Рапамицин и старение: когда его следует принимать, как долго и в какой дозе?

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: почему эти исследования важны
• Рапамицин и сигнальный путь mTOR: основы
• Что нам известно на данный момент: рапамицин продлевает продолжительность жизни мышей
• Ключевой вывод: более высокие дозы могут означать более долгую жизнь
• Почему субоптимальные дозы создают путаницу
• Рапамицин в высоких дозах: влияние на митохондрии и метаболизм
• Проект лучшего исследования: исследование рапамицина в позднем возрасте
• Что это означает для здоровья человека
• Ограничения текущих исследований
• Заключение: путь вперед
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• По состоянию на начало 2014 года рапамицин продлевал продолжительность жизни у нескольких штаммов мышей как минимум в семи независимых исследованиях.
• Исследование зависимости эффекта от дозы показало, что мыши, получавшие рапамицин в дозе 42 ppm, жили дольше всего, что предполагает, что предыдущие дозы могли быть субоптимальными.
• Шесть недель инъекций рапамицина в высоких дозах у старых мышей улучшили выживаемость к 30 месяцам, однако полные данные по выживаемости не были опубликованы.
• Высокие дозы рапамицина в модели синдрома Leigh у мышей более чем вдвое увеличили продолжительность жизни и вызвали метаболические изменения, аналогичные тем, что наблюдаются при голодании.
• Рапамицин еще не готов к применению для антивозрастных целей у людей; необходимы исследования правильной дозы, времени приема и продолжительности курса.

Введение: почему это исследование важно

Старение является единственным наибольшим фактором риска для большинства серьезных заболеваний — сердечных болезней, рака, деменции и многих других. На протяжении десятилетий ученые искали вмешательства, которые могли бы замедлить сам процесс старения, а не лечить каждое заболевание по отдельности. Если такое вмешательство будет найдено, оно может одновременно отсрочить развитие нескольких возрастных состояний и продлить не только продолжительность жизни, но и «продолжительность здоровой жизни» (период жизни, проведенный в хорошем состоянии здоровья).

Один препарат выделился как выдающийся кандидат: rapamycin, лекарство, уже одобренное FDA для применения у пациентов после трансплантации органов для предотвращения отторжения. Рапамицин на сегодняшний день является единственным фармакологическим агентом, который неоднократно и надежно доказал способность увеличивать продолжительность жизни и отсрочивать развитие ряда возрастных заболеваний у нескольких штаммов мышей. Это делает его самым перспективным инструментом в арсенале антивозрастных исследований, однако остаются важные вопросы о том, как лучше всего его использовать.

В этой статье, основанной на обзоре 2014 года доктора Мэтта Кэберлейна из Университета Вашингтона, утверждается, что научное сообщество задавало неверные вопросы о рапамицине. Вместо простого вопроса работает ли он, исследователи теперь должны задать три более точных вопроса: Когда следует начинать лечение? Как долго оно должно продолжаться? И в какой дозе его следует применять? Эти кажущиеся простыми вопросы имеют удивительно сложные ответы, которые могут определить, станет ли рапамицин когда-либо реалистичной антивозрастной терапией для людей.

Рапамицин и сигнальный путь mTOR: основы

Чтобы понять, почему рапамицин работает, нам нужно заглянуть внутрь клетки. Рапамицин нацелен на белок под названием механистическая мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), который действует как главный регулятор роста клеток и метаболизма. mTOR действует как датчик: он обнаруживает доступность питательных веществ и факторов роста, и когда условия благоприятны, дает клеткам команду расти и делиться. Когда питательных веществ мало, активность mTOR снижается, и клетки переходят в режим обслуживания и восстановления.

mTOR существует в двух различных комплексах внутри клеток, известных как комплекс mTOR 1 (mTORC1) и комплекс mTOR 2 (mTORC2). Многочисленные исследования показывают, что именно mTORC1 является основным комплексом, участвующим в контроле долголетия. Генетические мутации, снижающие активность mTORC1, продемонстрировали способность увеличивать продолжительность жизни у дрожжей, нематод, плодовых мушек и мышей. Аналогично, делеция downstream-белка, называемого рибосомальным белком S6 киназой (который выполняет многие сигналы mTORC1), также увеличивает продолжительность жизни у этих организмов. Рапамицин, который преимущественно ингибирует mTORC1, продемонстрировал способность увеличивать продолжительность жизни у всех четырех видов.

