Рапамицин и болезнь Альцгеймера: пора ли проводить клиническое исследование?

Оглавление

• Ключевые моменты
• Растущее бремя болезни Альцгеймера
• Что такое рапамицин и как он действует?
• Доклинические доказательства: что показывают исследования на животных
• Потрясающий пробел: клинические испытания еще не проведены
• Страх неудачи: барьер на пути к прогрессу
• Аргумент «модели на мышах несовершенны»
• Репутация рапамицина: приемлемы ли побочные эффекты?
• Какая доза будет использоваться?
• Сможет ли рапамицин достичь мозга?
• Когда следует начинать лечение?
• Проблема дженериков
• Аргументы в пользу действий
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Рапамицин одобрен FDA для применения при трансплантации органов и замедляет старение у мышей, однако ни одно клиническое исследование не проверяло его эффективность у пациентов с болезнью Альцгеймера.
• В семи моделях болезни Альцгеймера у мышей рапамицин снижал амилоидную и тау-патологию, сохранял кровеносные сосуды, предотвращал потерю нейронов и улучшал когнитивные функции.
• Побочные эффекты, такие как язвы во рту и изменения липидного профиля, зависят от дозы и обратимы; у пожилых людей, принимавших только рапамицин, наблюдались легкие побочные эффекты без серьёзных нежелательных явлений.
• Пероральный рапамицин проникает в ткани мозга человека, при этом фармакологически значимые концентрации обнаруживаются в опухолях мозга у всех 14 пациентов, изученных в одном исследовании.
• Отсутствие клинических испытаний, вероятно, обусловлено страхом неудачи и плохими финансовыми стимулами для генерического рапамицина, а не отсутствием многообещающих доказательств.

Растущее бремя болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) и другие деменции представляют собой всё более тяжёлое бремя для обществ по всему миру. В настоящее время, по оценкам, 5,4 миллиона американцев живут с болезнью Альцгеймера, и для каждого из этих людей от одного до четырёх членов семьи, как правило, выполняют функции опекунов. Это бремя выходит далеко за рамки самих пациентов, затрагивая семьи, системы здравоохранения и национальные экономики.

Статистика обнадеживает. По мере старения населения ожидается, что число затронутых лиц достигнет 13,8 миллиона в Соединённых Штатах к середине века, если не будут разработаны и внедрены эффективные методы лечения. Возраст остаётся единственным самым большим фактором риска болезни Альцгеймера, при этом риск развития заболевания, как оценивается, удваивается каждые 5 лет после достижения возраста 65 лет. Ещё более примечательно, что риск смерти от болезни Альцгеймера увеличивается примерно в 700 раз между возрастом 55 и 85 лет. Сочетание растущего пожилого населения и нарастающего возрастного риска привело некоторых экспертов к прогнозу, что болезнь Альцгеймера «сломает» Medicare в Соединённых Штатах и перегрузит экономику здравоохранения многих других стран.

В настоящее время нет эффективных методов лечения, способных отсрочить или предотвратить начало и прогрессирование болезни Альцгеймера, несмотря на значительные инвестиции в исследования. Более того, уже несколько лет более половины ежегодного бюджета Национального института старения (NIA) выделяется на исследования болезни Альцгеймера.

Почему прогресс был столь ограниченным? Вероятно, этому способствуют несколько факторов, включая всё ещё плохо понятые молекулярные механизмы патогенеза заболевания и ограниченную способность предсказывать начало заболевания на ранних стадиях, когда вмешательство может быть наиболее эффективным. Однако авторы этой статьи предполагают, что дополнительным серьёзным барьером — возможно, самым важным из них — является недостаточное внимание к роли самого процесса старения как критического фактора в болезни Альцгеймера.

