Оглавление
- Ключевые моменты
- Почему важны митохондрии и старение
- Как исследователи изучают митохондриальное старение
- Удивительные открытия о митохондриях и долголетии
- Что это означает для пациентов
- Что нам еще неизвестно
- Практические рекомендации для пациентов
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Митохондриальная теория старения предполагала, что активные формы кислорода вызывают кумулятивное повреждение тканей.
- Нарушение функции митохондрий у червей увеличило продолжительность жизни до 87%.
- Большинство манипуляций с антиоксидантами у мышей не увеличили продолжительность жизни.
- Голые землекопы живут в 10 раз дольше мышей, но демонстрируют более высокий уровень окислительного повреждения.
- Митохондриально-направленная каталаза увеличила продолжительность жизни мышей, усложняя картину.
Почему важны митохондрии и старение
Митохондриальная теория старения возникла из наблюдений за тем, что холоднокровные животные, такие как мухи, жили дольше при охлаждении (что снижало скорость метаболизма), тогда как более высокие температуры сокращали продолжительность жизни. Эта теория «скорости жизни» предполагала, что старение определяется скоростью расхода энергии. Более крупные млекопитающие, такие как слоны с медленным метаболизмом, жили дольше мышей с быстрым метаболизмом, что поддерживало эту идею.
В 1956 году ученый Денхэм Харман выдвинул гипотезу о том, что свободные радикалы (реактивные формы кислорода, РФК), образующиеся в процессе митохондриального производства энергии, вызывают кумулятивное повреждение тканей — так называемая теория окислительного стресса. Митохондрии стали центральным объектом исследований старения как производители энергии и основной источник РФК. Ранние данные казались убедительными: исследования показали:
- Окислительное повреждение возрастало с возрастом у лабораторных мышей
- Ограничение рациона снижало это повреждение
- Долгоживущие виды производили меньше митохондриальных РФК
- Долгоживущие животные с генетическими мутациями лучше сопротивлялись окислительному стрессу
К концу 1990-х годов большинство ученых принимали точку зрения, что эффективность митохондрий определяет скорость старения через баланс РФК. Однако усовершенствованные методы измерения вскоре поставили под сомнение этот консенсус.
Как исследователи изучают митохондриальное старение
Ученые используют несколько подходов для проверки теорий митохондриального старения, каждый из которых имеет свои преимущества:
Сравнение видов: Исследователи измеряют продукцию митохондриальных РФК и окислительное повреждение в тканях животных с разной продолжительностью жизни. Например, сравнивают долгоживущих голых землекопов (28+ лет) с короткоживущими мышами (2–3 года).
Генетические манипуляции: Ученые изменяют гены у лабораторных животных, чтобы:
- Повысить экспрессию антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза (SOD)
- Отключить гены антиоксидантов
- Нарушить функцию митохондрий с помощью РНК-интерференции (РНКи)
Измерение окислительного повреждения: Специализированные методы оценивают повреждение тканей, но выбор методов имеет решающее значение:
- Повреждение ДНК: измеряется по уровню 8-оксо-2'-дезоксигуанозина (oxo8dG), однако методы экстракции могут вызывать ошибки измерений в 100 раз
- Повреждение липидов: анализ MDA-TBARS менее точен, чем измерение изопростанов
Исследователи проверяют достоверность результатов, убеждаясь, что вмешательства действительно изменяют повреждение тканей в соответствии с прогнозами.
Удивительные открытия о митохондриях и долголетии
Исследования начала 2000-х годов начали противоречить устоявшимся теориям:
Эксперименты с антиоксидантами: Генетическое снижение уровня антиоксидантов у мышей увеличивало повреждение ДНК, но не сокращало продолжительность жизни в 6 из 7 исследований. Повышенная экспрессия антиоксидантов усиливала устойчивость клеток к стрессу, но не увеличивала продолжительность жизни в большинстве случаев, за исключением митохондриально-направленной каталазы, которая продлила жизнь мышей.
Сравнение видов: Голики живут в 10 раз дольше мышей, но демонстрируют более высокий уровень окислительного повреждения во многих тканях, что противоречит этой теории.