Интерес к рапамицину тесно связан с другим хорошо известным антивозрастным вмешательством: ограничением питания (DR), которое можно определить как снижение доступности питательных веществ без вызывания недостаточности питания. Ограничение питания является наиболее изученным вмешательством для увеличения продолжительности жизни в широком диапазоне организмов. Во всех видах, где было показано, что DR увеличивает продолжительность жизни, он также снижает активность mTORC1. Это привело ученых к общему консенсусу: ингибирование mTORC1 играет центральную роль в пользе для долголетия от ограничения питания. В некотором смысле рапамицин обманывает организм, заставляя его думать, что он находится на диете с ограничением калорий, даже когда пищи в избытке.

Что нам известно на данный момент: рапамицин увеличивает продолжительность жизни у мышей

По состоянию на начало 2014 года как минимум семь независимых исследований сообщили об увеличении продолжительности жизни благодаря рапамицину у мышей дикого типа (генетически нормальных). Большинство этих исследований использовали диетическую формуляцию, в которой рапамицин инкапсулирован для замедленного высвобождения в кишечнике, позволяя ему выжить в желудке и всосаться дальше по пищеварительному тракту.

Первоначальный отчет, опубликованный в 2009 году, продемонстрировал, что мыши UM-HET3 (генетически разнообразный штамм, лучше моделирующий генетическое разнообразие человека), получавшие диету с инкапсулированным рапамицином в дозе 14 ppm (приблизительно 2,24 мг/кг/день), начиная с возраста 600 дней, жили дольше, чем контрольная группа без лечения — как самцы, так и самки. Что сделало это открытие особенно примечательным, так это то, что мыши уже находились в середине жизни, когда началось лечение. Эквивалентом в человеческих терминах было бы начало приема лекарства в возрасте 50 или 60 лет с целью продления продолжительности здоровой жизни.

Последующие исследования подтвердили и расширили эти выводы:

• Начало приема рапамицина в молодом взрослом возрасте (в возрасте 9 месяцев) привело к аналогичному увеличению продолжительности жизни у мышей UM-HET3.
• Рапамицин увеличил продолжительность жизни у мышей C57BL/6J, когда лечение начиналось в разном возрасте.
• Рапамицин увеличил продолжительность жизни у мышей C57BL/6N даже при начале лечения в столь позднем возрасте, как 19 месяцев — что является весьма преклонным возрастом для лабораторной мыши.
• Другое исследование показало, что рапамицин увеличил продолжительность жизни и ингибировал спонтанное образование опухолей у инбредных самок мышей.

Эти выводы поразительны, потому что они показывают, что рапамицин работает не только при раннем начале, но и при позднем начале жизни. Для любой терапии, чтобы быть практичной для людей, начало лечения в более позднем возрасте гораздо более реалистично, чем требование пожизненного лечения с юности.

Ключевой вывод: более высокие дозы могут означать более долгую жизнь

Несмотря на весь ажиотаж вокруг этих результатов, в исследовании присутствовал очевидный пробел. Почти все исследования старения использовали одну и ту же дозу (14 ppm в рационе). Является ли эта доза оптимальной? Никто толком не знал — вплоть до недавнего времени.

Частичное исследование зависимости «доза-эффект», проведенное National Institute on Aging Interventions Testing Program (ITP), наконец, начало отвечать на этот вопрос. Исследователи протестировали три дозы рапамицина в рационе: 4,7 ppm, 14 ppm и 42 ppm. Результаты были впечатляющими: мыши, получавшие самую высокую дозу (42 ppm), жили дольше всего. Трехкратное увеличение по сравнению со стандартной дозой привело к значительно большему увеличению продолжительности жизни.

Это открытие имеет важные последствия: все предыдущие исследования, изучавшие влияние рапамицина на продолжительность жизни и здоровое старение, возможно, проводились с использованием доз, которые были субоптимальными. Если полный потенциал препарата не был полностью изучен, то ученые могли недооценить как его преимущества, так и механизмы его действия.