За последние два десятилетия исследования биологии старения — области, называемой геронаукой (geroscience) — достигли значительного прогресса в понимании генетических, молекулярных и биохимических механизмов старения. Исследователи выявили небольшое количество «признаков старения» — процессов, управляемых генами, которые регулируют старение и играют важную роль в снижении функций и увеличении заболеваемости, связанных с пожилым возрастом. Нацеливаясь на эти гены, регулирующие старение, и молекулярные процессы, которые они представляют, учёным удалось увеличить продолжительность жизни и отсрочить возрастное снижение функций у всех лабораторных животных, в которых это было尝试ено. В принципе, нацеливание на эти же процессы должно быть также эффективным для отсрочки начала конкретных возрастных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, и в некоторых случаях даже обратного развития специфических патологий, связанных с заболеванием.

Что такое рапамицин и как он работает?

Рапамицин в настоящее время является наиболее эффективным и воспроизводимым фармакологическим подходом для прямого воздействия на процесс старения с целью увеличения продолжительности жизни и здоровья у лабораторных животных. Препарат действует путём ингибирования фермента, называемого механистической мишенью рапамицина (mTOR), который действует как киназа, реагирующая на питательные вещества и факторы роста — по сути, клеточный сенсор, регулирующий рост и метаболизм.

Внутри клеток рапамицин связывается с белком, называемым белок, связывающий FK506 12 (FKBP12), и этот комплекс затем ингибирует активность комплекса mTOR 1 (mTORC1). Поскольку mTORC1 играет центральную роль в регулировании роста и метаболизма, рапамицин оказывает сложное, зависящее от контекста воздействие на клетки, включая потенциальное ингибирование трансляции мРНК, индукцию аутофагии (процесса самоочищения клетки) и изменение митохондриального метаболизма. Хроническое лечение рапамицином также может косвенно ингибировать связанный комплекс, называемый комплексом mTOR 2 (mTORC2). Эти сложные клеточные взаимодействия помогают объяснить широкий спектр эффектов препарата.

Доказательства доклинических исследований: что показывают исследования на животных

Доказательства того, что рапамицин может увеличивать продолжительность жизни, впечатляющи. Рапамицин увеличивает продолжительность жизни на 10–30% у нескольких штаммов мышей, при начале применения как в раннем, так и в позднем возрасте, независимо от того, применяется ли он непрерывно, интермиттирующе или транзиторно. Примечательно, что недавно было показано, что один курс лечения продолжительностью 3 месяца может увеличить оставшуюся ожидаемую продолжительность жизни мышей на до 60%.

Но рапамицин делает больше, чем просто увеличивает продолжительность жизни — он также отсрочивает или даже обращает вспять почти каждое возрастное заболевание или снижение функций, в которых он был протестирован на мышах, крысах и домашних собаках. К ним относятся:

• Раковые заболевания
• Сердечная дисфункция
• Заболевания почек
• Ожирение
• Снижение когнитивных функций
• Пародонтит
• Возрастная макулярная дегенерация
• Потеря мышечной массы
• Снижение функции стволовых клеток
• Иммуностарение (старение иммунной системы)

Что касается конкретно болезни Альцгеймера, рапамицин продемонстрировал благотворное воздействие в нескольких различных моделях на мышах этого заболевания. Эти модели включают те, которые демонстрируют только амилоидоз (накопление белка амилоид-бета), амилоидоз в сочетании с таупатией (аномальное накопление тау-белка) или исключительно первичную таупатию. Объем и глубина положительных доклинических данных для рапамицина, возможно, превосходят данные по любой другой потенциальной терапии болезни Альцгеймера на данный момент.

В частности, было показано, что рапамицин:

• Снижает отложение амилоида-β (Aβ) — липких бляшек, накапливающихся в мозге при болезни Альцгеймера
• Снижает патогенное фосфорилирование тау-белка и количество неправильно свернутых форм тау-белка, включая нейрофибриллярные клубки
• Восстанавливает мозговой кровоток и плотность церебромикрососудов (плотность мелких кровеносных сосудов в мозге)
• Сохраняет целостность гематоэнцефалического барьера — защитного барьера, ограждающего мозг
• Предотвращает гибель нейронов, индуцированную человеческим тау-белком — защищая клетки мозга от гибели
• Улучшает когнитивные функции — лучшую память и способность к обучению в моделях на животных

