предполагала, что активные формы кислорода (АФК) — вредные молекулы, образующиеся в процессе выработки энергии, — вызывают накопление повреждений, которые приводят к старению.
Основные доказательства, подтверждающие эту теорию:
- Холоднокровные животные, такие как мухи, жили дольше при понижении температуры (что снижало скорость метаболизма)
- Крупные виды млекопитающих с более медленным метаболизмом на грамм ткани жили дольше
- Мутантные черви и мыши с увеличенной продолжительностью жизни демонстрировали устойчивость к окислительному стрессу
- Ограничение рациона продлевало жизнь и одновременно снижало окислительные повреждения
К концу XX века эта теория казалась незыблемой. Исследования показали, что с возрастом у лабораторных мышей возрастает уровень окислительных повреждений, особенно в митохондриальной ДНК. Виды с большей продолжительностью жизни стабильно производили меньше АФК по сравнению с видами с короткой продолжительностью жизни. Например, птицы живут дольше млекопитающих сопоставимого размера и демонстрируют более низкий уровень производства митохондриальных оксидантов.
Как исследователи изучают митохондрии и старение
Ученые используют несколько подходов для изучения роли митохондрий в старении, каждый из которых имеет свои сильные стороны и ограничения:
Сравнительные исследования анализируют различия между видами. Например, исследователи сравнивают выработку АФК у короткоживущих мышей и долгоживущих голых землекопов (которые живут в 10 раз дольше). Эти исследования показали, что голые землекопы на самом деле демонстрируют более высокий уровень окислительных повреждений во многих тканях, несмотря на их исключительную продолжительность жизни.
Экспериментальные манипуляции напрямую проверяют теорию:
- Изменение антиоксидантной защиты путем генетического снижения или повышения активности таких ферментов, как супероксиддисмутаза (СОД)
- Нарушение функции митохондрий с помощью технологии РНК-интерференции (РНК-и)
- Измерение окислительных повреждений макромолекул, таких как ДНК и белки
Существуют технические сложности при измерении окислительных повреждений. Анализ повреждений ДНК 8-оксо-2-дезоксигуанозином (oxo8dG) может давать результаты, различающиеся в 100 раз, в зависимости от метода экстракции. Измерения перекисного окисления липидов значительно варьируются между методом MDA-TBARS и более точным методом измерения изопростанов. Эти технические нюансы усложняют сравнение результатов различных исследований.
Основные проблемы митохондриальной гипотезы
Начиная с начала 2000-х годов, ряд открытий противоречил устоявшимся представлениям:
Эксперименты с антиоксидантами дали неожиданные результаты:
- У мышей со сниженной митохондриальной СОД2 наблюдалось больше повреждений ДНК и рака, но нормальная продолжительность жизни
- Сверхэкспрессия СОД, каталазы или глутатионпероксидазы повышала устойчивость к окислительному стрессу, но не увеличивала продолжительность жизни мышей (за исключением митохондриальной каталазы)
- Нокаут цитоплазматической СОД1 действительно сократил продолжительность жизни мышей, как и предсказывалось
Голые землекопы представляли собой парадокс: Эти исключительно долгоживущие грызуны (в 10 раз дольше живут по сравнению с мышами аналогичного размера) демонстрировали значительно более высокий уровень окислительного повреждения белков, липидов и ДНК в нескольких тканях. Это прямо противоречило предположению о том, что меньшее окислительное повреждение обеспечивает более долгую жизнь.
Исследования репродукции показали непоследовательные результаты: В то время как одни исследователи обнаружили увеличение окислительного повреждения во время размножения (что поддерживает теорию), другие не нашли изменений или даже снижение повреждения в периоды высокой энергии, связанные с репродукцией.
Функция митохондрий и долголетие: неожиданные открытия
Пионерские эксперименты показали, что нарушение функции митохондрий может на самом деле увеличивать продолжительность жизни:
У червей (C. elegans):
- Подавление митохондриальных генов с помощью РНК-интерференции во время развития увеличило среднюю продолжительность жизни на 32–87%
- Затронутые гены включали субъединицы комплекса I (nuo-2), комплекса III (cyc-1), комплекса IV (cco-1) и комплекса V (atp-3)
- У обработанных червей наблюдалось снижение производства АТФ на 40–80%, замедленное развитие и меньший размер тела
- Антимицин А (ингибитор комплекса III) аналогичным образом увеличивал продолжительность жизни
У плодовых мушек:
- Подавление митохондриальных генов с помощью РНК-интерференции увеличило продолжительность жизни самок на 8–19%
- В отличие от червей, уровень АТФ у долгоживущих мушек не снижался
- Подавление генов только во взрослом состоянии также в некоторых случаях увеличивало продолжительность жизни
У мышей:
- Мыши с пониженной экспрессией гена mclk1 (влияющей на производство убихинона) жили на 15–30% дольше в трех генетических фонах
- У этих мышей наблюдалось снижение повреждения ДНК в печени при сохранении нормальной фертильности
Удивительно, но эти эффекты увеличения продолжительности жизни происходили несмотря на нарушение функции митохондрий. Механизмы, по-видимому, отличаются от известных путей долголетия, таких как инсулин/IGF-сигналинг.