Нарушение работы митохондрий продлевает жизнь:
-
Черви (C. elegans): Нарушение работы митохондриальных комплексов с рождения увеличило среднюю продолжительность жизни на 32–87%:
- Нарушение работы комплекса I: увеличение продолжительности жизни на 87%
- Нарушение работы комплекса III: увеличение на 32%
- Снижение уровня АТФ на 40–80% во всех случаях
- Плодовые мушки: РНК-интерференция, подавляющая митохондриальные гены, увеличила продолжительность жизни самок на 8–19% без снижения уровня АТФ
- Мыши: Мыши с пониженной активностью гена mclk1 (влияющего на митохондриальный убихинон) жили на 15–30% дольше
Удивительно, но эти нарушения продлевали жизнь даже у генетических мутантов с изначально долгой продолжительностью жизни и при индуцировании только во взрослом возрасте (у мушек и червей).
Что это значит для пациентов
Эти результаты существенно меняют наше понимание старения:
Переоценка роли митохондрий: Эффективность работы митохондрий может не быть основным драйвером старения, как считалось ранее. Нарушение функции митохондрий способно продлевать жизнь у многих видов, что указывает на более сложные механизмы.
Влияние на исследования: Ученым необходимо выходить за рамки изучения выработки АФК, чтобы понять, как нарушения работы митохондрий влияют на старение, включая временные параметры развития и системы клеточного восстановления.
Осторожность в отношении антивозрастных продуктов: Добавки антиоксидантов, направленные на митохондриальные АФК, могут не дать обещанных антивозрастных эффектов, поскольку большинство манипуляций с антиоксидантами не влияли на продолжительность жизни в исследованиях на животных.
Что нам еще неизвестно
Остаются важные неотвеченные вопросы:
Лаборатория против природы: Все эксперименты проводились в контролируемых лабораторных условиях. Животные в природе сталкиваются с непредсказуемыми стрессорами (нехватка пищи, хищники, изменения температуры), которые могут изменить влияние митохондриального старения.
Сложности измерений: Текущие методы измерения окислительного повреждения имеют значительные ограничения:
- Измерения повреждения ДНК варьируются в 100 раз в зависимости от метода экстракции
- Распространенные тесты на перекисное окисление липидов менее точны, чем новые методы
Противоречивые данные: Некоторые исследования по-прежнему поддерживают митохондриальную теорию:
- Митохондриально-направленная каталаза продлевает продолжительность жизни мышей
- Некоторые долгоживущие виды действительно демонстрируют более низкое образование АФК
Видовые различия: Эффекты варьировались между червями, мухами и мышами, что затрудняет прогнозирование для человека.
Практические рекомендации для пациентов
Пока продолжаются исследования, пациенты могут рассмотреть следующие подходы, основанные на доказательствах:
- Будьте осторожны в информировании: Относитесь скептически к добавкам, утверждающим, что они «улучшают функцию митохондрий» или «снижают окислительный стресс», пока доказательства пользы для человека не будут подтверждены
- Сосредоточьтесь на проверенных стратегиях: Ограничение питания продлевает продолжительность жизни у разных видов, хотя точные механизмы остаются неясными
- Поддерживайте развивающиеся исследования: Новые технологии полевых исследований могут прояснить роль митохондрий в реальном старении
- Обсудите с врачами: Поделитесь интересом к здоровью митохондрий, но подчеркивайте вмешательства, подтвержденные наукой
Как отметил один из исследователей: «Прежде чем отказаться от митохондриальной гипотезы, необходимы дополнительные полевые эксперименты. К счастью, новые технологии делают это возможным.»
Часто задаваемые вопросы
Почему некоторые исследования показывают, что повреждение митохондрий продлевает продолжительность жизни?
В статье объясняется, что нарушение функции митохондрий у червей, мух и мышей неожиданно увеличивало продолжительность жизни до 87%. Это предполагает, что механизмы старения сложнее, чем просто повреждение от производства энергии митохондриями. Исследователи полагают, что нарушения в работе митохондрий могут влиять на темпы развития и системы клеточного восстановления таким образом, что способствует долголетию.