Эти благотворные эффекты были наблюдались в семи различных моделях болезни Альцгеймера на мышах, включая:

• Мыши 3× трансгенные
• Мыши P301S
• Мыши hAPP(J20)
• Трансгенные мыши 2576
• Мыши APP/PS1
• Трансгенные мыши с ApoE4
• Мышиная модель на основе вирусного вектора, экспрессирующая тау P301L в латеральной энторинальной коре

Важно отметить, что улучшения наблюдались при начале лечения рапамицином как до появления симптомов заболевания, так и после того, как симптомы и патология уже присутствовали, — что указывает на возможность помощи препарата даже на поздних стадиях.

Дополнительные исследования подтверждают эти выводы. Показано, что генетическое ингибирование mTOR позволяет восстановить дефицит памяти, улучшить когнитивные функции и уменьшить отложения тау и Aβ в моделях на животных. Производное рапамицина темсиролимус также продемонстрировало способность улучшать пространственное обучение и память, а также предотвращать апоптоз (гибель клеток) в гиппокампе мышиных моделей болезни Альцгеймера.

Потрясающий пробел: клинические испытания еще не проведены

Учитывая этот обширный массив данных, можно было бы ожидать, что рапамицин станет одним из главных кандидатов для клинических испытаний у пациентов с болезнью Альцгеймера. В конце концов, рапамицин уже одобрен FDA препаратом с известными дозировками и профилями побочных эффектов, и он используется на протяжении десятилетий у пациентов после трансплантации органов. Однако, насколько известно авторам, ни одно клиническое испытание для проверки эффективности рапамицина у пациентов с болезнью Альцгеймера или у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (ЛКН) не было предложено или начато.

Еще более удивительно, что даже не проводился анализ того, есть ли у пациентов, принимающих рапамицин после трансплантации органов, сниженный риск развития болезни Альцгеймера. Недавний поиск в базе данных клинических испытаний Национальных институтов здоровья (NIH) на сайте clinicaltrials.gov с использованием поисковых терминов "Alzheimer Disease" (как состояние или заболевание) и "rapamycin" (как другой термин) не дал никаких результатов.

Страх неудачи: барьер на пути к прогрессу

Почему этот перспективный препарат был упущен из виду при планировании клинических испытаний для болезни Альцгеймера? Чтобы понять это, авторы связались с несколькими коллегами из академической среды и промышленности и задали им этот самый вопрос. Полученный спектр причин оказался как удивительным, так и просветляющим. Эти причины можно разделить на две категории: те, которые применимы к любым клиническим испытаниям болезни Альцгеймера, и те, которые специфичны для рапамицина.

Первую категорию можно вкратце охарактеризовать как «страх неудачи». Клинические испытания дороги и занимают много времени. Клинические испытания болезни Альцгеймера могут быть особенно сложными для интерпретации, и существует мнение, что многие такие испытания уже провалились, что привело к растрате ресурсов. Непроизносимый по умолчанию вывод заключается в том, что нам не следует проводить какие-либо новые клинические испытания для болезни Альцгеймера, если мы не уверены на 100% в их успехе.

Однако эта логика фундаментально ошибочна, утверждают авторы. Невозможно заранее знать, увенчается ли успехом правильно спланированное клиническое испытание. Следование такому рассуждению означает согласие с тем, что нам не следует проводить какие-либо клинические испытания для болезни Альцгеймера вообще, что обеспечило бы отсутствие разработки новых терапий — позиция, которая просто неприемлема с учетом тяжести заболевания.

Авторы отмечают, что финансирование NIH, мандаты Конгресса и гранты фондов для исследований болезни Альцгеймера все исходят из ожидания, что потенциальные терапии будут разработаны и протестированы, когда существует разумная вероятность того, что они могут улучшить здоровье и благополучие пациентов. Они не утверждают, что дополнительные ресурсы не должны направляться на фундаментальные и доклинические исследования — напротив, они подчеркивают, что разработка предиктивных биомаркеров, подходящих для более коротких доказательных концептуальных клинических испытаний, значительно ускорила бы тестирование потенциальных терапий. Однако идея о том, что нам следует отказаться от всех клинических испытаний для болезни Альцгеймера из-за прошлых неудач «просто не является разумным предложением и должна быть отвергнута».