Еще более интригующим было исследование Чена и коллег (2009 г.), указывающее на возможность еще больших эффектов при более высоких дозах. В этом исследовании мыши линии C57BL/6N получали 4 мг/кг рапамицина путем внутрибрюшинной (в/б) инъекции через день в течение всего 6 недель, начиная с возраста 20–22 месяцев. Лечение привело к значительному улучшению функции гемопоэтических стволовых клеток (клеток, вырабатывающих клетки крови и иммунные клетки), что было подтверждено успешной вакцинацией против вируса гриппа.

Но самым поразительным результатом стало частичное исследование выживаемости в том же исследовании: к 30 месяцам жизни выживаемость составляла около 20% в контрольной группе, но примерно 80% в группе, получавшей рапамицин. Это четырехкратное улучшение выживаемости было достигнуто всего за шесть недель лечения. К сожалению, полные данные о выживаемости никогда не публиковались, поэтому истинная величина продления жизни остается неизвестной. Но вывод ясен — полный потенциал рапамицина может быть гораздо больше, чем предполагают текущие результаты.

Почему субоптимальные дозы создают путаницу

Проблема использования субоптимальных доз выходит за рамки простого недооценивания преимуществ рапамицина. Она может приводить к запутанным и даже противоречивым научным выводам. Чтобы проиллюстрировать этот момент, рассмотрим два исследования, опубликованные в один период, оба с использованием стандартной дозы 14 ppm в рационе:

• Одно исследование (Wilkinson et al., 2012) пришло к выводу «Рапамицин замедляет старение у мышей».
• Другое (Neff et al., 2013) пришло к выводу «Рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей, но оказывает ограниченное влияние на старение».

Оба исследования измеряли возраст-зависимые признаки у мышей, получавших рапамицин, и у не получавших его. Оба обнаружили улучшения в некоторых — но не во всех — параметрах, чувствительных к возрасту. Тем не менее они пришли к прямо противоположным выводам. Очевидно, что оба толкования не могут быть правильными.

Эти противоречивые результаты проистекают из ошибочного логического предположения. Идея заключается в том, что если рапамицин увеличивает продолжительность жизни, действительно замедляя старение, то большинство возраст-зависимых снижений функций также должны быть отложены. Это звучит разумно, но не обязательно следует, что каждый чувствительный к возрасту признак будет одинаково реагировать на данную дозу.

Рассмотрите эту аналогию: если лекарство увеличивает продолжительность жизни на 10%, это не означает автоматически, что возраст-ассоциированные раковые заболевания, дисфункция сердца и когнитивное снижение также будут уменьшены ровно на 10%. Различные возрастные заболевания обусловлены разными молекулярными механизмами. Практически наверняка разные возраст-ассоциированные фенотипы будут по-разному реагировать на любое данное антивозрастное вмешательство, и некоторым могут потребоваться более высокие дозы, чем другим, для проявления обнаруживаемых преимуществ.

Вот почему изучение рапамицина при одной субоптимальной дозе проблематично. Если цель состоит в том, чтобы определить, какие возраст-зависимые признаки могут реагировать на рапамицин, исследователи должны сначала оптимизировать схему лечения. Как отмечает Кэберлайн: «Совершенно не гарантировано, что доза рапамицина, дающая наибольший положительный эффект на продолжительность жизни, также даст наибольшие эффекты на все интересующие возраст-ассоциированные фенотипы; однако достоверно известно, что субоптимальная доза рапамицина этого не сделает». Значительная часть путаницы в этой области может проистекать из чрезмерной интерпретации отрицательных результатов, полученных с помощью схем лечения, которые никогда не были предназначены для обнаружения изменений в измеряемых признаках.

Рапамицин в высоких дозах: влияние на митохондрии и метаболизм

Помимо исследований продолжительности жизни на обычных мышах, есть убедительные доказательства того, что более высокие дозы рапамицина могут вызывать глубокие биологические изменения — особенно в митохондриях, структурах, производящих энергию внутри наших клеток. Эти выводы получены из исследований разрушительного редкого заболевания.

Лаборатория Кэберлайна изучала модель мыши Ndufs4^-/- с синдромом Ли, тяжелым неврологическим расстройством, вызванным митохондриальной дисфункцией. Они лечили этих мышей ежедневными внутрибрюшинными инъекциями 8 мг/кг рапамицина. Результаты были впечатляющими:

• Выживаемость увеличилась более чем вдвое у обработанных животных.
• Симптомы заболевания отсутствовали примерно у половины обработанных животных.