Стоит ли принимать антиоксидантные добавки для замедления старения?
В статье рекомендуется осторожность, поскольку большинство манипуляций с антиоксидантами в исследованиях на животных не повлияли на продолжительность жизни. Только митохондриально-направленная каталаза продлила жизнь мышей, тогда как другие антиоксиданты оказались неэффективными. Исследования показывают, что антиоксидантные добавки, направленные на активные формы кислорода в митохондриях, могут не обеспечить обещанных противостаревших эффектов, и пациентам следует сосредоточиться на проверенных стратегиях, таких как ограничение питания.
Каковы ограничения современных исследований старения?
В статье отмечается, что все эксперименты проводились в контролируемых лабораторных условиях, а животные в природе сталкиваются с непредсказуемыми стрессорами, которые могут изменить влияние митохондриального старения. Кроме того, текущие методы измерения окислительного повреждения имеют значительные ограничения, например, измерение повреждения ДНК может варьироваться в 100 раз в зависимости от метода экстракции. Эти трудности затрудняют прогнозирование для человека.
Что ученые обнаружили о митохондриях и продолжительности жизни у червей?
У червей нарушение работы митохондриальных комплексов с рождения увеличивало среднюю продолжительность жизни на 32–87%. Например, нарушение комплекса I увеличило продолжительность жизни на 87%, а нарушение комплекса III привело к увеличению на 32%. Эти нарушения также снизили уровень АТФ на 40–80%, что показывает парадоксальное продление продолжительности жизни при повреждении митохондрий.
Удлиняли ли антиоксидантные добавки продолжительность жизни в исследованиях на животных?
В большинстве исследований на животных манипуляции с антиоксидантами не приводили к увеличению продолжительности жизни. Генетическое снижение уровня антиоксидантов у мышей повышало уровень повреждения ДНК, но не сокращало продолжительность жизни в 6 из 7 исследований. Избыточная экспрессия антиоксидантов повышала устойчивость к стрессу, но не удлиняла продолжительность жизни, за исключением митохондриально-направленной каталазы, которая действительно продлевала жизнь мышей.
Как сравнивается продолжительность жизни голых землекопов и мышей с точки зрения окислительного повреждения?
Голые землекопы живут примерно в 10 раз дольше мышей, но при этом демонстрируют более высокий уровень окислительного повреждения во многих тканях. Это противоречит теории о том, что меньшее окислительное повреждение приводит к большей продолжительности жизни, и указывает на то, что связь между окислительным повреждением и старением сложнее, чем считалось ранее.
Каковы ограничения современных методов измерения окислительного повреждения?
Современные методы измерения окислительного повреждения имеют существенные ограничения. Например, результаты измерений повреждения ДНК могут варьироваться в 100 раз в зависимости от используемого метода экстракции. Кроме того, распространенный тест на перекисное окисление липидов (MDA-TBARS) менее точен, чем измерение изопростанов. Эти трудности с измерениями затрудняют получение однозначных выводов из исследований.
Когда пациенту, рассматривающему возможность приема антиэйдж-добавок или терапии, следует получить второе мнение относительно заявлений о здоровье митохондрий?
Пациенту следует получить второе мнение при рассмотрении добавок или терапий, которые утверждают, что улучшают функцию митохондрий или снижают окислительный стресс, поскольку исследования на животных показывают, что большинство манипуляций с антиоксидантами не продлевают продолжительность жизни. Только митохондриально-направленная каталаза продлила жизнь мышей, тогда как другие антиоксиданты оказались неэффективными. Нарушение функции митохондрий у червей, мух и мышей парадоксальным образом увеличивало продолжительность жизни до 87%, что указывает на сложность механизмов старения. Таким образом, второе мнение поможет оценить, поддерживается ли такая терапия доказательствами. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Research: "The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging" by Steven N. Austad
Published in: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Number 3, pp. 559–566 (2018)
DOI: 10.1093/icb/icy068
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research presented at the Society for Integrative and Comparative Biology annual meeting.