Аргумент «Мышиные модели несовершенны»

В связи с этим страхом неудачи возникает еще один аргумент: что доклинические исследования на мышах не следует использовать для руководства клинической разработкой терапий болезни Альцгеймера, в основном потому, что ни одна из мышиных моделей болезни Альцгеймера точно не отражает весь спектр заболевания, как оно проявляется у пациентов. Согласно этой логике, демонстрация эффективности в мышиной модели недостаточно сильное доказательство для перехода к клиническим испытаниям.

Хотя эта логика спорна, авторы указывают на важность рассмотрения более широкого массива данных по рапамицину. Рапамицин и другие методы ингибирования mTORC1 эффективны не в одной мышиной модели, а в:

• Четырех различных хорошо зарекомендовавших себя мышиных моделях амилоидопатии болезни Альцгеймера
• Двух мышиных моделях первичной тауопатии
• Одной модели комбинированной амилоидопатии и тауопатии

Более того, рапамицин блокирует или смягчает большинство патологий, релевантных для болезни Альцгеймера, в мышиных моделях, а также восстанавливает когнитивные функции. Существуют существенные доказательства того, что сигнальный путь mTOR — мишень рапамицина — нарушен в тканях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, а также в животных моделях этого заболевания, что предоставляет доказательства общих биологических путей, лежащих в основе эффективности рапамицина.

Возможно, самое важное заключается в том, что mTOR является центральным регулятором главного фактора риска болезни Альцгеймера: самого старения. Ингибирование mTOR рапамицином эффективно задерживает старение и обращает вспять возрастное снижение функций у мышей. Оно также, по-видимому, смягчает функциональные дефициты стареющего сердца у собак и улучшает иммунные реакции у пожилых людей.

Репутация рапамицина: приемлемы ли побочные эффекты?

Помимо страха неудачи, несколько заблуждений могли ограничить рассмотрение рапамицина в качестве потенциального клинического вмешательства при болезни Альцгеймера. Нет никаких сомнений в том, что использование рапамицина и других ингибиторов mTOR у пациентов связано с побочными эффектами. Наиболее распространенные из них включают:

• Язвы во рту (похожие на афтозный стоматит)
• Повышение уровня липидов крови (холестерина и триглицеридов)
• Нарушение заживления ран
• Дискомфорт в желудочно-кишечном тракте
• Потенциально повышенный риск инфекции

Однако важно понимать контекст: эти побочные эффекты в основном наблюдались у пациентов, перенесших трансплантацию органов или проходящих лечение от рака — пациентов, которые часто одновременно принимают другие лекарства и которым обычно вводятся относительно высокие дозы. Кроме того, побочные эффекты, связанные с рапамицином, зависят от дозы и обратимы, что означает, что должно быть довольно просто установить безопасные рекомендации по дозировке для клинического испытания при болезни Альцгеймера, которое может включать интермиттирующее введение.

Авторы подчеркивают, что на самом деле мало данных о нежелательных явлениях, связанных с монотерапией рапамицином (использованием только рапамицина) у пожилых людей. Существующие данные обнадеживают:

Исследование 1 (здоровые пожилые взрослые): Недавнее клиническое испытание сообщило о относительно легких побочных эффектах и отсутствии негативного влияния на иммунную систему, а также об отсутствии изменений уровня глюкозы в крови, секреции инсулина или чувствительности к инсулину у здоровых людей в возрасте от 70 до 95 лет, получавших рапамицин в течение как минимум 8 недель.

