Неоадъювантная химиотерапия при распространенном раке яичников: новые перспективы и вызовы

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: понимание рака яичников
• Почему стоит рассмотреть неоадъювантную химиотерапию?
• Ключевые результаты клинических исследований
• Хирургические аспекты и исходы
• Качество жизни и осложнения
• Новые подходы к лечению
• Когда неоадъювантная химиотерапия не помогает
• Рекомендации для пациентов
• Ограничения исследования
• Направления будущих исследований
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) проводится до операции, чтобы уменьшить размер опухолей и может позволить выполнить менее обширное хирургическое вмешательство.
• Крупные исследования не выявили разницы в выживаемости между НХТ и первичной операцией, однако НХТ снижает частоту послеоперационных осложнений.
• НХТ рекомендуется большинству пациентов с раком яичников IV стадии и при стадии IIIC, когда маловероятно достижение оптимальной циторедукции.
• Полное удаление опухоли является наиболее важным фактором выживаемости независимо от последовательности лечения.
• У некоторых пациентов заболевание прогрессирует на фоне неоадъювантной химиотерапии (НХТ), и им требуется альтернативное лечение, так как болезнь становится платино-резистентной.

Введение: Понимание рака яичников

Рак яичников остается самой смертоносной гинекологической онкологией в развитых странах, несмотря на то, что встречается реже, чем рак шейки матки или эндометрия. Данный обзор посвящен продвинутому эпителиальному раку яичников, который включает опухоли, originating из яичников, маточных труб или брюшины (слизистой оболочки брюшной полости).

Около 90% всех случаев рака яичников имеют эпителиальное происхождение, при этом большинство из них имеют серозную гистологию. Тревожная реальность заключается в том, что более 75% пациентов диагностируются на продвинутых стадиях (IIIC или IV), что приводит к неблагоприятным исходам. Выживаемость напрямую зависит от стадии на момент диагностики, поэтому эффективные стратегии лечения имеют критически важное значение.

Стандартом лечения была первичная циторедуктивная операция (ПЦО) с последующей платиносодержащей химиотерапией. Цель операции — удаление всей видимой опухолевой ткани, поскольку достижение оптимальной циторедукции при остаточном заболевании менее 1 см связано со значительным улучшением общей выживаемости. Однако большая абдоминальная хирургия представляет существенные трудности для многих пациентов.

Почему стоит рассмотреть неоадъювантную химиотерапию?

Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) предполагает проведение химиотерапии до операции, а не после нее. Этот подход применяется преимущественно для лечения продвинутого заболевания, когда немедленная большая операция может быть слишком рискованной или маловероятно приведет к успешному удалению всей видимой опухоли.

Теоретические преимущества НХТ включают уменьшение размеров опухолей до операции, что потенциально делает полное удаление более достижимым. Это также может помочь выявить пациентов, чьи опухоли хорошо реагируют на химиотерапию, versus тех, кто не отвечает на лечение, предоставляя ценную информацию для выбора терапии. Кроме того, за счет уменьшения размера опухоли НХТ может позволить провести менее обширную операцию с меньшим количеством осложнений.

Исследования показывают, что НХТ увеличивает инфильтрацию иммунными клетками и экспрессию лиганда программируемой гибели клеток-1 (PDL-1), индуцирует локальную иммунную активацию и может потенциально повысить иммуногенность высокозлокачественных серозных опухолей яичников, исключаемых иммунитетом. Эти иммунологические эффекты представляют собой перспективные направления для будущих комбинаций лечения.

Ключевые результаты клинических испытаний

Несколько крупных клинических испытаний сравнивали НХТ с последующей интервальной циторедуктивной операцией (ИЦО) versus первичную циторедуктивную операцию (ПЦО) с последующей химиотерапией:

Исследование EORTC 55971 (632 пациента): Это основополагающее исследование не выявило разницы в выживаемости между двумя подходами. Медиана общей выживаемости составила 29 месяцев в группе ПЦО versus 30 месяцев в группе НХТ. Выживаемость без прогрессирования была идентичной и составила 12 месяцев для обеих групп. Исследование подтвердило, что объем остаточного заболевания после операции является наиболее важным прогностическим фактором, независимо от того, когда проводится операция.

Исследование CHORUS (550 пациентов): Это исследование специально включало пожилых пациентов (медианный возраст 65 лет) с более низким статусом функционального состояния. Оно показало медиану общей выживаемости 23,7 месяца в группе ИЦО versus 25,8 месяцев в группе НХТ, продемонстрировав неухудшение эффективности подхода НХТ. Важно отметить, что НХТ с последующей ИЦО привела к значительно меньшему количеству послеоперационных осложнений 3 и 4 степени тяжести.