Это лечение также вызвало заметные метаболические изменения как у больных мышей, так и у нормальных особей дикого типа. К ним относились увеличение процентного содержания жира в организме и видимый метаболический сдвиг в сторону усиленного катаболизма аминокислот и жирных кислот (расщепления белков и жиров для получения энергии), основанный на метаболомическом профилировании тканей мозга и печени. Этот метаболический сдвиг напоминает реакцию организма на голодание — как у мышей, так и у людей — и мог способствовать улучшению результатов, предотвращая накопление интермедиатов гликолиза и молочной кислоты, которые сигнализируют об истощении NAD+ (критической молекулы клеточной энергии).

Важно отметить, что инъекционная доза 8 мг/кг создает уровни препарата в крови, значительно превышающие любые, достигаемые при пероральном приеме. Уровни в крови составляли около 1800 нг/мл через один час после инъекции и 45 нг/мл через 24 часа после инъекции. Для сравнения:

• В одном исследовании (Zhang et al., 2014) пероральное введение с дозой 14 ppm привело к уровню в крови 3–4 нг/мл.
• ITP сообщил о уровне 9–16 нг/мл при дозе 14 ppm.
• Мыши, получавшие диету с рапамицином в концентрации 42 ppm, достигли уровня в крови 23–80 нг/мл.

Другими словами, ежедневное внутрибрюшинное введение 8 мг/кг — которое, по-видимому, хорошо переносится мышами — приводит к циркулирующему уровню препарата по крайней мере в 20 раз более высокому, чем самая высокая концентрация, тщательно протестированная на влияние на нормальное старение. Неизвестно, приведет ли такой высокий уровень к еще большему продлению продолжительности жизни у нормальных мышей, но результаты исследований синдрома Leigh предполагают, что рапамицин в высокой дозе может иметь уникальные преимущества, которых просто не могут достичь низкие дозы.

Примечательно, что наблюдаемое увеличение жировой массы при приеме рапамицина в высокой дозе отличается от результатов другого исследования, которое не обнаружило влияния диеты с 14 ppm на жировую массу у старых мышей. Эти различия могут быть обусловлены дозировкой, возрастом начала лечения или обоими факторами. Недавние данные ITP также пришли к выводу, что рапамицин в концентрации 42 ppm не вызывает тех же метаболических изменений, что и ограничение питания, по крайней мере, исходя из экспрессии генов печени. Однако Кейберлейн отмечает, что транскрипционные изменения могут не отражать фактические уровни метаболитов, и метаболический профиль при высокой дозе может быть более аналогичен кратковременному голоданию, чем хроническому ограничению калорий. Он предполагает, что сравнительный анализ печени, сыворотки крови и других тканей животных, подвергнутых кратковременному голоданию, хроническому ограничению питания или получавших разные дозы рапамицина, был бы особенно информативным.

План для лучшего исследования: Исследование позднего применения рапамицина

Учитывая доказательства того, что более высокие дозы могут быть эффективнее, что исследователям следует делать дальше? Кейберлейн предлагает конкретный экспериментальный дизайн: исследование вмешательства рапамицином в позднем возрасте, которое ответит на два фундаментальных вопроса:

1. Какая(ие) доза(ы) рапамицина максимально продлевает продолжительность жизни и продолжительность здоровой жизни?
2. Достаточно ли прерывистого лечения рапамицином для получения преимуществ, аналогичных непрерывному лечению?

Обоснование начала лечения в позднем возрасте является сильным. Текущие данные показывают, что начало приема рапамицина в возрасте 600 дней (около 20 месяцев) почти так же эффективно, как и в возрасте 9 месяцев, по крайней мере при стандартной диете с 14 ppm. Множество показателей продолжительности здоровой жизни — включая функцию сердца, иммунную функцию и другие — могут быть улучшены, если лечение начинается в возрасте от 15 до 24 месяцев. Для любой терапии, чтобы она была практичной для людей, вмешательство в середине или позднем возрасте гораздо более применимо, чем пожизненное лечение.