Исследование 2 (RAD001, производное рапамицина): Другое исследование сообщило о легких побочных эффектах, связанных с 6-недельным лечением здоровых пожилых людей производным рапамицина RAD001. Это исследование зафиксировало улучшение, а не ухудшение иммунной функции. При самой высокой протестированной дозе (20 мг/неделю) наиболее распространенными побочными эффектами были:

• Язвы во рту: 17% участников
• Головная боль: 17%
• Усталость: 7,5%
• Нейтропения (низкий уровень лейкоцитов): 6%

Примечательно, что все побочные эффекты снизились при более низкой дозе (5 мг/неделю), которая на самом деле была более эффективной для усиления иммунного ответа на вакцину против гриппа. Участники этих исследований принимали препарат только в течение 6–16 недель, но важно то, что в обоих исследованиях не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением — это предоставляет доказательства того, что рапамицин хорошо переносится при монотерапии у пожилых людей.

Даже рассматривая маловероятный наихудший сценарий — что побочные эффекты у пациентов с болезнью Альцгеймера будут сопоставимы с теми, которые испытывают пациенты после трансплантации органов и больные раком, — авторы утверждают, что такие побочные эффекты были бы приемлемы, если бы прогрессирование болезни Альцгеймера можно было замедлить. Многие люди годами переносят терапию высокими дозами рапамицина с минимальным дискомфортом или без него. Действительно, недавнее исследование показывает, что менее 5% пациентов с лимфангиолейомиоматозом (редким заболеванием легких), принимающих рапамицин, сообщили о побочных эффектах после 1 года непрерывного лечения; из тех, кто сообщил о побочных эффектах, они были относительно легкими и состояли в основном из язв во рту, тошноты и диареи. Авторы приходят к выводу, что большинство пациентов с болезнью Альцгеймера, их опекунов и членов семей, вероятно, перенесли бы этот уровень риска и неудобств ради шанса отсрочить прогрессирование заболевания.

Какая доза будет использоваться?

Один из аргументов против продвижения вперед заключается в том, что мы не знаем правильную дозу рапамицина для тестирования в клиническом испытании при болезни Альцгеймера. Хотя верно, что клинические данные о наиболее эффективной дозе для борьбы с болезнью Альцгеймера (если такая доза вообще существует) отсутствуют, существуют обильные клинические данные о биологической эффективности и побочных эффектах рапамицина и его производных для других показаний. Учитывая долгую историю использования рапамицина для предотвращения отторжения трансплантата органа, а также исследования у здоровых пожилых людей, обсужденные выше, авторы считают разумным рассмотреть возможность тестирования доз рапамицина, используемых в этих различных исследованиях.

Может ли рапамицин достичь мозга?

Одним из обоснованных научных вопросов является то, может ли рапамицин эффективно проникать через гематоэнцефалический барьер — защитную мембрану, которая предотвращает попадание многих веществ в мозг. Хотя в мозге мышей с болезнью Альцгеймера были продемонстрированы концентрации рапамицина, обладающие терапевтической эффективностью, данные о том, насколько эффективно рапамицин проникает через гематоэнцефалический барьер у людей, ограничены.

Однако по крайней мере одно исследование показало, что пероральный прием рапамицина приводил к обнаружению в опухолях мозга фармакологически значимых концентраций препарата у 14 из 14 пациентов. Таким образом, рапамицин определенно способен в определенной степени проникать через гематоэнцефалический барьер у людей, и некоторые производные рапамицина могут быть даже более эффективными в этом отношении. Авторы также отмечают, что доставка рапамицина в мозг может дополнительно облегчаться разрушением гематоэнцефалического барьера, связанным со старением — состоянием, которое широко распространено среди пожилых людей. Кроме того, многочисленные исследования на мышах подтвердили, что рапамицин эффективно ингибирует сигнальный путь mTOR в мозге и оказывает существенное влияние на физиологию мозга.

Когда следует начинать лечение?

Возможно, рапамицин может быть эффективным для замедления прогрессирования болезни Альцгеймера только в том случае, если лечение начинается до того, как заболевание достигнет стадии клинического диагноза. Однако по крайней мере ряд доклинических исследований сообщал о положительных эффектах рапамицина на мышиных моделях даже после того, как уже были выявлены значительные когнитивные дефициты и гистопатологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера.