Остается ли митохондриальная теория старения актуальной?
Учитывая эти данные, нам необходимо пересмотреть роль митохондрий в процессе старения. Последовательная закономерность того, что нарушение функции митохондрий продлевает продолжительность жизни у нематод, дрозофил и мышей, напрямую ставит под сомнение теорию окислительного стресса. Однако существуют важные оговорки:
Лабораторные условия кардинально отличаются от естественной среды. Животные, используемые в исследованиях (например, нематоды «дикого типа», которые десятилетиями содержались в лабораториях), могут реагировать иначе, чем популяции в дикой природе. Как предупреждает автор: «Эксперименты в лабораторных условиях могут вводить в заблуждение относительно физиологических процессов, происходящих в неопределенных условиях природы».
Новые технологии теперь позволяют проводить полевые эксперименты для проверки этих гипотез в естественных условиях. До проведения таких исследований мы не должны полностью отвергать митохондриальную гипотезу. Эта теория все еще может объяснять определенные аспекты старения, особенно при рассмотрении тканеспецифических эффектов или взаимодействий с другими механизмами старения.
Что это означает для пациентов
Эти выводы имеют значительные последствия для того, как мы подходим к исследованиям старения и вмешательствам:
Взаимосвязь между митохондриями, окислительным стрессом и старением сложнее, чем считалось ранее. Простое увеличение количества антиоксидантов или сохранение функции митохондрий может не привести к автоматическому продлению здоровой продолжительности жизни. Неожиданное открытие того, что нарушение работы митохондрий продлевает жизнь у нескольких видов, указывает на необходимость принципиально новых подходов к воздействию на процессы старения.
Для пациентов это означает:
- Антиоксидантные добавки могут не обеспечивать ожидаемых антиэйдж-эффектов
- Будущие вмешательства для продления жизни могут воздействовать на определенные митохондриальные процессы неожиданным образом
- Исследования должны быть сосредоточены на том, почему снижение функции митохондрий иногда продлевает жизнь
Ограничения исследований и нерешенные вопросы
Текущие исследования имеют важные ограничения, которые пациенты должны понимать:
Сложности измерения: Методы оценки окислительного повреждения остаются несовершенными. Измерения повреждений ДНК могут варьироваться в 100 раз в зависимости от методологии. Многие ключевые исследования не измеряли продукцию АФК или окислительное повреждение при сообщении о влиянии на продолжительность жизни.
Лабораторные условия против естественной среды: Почти все доказательства получены в контролируемых лабораторных условиях. Как подчеркивает автор: «Прежде чем мы отвергнем митохондриальную гипотезу старения, необходимо провести больше полевых экспериментов, направленных на проверку этой гипотезы».
Нерешенные вопросы:
- Почему нарушения во время развития продлевают жизнь, а аналогичные нарушения у взрослых — нет?
- Как эти митохондриальные эффекты взаимодействуют с другими путями долголетия?
- Почему некоторые манипуляции с антиоксидантами влияют на продолжительность жизни, а другие — нет?
Рекомендации для пациентов
Основываясь на этих развивающихся исследованиях, пациенты должны:
Поддерживайте реалистичные ожидания относительно вмешательств в процесс старения, направленных на митохондрии или окислительный стресс. Сложная взаимосвязь между митохондриями и старением означает, что простые подходы, такие как прием антиоксидантных добавок, могут не принести значительной пользы.
Следите за новыми исследованиями функции митохондрий, особенно за работами, проведенными в более естественных условиях. Автор отмечает: «К счастью, новые технологии делают такие эксперименты возможными как никогда раньше.»
Сосредоточьтесь на проверенных стратегиях, таких как поддержание здорового веса, регулярные физические упражнения и отказ от курения — все это поддерживает здоровье митохондрий через установленные механизмы.