Предложенный Кейберлейном дизайн исследования включает:

• Начало лечения в возрасте 20–22 месяцев у мышей (примерно эквивалентно возрасту 60–70 лет в человеческих годах).
• Три дозы рапамицина в диете: 42 ppm, 140 ppm и 420 ppm.
• Самая высокая доза (420 ppm) основана на unpublished исследованиях, указывающих, что введение 8 мг/кг/день инъекционно производит биологическую активность, примерно эквивалентную 420 ppm, доставляемым в диете.
• Два режима лечения: непрерывное лечение до конца жизни или прерывистое лечение в течение 3 месяцев с последующим возвращением к нормальному рациону.
• Неинвазивные измерения продолжительности здоровой жизни до и во время эксперимента по выживаемости.
• Выделенные меньшие когорты для анализа экспрессии генов, белков, метаболомики и патологии тканей.

Это создаст шесть групп лечения плюс контрольная группа — крупное исследование, но не нереалистичное для лабораторий, которые регулярно проводят эксперименты по долголетию.

Результаты такого исследования были бы крайне информативными. Если самая высокая доза принесет наибольшую пользу, то ученые поймут, что все предыдущие исследования проводились с дозами как минимум в 10 раз ниже необходимых, и более ранние результаты потребуется переосмыслить в этом контексте. С другой стороны, если оптимальной окажется более низкая или промежуточная доза, исследователи будут знать, на чем сосредоточить свои усилия.

Исследование также окончательно проверит, может ли короткий 3-месячный курс рапамицина обеспечить стойкие преимущества. Это особенно важно, потому что прерывистое лечение было бы гораздо более приемлемым для здоровых людей, чем длительный прием препарата. Оно также могло бы снизить опасения по поводу побочных эффектов, таких как повышенный риск определенных инфекций или нарушение заживления ран — реальные опасения, которые мешали использовать рапамицин в качестве общей антивозрастной терапии.

Что это означает для здоровья человека

Важно подчеркнуть, что рапамицин пока не готов к применению в качестве антивозрастной терапии у людей. Описанные здесь исследования проводились на мышах, и многое остается неизвестным относительно оптимальной дозировки, долгосрочной безопасности и эффективности у людей. Однако последствия для будущей медицины значительны.

Рапамицин уже одобрен FDA, что означает наличие хорошо документированного профиля безопасности, накопленного за десятилетия применения у пациентов после трансплантации органов. Но пациенты после трансплантации принимают рапамицин в относительно низких, тщательно контролируемых дозах и должны справляться с известными побочными эффектами. Неясно, будут ли эти побочные эффекты приемлемы для здоровых людей, стремящихся отсрочить старение. Именно поэтому определение минимальной эффективной дозы и наименьшей эффективной продолжительности имеет столь критическое значение.

Концепция преходящего лечения особенно привлекательна. Если несколько месяцев лечения рапамицином — начатое в возрасте 60 или 70 лет — может привести к стойкому улучшению здоровья и долголетия, расчет соотношения риска и пользы кардинально изменится. Кэберлайн отмечает, что эта возможность не является научной фантастикой: исследование Чена и соавт. (2009) показало, что всего 6 недель инъекций рапамицина у старых мышей улучшило иммунную функцию и значительно повысило выживаемость к 30 месяцам возраста. Другое исследование показало, что лечение рапамицином в позднем возрасте обратило вспять возрастную дисфункцию сердца. Идея о том, что конечный курс лечения может перезапустить процесс старения, одновременно захватывающая и, по словам Кэберлайна, «замечательное достижение», которое оказало удивительно мало влияния на то, как проектируются исследования долголетия.

Для пациентов и широкой публики ключевое сообщение обнадеживающее, но взвешенное: мощные антивозрастные препараты могут появиться в ближайшем будущем, но строгая наука — включая исследования, предлагаемые в данной статье, — должна сначала установить правильную дозу, время начала и продолжительность лечения. Ответы определят, станет ли рапамицин первым настоящим антивозрастным лекарством или останется увлекательным экспериментальным инструментом.