Эти наблюдения, в сочетании со способностью рапамицина улучшать функцию других тканей — особенно сердечно-сосудистой и иммунной систем, — создают возможность того, что когнитивные функции могут быть улучшены у пациентов с болезнью Альцгеймера на ранней или умеренной стадии даже после значительного снижения когнитивных способностей. Авторы рекомендуют клинические испытания эффективности рапамицина в двух группах:

1. Пациенты с легкими когнитивными нарушениями (ЛКН), которые, вероятно, перейдут в диагноз болезни Альцгеймера
2. Пациенты, недавно диагностированные с болезнью Альцгеймера

Проблема дженериков

Наконец, авторы затрагивают неприятную реальность: тот факт, что рапамицин не защищен патентом и доступен в виде дженерика, мог сыграть ключевую роль в отсутствии клинических испытаний его эффективности против болезни Альцгеймера. Проще говоря, у крупных фармацевтических компаний нет стимулов инвестировать в его разработку и тестирование, поскольку они не смогут окупить свои инвестиции за счет эксклюзивных продаж.

Однако авторы утверждают, что отсутствие сильного финансового стимула не должно препятствовать проведению испытаний Национальным институтом здоровья (NIH) или исследователями, финансируемыми из федеральных или частных источников. Остается неясным, почему это еще не произошло — вопрос, заслуживающий серьезного общественного внимания.

Аргументы в пользу действий

В заключение, доказательства убедительны. Несмотря на надежные доклинические данные о том, что рапамицин может быть эффективным для замедления прогрессирования болезни Альцгеймера, до сих пор не было проведено ни одного клинического испытания для проверки этой потенциально трансформирующей гипотезы. Ряд исследований показали преимущества рапамицина в контексте нормального старения и надежную защиту в подгруппе животных моделей болезни Альцгеймера.

Рапамицин широко используется в клинической практике, с хорошо изученными данными о дозировке и безопасности. Он и другие ингибиторы mTOR, по-видимому, хорошо переносятся пожилыми пациентами, с ограниченными побочными эффектами, которые являются обратимыми, зависят от дозы и были бы приемлемы для терапии болезни Альцгеймера. Авторы поэтому решительно выступают за начало клинических испытаний для проверки рапамицина как препарата для замедления прогрессирования заболевания у пациентов с болезнью Альцгеймера как можно скорее.

Этот аргумент стал еще более актуальным в годы, прошедшие после публикации этой статьи. Со старением населения и продолжающимся отсутствием методов лечения, изменяющих течение болезни при Альцгеймере, повторное использование существующих препаратов, таких как рапамицин, представляет собой потенциально более быстрый и экономически эффективный путь к лечению, чем разработка совершенно новых лекарств с нуля. Призыв к проведению клинических испытаний — это не просто научная рекомендация — это вопрос срочности общественного здравоохранения.

Часто задаваемые вопросы

Что такое рапамицин и как он работает?

Рапамицин — это препарат, одобренный FDA, используемый у пациентов после трансплантации органов. Он ингибирует фермент под названием mTOR, который регулирует рост клеток и метаболизм. У лабораторных животных он увеличивает продолжительность жизни на 10–30 процентов и замедляет развитие многих возрастных заболеваний. Он не был протестирован у пациентов с болезнью Альцгеймера, несмотря на сильные данные, полученные на животных моделях.

Были ли проведены испытания рапамицина на людях с болезнью Альцгеймера?

Нет. Согласно статье, не было предложено или начато ни одного клинического испытания для проверки рапамицина у людей с болезнью Альцгеймера или легкими когнитивными нарушениями. Даже поиск в базе данных клинических испытаний NIH не дал результатов при сочетании запросов «болезнь Альцгеймера» и «рапамицин».

Что показывают исследования на животных относительно рапамицина и болезни Альцгеймера?