Обобщенный анализ EORTC и CHORUS (1220 пациентов): Этот комплексный анализ предоставил важные рекомендации для выбора лечения. Он показал, что ПЦО остается золотым стандартом для женщин с болезнью стадии IIIB или ниже по классификации FIGO. Однако НХТ должна быть стандартным подходом для большинства пациентов с раком яичников IV стадии. Для пациентов со стадией IIIC решения должны приниматься индивидуально на основе конкретных характеристик заболевания.

Исследование JCOG0602 (301 пациент): Это японское исследование продемонстрировало, что НХТ связана с меньшей инвазивностью хирургического вмешательства, что привело к меньшему количеству послеоперационных нежелательных явлений и переливаний крови. Медиана общей выживаемости составила 49,0 месяцев в группе ПЦО versus 44,3 месяца в группе НХТ, тогда как выживаемость без прогрессирования составила 15,1 versus 16,4 месяца соответственно.

Исследование SCORPION (171 пациент): Это итальянское исследование показало значительно более высокие показатели достижения полной резекции после НХТ (67,0% versus 47,6% при ПЦО). Профиль токсичности также существенно различался: в группе НХТ было значительно меньше послеоперационных осложнений (9,5% versus 46,4%). Разницы в медиане выживаемости без прогрессирования (15 versus 14 месяцев) или общей выживаемости (41 versus 43 месяца) не наблюдалось.

Хирургические соображения и исходы

Способность достичь полного удаления опухоли (отсутствие видимого остаточного заболевания) остается единственным наиболее важным фактором, определяющим исходы выживаемости, независимо от того, проводится ли операция до или после химиотерапии. Исследования последовательно показывают, что пациенты с отсутствием макроскопического остаточного заболевания после операции имеют значительно лучшие исходы.

Специализированный хирургический опыт имеет решающее значение для оптимальных результатов. Операции по поводу рака яичников должны выполняться специалистами-гинекологами-онкологами в центрах с высокой нагрузкой. Различные исходы, наблюдаемые между разными странами и учреждениями в клинических испытаниях, подчеркивают влияние качества хирургического вмешательства на результаты лечения пациентов.

Количество циклов НХТ до операции кажется важным, хотя оптимальные сроки еще не стандартизированы. Некоторые исследования предполагают, что более четырех циклов НХТ могут оказывать негативное влияние на исходы для пациентов, хотя доказательства остаются неоднозначными. Два текущих многоцентровых исследования фазы III (GOGER-01 и CHRONO) специально изучают, дают ли 3 или 6 циклов НХТ лучшие результаты.

Качество жизни и осложнения

Вопросы качества жизни представляют собой значительное преимущество подхода с неоадъювантной химиотерапией (НХТ). В исследовании SCORPION были обнаружены статистически значимые улучшения по шести шкалам оценки качества жизни у пациентов, получавших НХТ, по сравнению с теми, кто подвергался первичной хирургической операции. Это указывает на то, что откладывание крупной операции до завершения химиотерапии может помочь пациентам поддерживать более высокий уровень повседневной активности и благополучия в период лечения.

Частота послеоперационных осложнений последовательно свидетельствует в пользу подхода с НХТ в рамках нескольких исследований:

• EORTC 55971: Послеоперационная смертность 2,5% при первичной циторедуктивной операции (ПЦО) против 0,7% при интервальной циторедуктивной операции после НХТ; геморрагия 7,4% против 4,1%; инфекция 8,1% против 1,7%
• CHORUS: Нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести 24% при ПЦО против 14% при интервальной циторедуктивной операции после НХТ; периоперационная смертность 6% против <1%
• JCOG0602: Нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести после операции 15% при ПЦО против 4,6% при интервальной циторедуктивной операции после НХТ
• SCORPION: Тяжелые осложнения 46,4% при ПЦО против 9,5% при интервальной циторедуктивной операции после НХТ

Метаанализ семнадцати исследований с участием 3759 пациентов подтвердил, что применение НХТ связано со значительно более низкой периоперационной заболеваемостью и 30-дневной послеоперационной смертностью по сравнению с ПЦО.