Ограничения текущих исследований

Эта статья является обзорной (perspective piece), а не клиническим исследованием, и ее основной тезис заключается в том, что области исследований рапамицина необходимы лучшие экспериментальные дизайны. Следует признать несколько ограничений существующих доказательств:

• Только модели на животных. Все данные о продолжительности жизни получены от мышей, дрожжей, червей и плодовых мушек. Хотя эти модели ценны, они не предсказывают реакции человека с абсолютной точностью.
• Опора на однократную дозу. Подавляющее большинство исследований на мышах использовали диетическую дозу 14 ppm, что новые данные о зависимости эффекта от дозы указывают как субоптимальную. Выводы, сделанные на основе этих исследований — включая некоторые отрицательные результаты, — могут потребовать пересмотра.
• Неполные данные о выживаемости. Исследование, показавшее драматические преимущества в выживаемости от краткосрочного приема рапамицина в высокой дозе (Чен и соавт., 2009), не представило полных кривых выживаемости, поэтому истинная величина эффекта остается неизвестной.
• Различия по полу. Ранние данные указывают на то, что эффекты рапамицина могут различаться у самцов и самок, а также в зависимости от генетического фона, что усложняет поиск универсальной оптимальной дозы.
• Неизвестные метаболические аспекты. Рапамицин в высокой дозе вызывает метаболические изменения (увеличение жировой массы тела, изменение использования энергии), которые не полностью понятны и могут иметь негативные последствия в некоторых контекстах.
• Вопросы побочных эффектов. Долгосрочное ингибирование сигнального пути mTOR у людей связано с повышенным риском определенных инфекций и нарушением заживления ран, среди других эффектов, что признается в данной статье.

Эти ограничения подчеркивают важность предлагаемых исследований зависимости эффекта от дозы и времени начала лечения. Без них невозможно узнать, отражают ли отрицательные результаты истинное отсутствие эффекта или просто недостаточную дозировку.

Заключение: Дорога впереди

Выявление рапамицина как препарата, способного последовательно и надежно увеличивать продолжительность жизни мышей, является крупным научным достижением. Оно предоставляет доказательство принципа того, что фармакологические вмешательства могут замедлять старение — концепция, когда-то считавшаяся научной фантастикой.

Доступные данные указывают на несколько обнадеживающих выводов:

• Начало лечения рапамицином в позднем возрасте достаточно для увеличения продолжительности жизни.
• Преходящее лечение в позднем возрасте может дать преимущества, сопоставимые с непрерывным лечением.
• Более высокие дозы, чем те, что использовались в большинстве предыдущих исследований, вероятно, приведут к большему увеличению продолжительности жизни.
• Главным препятствием для прогресса является не сам препарат, а отсутствие строгих исследований зависимости «доза-эффект» и вопросов тайминга.

Как утверждает Кэберлайн, неполная характеристика профиля ответа рапамицина на дозу и время приема «ограничивает нашу способность определять механизмы, посредством которых рапамицин влияет на процесс старения, а также замедляет перевод этих замечательных открытий в терапии для улучшения продолжительности здоровой жизни у людей». Хорошая новость заключается в том, что это препятствие можно преодолеть. Тщательно спланированное исследование поздних вмешательств — с тестированием нескольких доз, как непрерывных, так и прерывистых режимов, и включающее комплексные измерения продолжительности здоровой жизни — ответит на три вопроса, поставленные в заголовке: когда, как долго и в каком количестве.

На данный момент сообщение для пациентов и широкой публики звучит как осторожный оптимизм. Рапамицин еще не готов к широкому применению в качестве антивозрастного препарата, и никому не следует пытаться использовать его с этой целью без медицинского наблюдения. Однако наука движется вперед, и ответы на эти вопросы о дозировке могут проложить путь к первой в истории человечества истинной антивозрастной терапии.

Часто задаваемые вопросы

Что такое рапамицин и почему его изучают в контексте старения?

Рапамицин — это препарат, одобренный FDA для применения у пациентов после трансплантации органов для предотвращения отторжения. В исследованиях старения он нацелен на белок mTOR, являющийся главным регулятором клеточного роста и метаболизма. Снижение активности mTORC1 показало способность увеличивать продолжительность жизни у дрожжей, червей, мух и мышей. Похоже, он имитирует ограничение калорий, хорошо известное антивозрастное вмешательство.

Какая доза рапамицина наиболее увеличила продолжительность жизни в исследовании на мышах?