В семи различных мышиных моделях болезни Альцгеймера рапамицин уменьшал количество амилоидных бляшек, снижал уровень аномального тау-белка, восстанавливал кровоток, сохранял гематоэнцефалический барьер, предотвращал потерю нейронов и улучшал память. Некоторые улучшения наблюдались даже в том случае, если лечение начиналось после появления симптомов. Эти результаты указывают на возможную пользу, однако необходимы клинические испытания с участием людей.

Какие побочные эффекты может вызывать рапамицин?

Распространенные побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов после трансплантации органов или онкологических больных, включают язвы во рту, повышение уровня липидов в крови, нарушение заживления ран, дискомфорт в желудке и повышенный риск инфекций. Эти побочные эффекты зависят от дозы и являются обратимыми. У здоровых пожилых людей, принимающих только рапамицин, побочные эффекты были легкими, серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Безопасен ли рапамицин для пожилых людей?

Два краткосрочных исследования на здоровых пожилых людях показывают, что препарат переносится достаточно хорошо. Одно исследование среди взрослых в возрасте от 70 до 95 лет выявило легкие побочные эффекты и отсутствие негативного влияния на иммунную систему. Другое исследование у пожилых людей, принимавших производное рапамицина, показало улучшение иммунного ответа и появление легких побочных эффектов, таких как язвы во рту и головная боль, при этом серьезных событий, связанных с лечением, не зарегистрировано.

Способен ли рапамицин проникать в мозг?

Да. У людей пероральный прием рапамицина обеспечил достижение терапевтических концентраций препарата в опухолях мозга у 14 из 14 пациентов в одном из исследований, что подтверждает его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер. Исследования на животных подтверждают, что рапамицин ингибирует сигнальный путь mTOR в мозге и влияет на функции мозга. Нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, связанное со старением, может дополнительно повышать экспозицию препарата в мозге у пожилых людей.

Почему рапамицин еще не был протестирован в клинических испытаниях при болезни Альцгеймера?

Авторы указывают на страх неудачи, опасения по поводу того, что мышиные модели не полностью отражают течение заболевания у людей, а также на то, что рапамицин является дженериком с низкой коммерческой привлекательностью для фармацевтических компаний. Они утверждают, что эти причины не имеют научного обоснования, учитывая сильные данные, полученные в исследованиях на животных, и острую необходимость в новых методах лечения болезни Альцгеймера.

Когда пациенту с болезнью Альцгеймера следует получить второе мнение относительно рапамицина как возможного метода лечения?

Получение второго мнения целесообразно, если ваш врач говорит, что эффективных методов лечения болезни Альцгеймера не существует. В исследованиях на животных было показано, что рапамицин уменьшает количество амилоидных бляшек и тау-клубочков, а также замедляет когнитивный спад, однако клинические испытания этого препарата у пациентов с болезнью Альцгеймера еще не проводились. Следовательно, в настоящее время рапамицин не является стандартным вариантом лечения. Второе мнение поможет прояснить силу доказательной базы, обсудить целесообразность участия в клинических испытаниях и рассмотреть возможные побочные эффекты, такие как язвы во рту или повышение уровня холестерина. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Rapamycin and Alzheimer’s disease- Time for a clinical trial?

Journal: Science Translational Medicine, Volume 11, Issue 476, January 23, 2019. doi:10.1126/scitranslmed.aar4289

Disclosures: M.K. serves on the Scientific Advisory Board of resTORbio Inc. V.G. is an inventor on U.S. patent applications 13/128,800, 14/435,306, and 61/790,485 regarding the use of encapsulated rapamycin for treating a variety of conditions; V.G. also consults for Rapamycin Holdings Inc.

Funding: The authors were supported by the University of Washington and UT Health San Antonio Nathan Shock Centers of Excellence in the Basic Biology of Aging, as well as NIH grants P30AG013280 and P30AG013319.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях, опубликованных в журнале Science Translational Medicine. Она была адаптирована для обеспечения доступности научного материала для широкой аудитории при сохранении всех ключевых данных, выводов и заключений оригинальной публикации.