Часто задаваемые вопросы
Помогают ли антиоксидантные добавки в борьбе со старением?
Согласно статье, антиоксидантные добавки могут не приносить ожидаемых антивозрастных преимуществ. Исследования показывают, что снижение антиоксидантной защиты редко сокращает продолжительность жизни, а сверхэкспрессия антиоксидантных ферментов не продлевала жизнь мышей, за исключением одного конкретного случая. Взаимосвязь между окислительным стрессом и старением сложнее, чем считалось ранее.
Почему нарушение функции митохондрий продлевает жизнь?
В статье объясняется, что нарушение функции митохондрий продлевает продолжительность жизни у червей, мух и мышей, однако механизмы этого явления до конца не изучены. Эти эффекты, по-видимому, отличаются от известных путей долголетия, таких как инсулин/IGF-сигналинг. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, почему снижение функции митохондрий иногда продлевает жизнь.
Остается ли актуальной митохондриальная теория старения?
В статье утверждается, что митохондриальная гипотеза старения подвергается сомнению благодаря недавним открытиям, но ее не следует полностью отвергать. Теория может все еще объяснять определенные аспекты старения, особенно тканеспецифические эффекты. Однако перед тем как делать твердые выводы, необходимы дополнительные полевые эксперименты в естественных условиях.
Может ли прием антиоксидантных добавок замедлить процесс старения?
Антиоксидантные добавки могут не обеспечивать тех антивозрастных преимуществ, которых от них ожидают. Исследования показывают, что снижение антиоксидантной защиты редко сокращает продолжительность жизни, а увеличение количества антиоксидантов не приводит к последовательному продлению жизни у мышей. Например, сверхэкспрессия антиоксидантных ферментов повысила устойчивость к окислительному стрессу, но не продлила продолжительность жизни, за исключением митохондриальной каталазы. Таким образом, опора на антиоксидантные добавки для долголетия не подтверждается текущими данными.
Что происходит с продолжительностью жизни при нарушении функции митохондрий?
Нарушение функции митохондрий может продлевать продолжительность жизни у нескольких видов. У червей подавление генов митохондрий продлило жизнь на 32–87%. У плодовых мух это продлило жизнь самок на 8–19%. У мышей снижение экспрессии гена mclk1 продлило жизнь на 15–30%. Эти эффекты наблюдались несмотря на снижение производства АТФ и уменьшение размеров тела, что предполагает, что нарушение функции митохондрий может запускать механизмы долголетия.
Существуют ли проверенные способы поддержания здоровья митохондрий?
К проверенным стратегиям поддержки здоровья митохондрий относятся поддержание здорового веса, регулярные физические упражнения и отказ от курения. Эти факторы образа жизни поддерживают функцию митохондрий через установленные механизмы. Хотя исследования антивозрастных вмешательств, направленных на митохондрии, продолжаются, эти базовые меры рекомендуются на основе текущих доказательств.
Почему голые землекопы живут дольше мышей, несмотря на большее количество окислительных повреждений?
Голые землекопы живут примерно в 10 раз дольше мышей сопоставимого размера, однако у них наблюдается более высокий уровень окислительного повреждения белков, липидов и ДНК во многих тканях. Это противоречит идее о том, что меньшее количество окислительных повреждений приводит к более долгой жизни. Это предполагает, что само по себе окислительное повреждение не определяет продолжительность жизни, и другие факторы могут играть более значительную роль в долголетии.
Когда пациенту, рассматривающему возможность приема антиоксидантных добавок для замедления старения, следует обратиться за вторым мнением?
Пациенту следует обратиться за вторым мнением при рассмотрении возможности приема антиоксидантных добавок для замедления старения, поскольку современные данные ставят под сомнение давнее убеждение о том, что снижение окислительного стресса продлевает жизнь. Исследования показывают, что снижение антиоксидантной защиты редко сокращает продолжительность жизни, а увеличение количества антиоксидантов не приводит к стабильному продлению жизни у мышей. Взаимосвязь между митохондриями, окислительным стрессом и старением сложна, и простые подходы к приему антиоксидантов могут не принести ожидаемой пользы. Второе мнение может помочь интерпретировать эти результаты и сформировать реалистичные ожидания. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original article title: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
Author: Steven N. Austad
Affiliation: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
Journal: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Number 3, Pages 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
Presentation: From the symposium "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" at the Society for Integrative and Comparative Biology annual meeting, January 3-7, 2018, San Francisco
This patient-friendly article is based on peer-reviewed research