В исследовании зависимости «доза-эффект» Программы тестирования вмешательств Национального института по проблемам старения мышам давали три дозы в рационе: 4,7 ppm, 14 ppm и 42 ppm. Мыши, получавшие самую высокую дозу — 42 ppm, жили дольше всех. Это предполагает, что более ранние исследования с использованием стандартной дозы 14 ppm могли тестировать субоптимальное количество.

Может ли короткий курс рапамицина обеспечить стойкие преимущества?

Одно исследование вводило старым мышам высокодозный рапамицин инъекциями всего в течение шести недель. В возрасте 30 месяцев выживаемость составила около 80% у обработанных мышей против примерно 20% у контрольной группы, что является четырехкратным улучшением. Однако полные данные о выживаемости никогда не публиковались, поэтому истинная величина увеличения продолжительности жизни остается неизвестной. Необходимы дополнительные исследования.

Безопасно ли сейчас принимать рапамицин в качестве антивозрастного препарата?

Нет. Рапамицин еще не готов к использованию в качестве антивозрастной терапии у людей. Это рецептурный препарат с серьезными побочными эффектами, включая повышенный риск определенных инфекций и нарушение заживления ран. Никому не следует пытаться использовать его с этой целью без медицинского наблюдения. Необходимы правильные исследования дозировки, тайминга и продолжительности.

Как высокодозный рапамицин влияет на митохондрии и метаболизм?

В модели синдрома Леи у мышей, неврологическом расстройстве, вызванном митохондриальной дисфункцией, ежедневный высокодозный рапамицин более чем вдвое увеличил выживаемость. Он также вызывал метаболические изменения, напоминающие состояние голодания, включая увеличение жировой массы тела и усиленный распад аминокислот и жирных кислот. Эти эффекты могут быть уникальными для высоких доз.

Каковы основные ограничения текущих исследований рапамицина?

Все данные о продолжительности жизни получены от животных, таких как мыши и черви, а не от людей. Большинство исследований использовали одну и ту же дозу в рационе 14 ppm, которая может быть субоптимальной. В одном ключевом исследовании не были опубликованы полные данные о выживаемости. Эффекты могут различаться между полами и генетическими фонами, а метаболические изменения от высоких доз до конца не понятны.

Что означают эти исследования для будущих антивозрастных treatments у людей?

Результаты многообещающие, но предварительные. Рапамицин может однажды стать первым истинным антивозрастным препаратом, но строгие исследования должны сначала установить правильную дозу, тайминг и продолжительность. Краткий конечный курс лечения, начатый в позднем возрасте, может быть более практичным и приемлемым, чем пожизненное лечение, но это остается экспериментальным.

Стоит ли мне искать второе мнение перед использованием рапамицина для замедления старения?

Второе мнение оправдано перед началом приема рапамицина для замедления старения, поскольку это применение еще не подтверждено испытаниями на людях. Существующие доказательства получены только от мышей, где более высокие дозы увеличивают продолжительность жизни больше, но оптимальная доза, продолжительность и тайминг остаются неизвестными. Рапамицин также несет известные риски, включая повышенные инфекции и нарушение заживления ран. Поскольку не установлен ни один режим антивозрастной терапии для людей, независимый эксперт может изучить вашу историю здоровья и предложенный план, чтобы помочь вам взвесить неопределенности. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые вторые мнения экспертов.

Источник информации

Эта статья, написанная понятным для пациентов языком, основана на следующей рецензируемой научной публикации:

• Original title: "Rapamycin and aging: When, for how long, and how much?"
• Author: Matt Kaeberlein, PhD, Department of Pathology, University of Washington, Seattle, WA, USA
• Journal: Journal of Genetics and Genomics, 2014 September 20; 41(9): 459–463
• DOI: 10.1016/j.jgg.2014.06.009
• Access: NIH Public Access (manuscript available in PMC 2015 April 18)
• Funding: The original research was supported by NIH grants R01AG039390 and P30AG013280 (UW Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging).

Эта статья, написанная понятным для пациентов языком, основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет профессиональную медицинскую консультацию. Рапамицин является рецептурным лекарственным средством с серьезными побочными эффектами; не пытайтесь применять его без консультации с квалифицированным врачом.