Новые подходы к лечению

Исследователи изучают несколько инновационных подходов для повышения эффективности НХТ:

Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия (HIPEC): Этот подход предполагает введение нагретого химиотерапевтического препарата непосредственно в полость живота во время операции. В исследовании OVHIPEC были получены обнадеживающие результаты: у пациентов, получавших HIPEC во время интервальной циторедуктивной операции, медиана общей выживаемости составила 45,7 месяца по сравнению с 33,9 месяцами при хирургическом лечении без HIPEC. Однако вопросы отбора пациентов и наличия опыта в конкретных центрах означают, что эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Комбинация с таргетной терапией: Ведутся исследования по сочетанию НХТ с бевацизумабом (препаратом, ингибирующим образование кровеносных сосудов), ингибиторами PARP (которые нацелены на пути репарации ДНК в раковых клетках) или иммунотерапией. Эти комбинации еще предстоит полностью оценить, но они представляют собой перспективное направление будущего развития.

Разработка биомаркеров: Существует острая необходимость в биомаркерах, которые помогут индивидуализировать лечение. Соотношение ACA-125 к CEA (более 25) оказалось полезным для исключения первичных желудочно-кишечных опухолей с метастазами в брюшину или яичники, что важно перед выбором тактики НХТ.

Когда НХТ не работает

Несмотря на в целом высокие показатели ответа, у некоторых пациентов с раком яичников IV стадии происходит прогрессирование заболевания во время или после НХТ. Это представляет собой значительную клиническую проблему с несколькими потенциальными механизмами:

1. Сложности выявления остаточных раковых клеток во время интервальной циторедуктивной операции
2. Усиление активности раковых стволовых клеток, которые более устойчивы к лечению
3. Индукция генных мутаций, способствующих платиноустойчивости

Для пациентов, не ответивших на НХТ, интервальная циторедуктивная операция не является жизнеспособным вариантом. Эти пациенты, имеющие особенно неблагоприятный прогноз, обычно лечатся по схеме платиноустойчивого заболевания и требуют альтернативных стратегий лечения.

Рекомендации для пациентов

На основании имеющихся данных для определенных групп пациентов рекомендуется неоадъювантная химиотерапия (НХТ), за которой следует интервальная циторедуктивная операция:

• Пациенты с раком яичников IV стадии по классификации FIGO — этот подход должен быть стандартным для большинства пациентов с заболеванием на этой стадии
• Пациенты с IIIС стадией по классификации FIGO, когда оптимальная циторедукция не может быть достигнута путем первоначальной операции
• Пациенты со значительными сопутствующими заболеваниями, которые делают немедленную крупную операцию слишком рискованной
• Пожилые пациенты и пациенты с более низким функциональным статусом, которые могут лучше переносить поэтапный подход

Первичная циторедуктивная операция остается предпочтительным подходом для пациентов с заболеванием на более ранних стадиях (IIIB стадия по FIGO или ниже) и тех, кто является хорошим кандидатом на операцию и у кого заболевание выглядит полностью удаляемым.

Ограничения исследований

Существующие исследования, сравнивающие НХТ и первичную хирургию, имеют несколько важных ограничений, влияющих на интерпретацию их результатов. Многие испытания включали пациентов из разных центров, оперированных хирургами с разным уровнем опыта, что приводило к вариабельности хирургических исходов. В некоторых исследованиях уровень полной циторедукции в группе первичной операции был низким, что могло привести к смещению результатов в пользу первоначальной операции.

Наиболее значимым ограничением многих испытаний является существенная гетерогенность между включенными исследованиями, что затрудняет прямое сравнение. Кроме того, в некоторых испытаниях наблюдалась низкая скорость набора пациентов в отдельных центрах, что потенциально влияет на обобщаемость их выводов.

Многие исследования не требовали диагностической операции перед рандомизацией лечения, что означает, что у некоторых пациентов могли быть другие типы рака. Испытания EORTC и CHORUS решили эту проблему, используя соотношение ACA-125 к CEA для выявления желудочно-кишечных раков, маскирующихся под рак яичников.

Направления будущих исследований

Несколько текущих испытаний предоставят дополнительные данные о НХТ при раке яичников:

Исследование TRUST: Международное рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование, изучающее общую выживаемость после первичной циторедуктивной операции по сравнению с НХТ и последующей интервальной циторедукцией. Это исследование включает строгие критерии обеспечения качества для участвующих центров; набор пациентов был завершен в 2019 году, результаты ожидаются в 2024 году после 5 лет наблюдения.

Исследование SGOG SUNNY (SOC-2): Рандомизированное клиническое исследование фазы III в азиатских странах, специально разработанное для преодоления ограничений предыдущих исследований за счет обеспечения высоких стандартов хирургического качества и включения только специализированных центров по лечению рака яичников.

Исследования GOGER-01 и CHRONO: Эти текущие рандомизированные исследования фазы III специально изучают, дают ли 3 или 6 циклов НХТ лучшие результаты, отвечая на важный нерешенный вопрос об оптимальной продолжительности лечения.

Будущие исследования также должны быть сосредоточены на разработке лучших биомаркеров для прогнозирования того, какие пациенты получат наибольшую пользу от НХТ по сравнению с первичной операцией, и какие могут получить пользу от инновационных комбинаций с таргетной терапией или иммунотерапией.

Часто задаваемые вопросы

Что такое неоадъювантная химиотерапия при раке яичников?

Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) предполагает проведение химиотерапии до операции, а не после. Она применяется при распространенном раке яичников, когда немедленная крупная операция слишком рискованна или маловероятно, что позволит удалить все видимые опухоли. НХТ может уменьшить размер опухолей, потенциально делая полное удаление более достижимым и снижая риск хирургических осложнений.

Является ли неоадъювантная химиотерапия лучше первичной операции при раке яичников?

Клинические испытания не показывают значимой разницы в общей выживаемости между неоадъювантной химиотерапией с последующей интервальной циторедуктивной операцией и первичной циторедуктивной операцией с последующей химиотерапией. Однако НХТ приводит к меньшему количеству тяжелых послеоперационных осложнений и лучшему качеству жизни. Выбор зависит от стадии рака и состояния здоровья пациента.

Почему рак яичников возвращается после неоадъювантной химиотерапии?

У некоторых пациентов прогрессирование происходит во время или после НХТ из-за таких механизмов, как усиление активности раковых стволовых клеток, устойчивых к лечению, индуцирование генетических мутаций, способствующих платиноустойчивости, или трудности при выявлении остаточных раковых клеток во время операции. Эти пациенты лечатся по схеме платиноустойчивого рака и требуют альтернативных стратегий.

Кто является хорошим кандидатом для неоадъювантной химиотерапии при раке яичников?

Неоадъювантная химиотерапия рекомендуется большинству пациентов с раком яичников IV стадии, пациентам со стадией IIIC, у которых невозможно достичь оптимальной циторедукции с помощью первоначальной операции, пациентам с серьезными сопутствующими заболеваниями, делающими немедленную крупную операцию слишком рискованной, а также пожилым пациентам или пациентам с более низким функциональным статусом, которые могут лучше переносить поэтапный подход.

Каковы риски неоадъювантной химиотерапии по сравнению с первичной операцией?

Неоадъювантная химиотерапия связана со значительно меньшим количеством послеоперационных осложнений по сравнению с первичной операцией. Например, в исследовании SCORPION серьезные осложнения возникли у 46,4% пациентов, перенесших первичную операцию, против 9,5% у тех, кто получил неоадъювантную химиотерапию. Метаанализ 17 исследований подтвердил более низкую периоперационную заболеваемость и 30-дневную послеоперационную смертность при неоадъювантной химиотерапии.

Как неоадъювантная химиотерапия влияет на качество жизни?

Неоадъювантная химиотерапия улучшает качество жизни по сравнению с первичной операцией. В исследовании SCORPION были найдены статистически значимые улучшения по шести шкалам качества жизни у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию. Отсрочка крупной операции до окончания химиотерапии может помочь пациентам поддерживать лучшую повседневную активность и самочувствие во время лечения.

Сколько циклов неоадъювантной химиотерапии проводится перед операцией?

Оптимальное количество циклов неоадъювантной химиотерапии до операции еще не стандартизировано. Некоторые исследования предполагают, что более четырех циклов могут оказывать негативное влияние на результаты, но данные противоречивы. Текущие испытания (GOGER-01 и CHRONO) изучают, дают ли 3 или 6 циклы лучшие результаты.

Стоит ли получать второе мнение перед выбором между неоадъювантной химиотерапией и первичной операцией при распространенном раке яичников?

Второе мнение может помочь вам подтвердить рекомендованную последовательность лечения, особенно поскольку клинические испытания не показывают разницы в выживаемости между неоадъювантной химиотерапией и первичной операцией, но неоадъювантная химиотерапия снижает количество послеоперационных осложнений. При IV стадии заболевания неоадъювантная химиотерапия является стандартом; при стадии IIIC выбор зависит от вероятности достижения оптимальной циторедукции. Второе мнение также может подтвердить, что ваш диагноз действительно является раком яичников, поскольку соотношение CA-125 к CEA помогает исключить опухоли желудочно-кишечного тракта. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Neoadjuvant treatment in ovarian cancer: New perspectives, new challenges

Authors: Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou

Publication: Frontiers in Oncology, 26 July 2022

DOI: 10.3389/fonc.2022.820128

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях и направлена на то, чтобы сделать сложную медицинскую информацию доступной, сохраняя все научные выводы и данные оригинальной публикации.