Системная терапия рака желчного пузыря: что должны знать пациенты и их семьи

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему рак желчного пузыря является серьезной проблемой
• Как был подготовлен данный обзор
• Стандартная химиотерапия первой линии
• Новые комбинации для первой линии и текущие клинические исследования
• Химиотерапия второй линии: FOLFOX и доказательная база
• Генетическое тестирование: различия между пациентами в Китае и США
• HER2/neu: мишень, которая уже помогает некоторым пациентам
• Что показали предыдущие исследования таргетной терапии
• Иммунотерапия: умеренная эффективность в монорежиме, перспективы в комбинации
• Что это означает для пациентов и их семей
• Ограничения: что данный обзор не мог доказать
• Практические рекомендации
• Выводы авторов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• При раке желчного пузыря в продвинутой стадии стандартной химиотерапией первой линии является комбинация гемцитабина и цисплатина, основанная на исследовании ABC-02, где медиана общей выживаемости составила 11 месяцев.
• Рекомендуемым лечением второй линии является FOLFOX; в исследовании ABC-06 оно увеличило медиану общей выживаемости до 6,2 месяца по сравнению с 5,3 месяцами при исключительно поддерживающей терапии.
• Около 13% раков желчного пузыря характеризуются гиперэкспрессией HER2/neu; в небольшом исследовании с участием 11 пациентов антитела, направленные против HER2, трастузумаб и пертузумаб, вызвали уменьшение опухоли у некоторых пациентов.
• Генетическое тестирование показывает, что рак желчного пузыря отличается от других билиарных раков, а также различается между пациентами из Китая и США, поэтому подход «один размер для всех» следует избегать.
• Моноиммунотерапия показала частоту ответа 6% в одном исследовании, однако комбинации, такие как ниволумаб с химиотерапией, продемонстрировали частоту ответа 37% в исследовании фазы I.

Введение: почему рак желчного пузыря является серьезной проблемой

Рак желчного пузыря официально классифицируется как редкая опухоль. На практике же он вызывает большое количество смертей в Латинской Америке и Азии, являясь самым распространенным билиарным раком во всем мире. Билиарные раки — это опухоли, начинающиеся в желчных протоках или в желчном пузыре, небольшом органе, хранящем желчь.

Статистика объясняет, почему врачи относятся к этому заболеванию столь серьезно. Хирургия является единственным методом лечения, способным излечить рак желчного пузыря. Когда пациенты могут underwent хирургическое вмешательство, 5-летняя общая выживаемость (процент пациентов, оставшихся в живых через пять лет) достигает 63,2%. Эта цифра относится только к меньшинству пациентов, у которых заболевание выявлено на ранней стадии.

У большинства пациентов ситуация иная. Они узнают о раке желчного пузыря только после того, как болезнь уже перешла в продвинутую стадию и стала неоперабельной (то есть опухоль нельзя удалить хирургическим путем). Для этой группы прогноз крайне неблагоприятный. Сообщаемая 5-летняя общая выживаемость составляет менее 5%, что означает, что через пять лет в живых остается менее 1 из 20 пациентов. Среди всех билиарных tract cancers, включая рак желчного пузыря, оценочная 5-летняя общая выживаемость составляет менее 20%.

Поскольку хирургия не является вариантом для большинства пациентов, системная терапия (лекарственное лечение, распространяющееся через кровоток и достигающее опухоли в любом месте тела) становится основным методом лечения. Авторы рассмотрели, каким должно быть это лечение.

Один важный исторический момент определяет все описанные ниже исследования. Пациентов с раком желчного пузыря традиционно включали в клинические испытания вместе с пациентами с другими билиарными tract cancers. По этой причине варианты химиотерапии для рака желчного пузыря тесно отражают те, что используются при холангиокарциноме (раке желчных протоков).

Таргетные препараты уже показали свою эффективность при билиарных tract cancers. К ним относятся средства, блокирующие FGFR (рецептор фактора роста фибробластов), MEK, ERBB2, IDH1 (изоцитратдегидрогеназу-1) и PARP1 (поли(АДФ-рибозу)полимеразу 1). Из них ERBB2 — более известный как HER2/neu — имеет наибольшее значение именно для рака желчного пузыря.

Как был подготовлен этот обзор

Это обзорная статья, а не новое экспериментальное исследование. Три автора являются специалистами по онкологии из Онкологического центра MD Anderson в Хьюстоне, Больницы Пекинского объединенного медицинского колледжа в Пекине и Онкологического центра Мемориал Слоан Кеттеринг в Нью-Йорке. Они собрали и проанализировали уже опубликованные клинические испытания, генетические исследования и клинические случаи.

Для этой статьи не набирались новые пациенты, и новые лабораторные работы не проводились. Авторы также заявили об отсутствии конфликта интересов. Это важно, поскольку означает, что выводы не были подвержены влиянию финансирования со стороны фармацевтических компаний.

Основа доказательств включала несколько ключевых исследований:

• Исследование ABC-02, рандомизированное исследование фазы III, установившее современный стандарт химиотерапии первой линии.
• Исследование фазы II трехкомпонентной схемы, сочетающей гемцитабин, цисплатин и наб-пацитаксел.
• Исследование ABC-06, в котором FOLFOX второй линии сравнивался с исключительно поддерживающей терапией.
• Исследования секвенирования нового поколения (NGS) у 108 китайских и 107 американских пациентов с раком желчного пузыря.
• Исследования терапии, нацеленной на HER2, включая серию клинических случаев с участием 187 пациентов и исследование MyPathway.
• Испытания иммунотерапии, наиболее значимым из которых является KEYNOTE-158 с пембролизумабом.

Стандартная химиотерапия первой линии

Термин «первая линия» означает первое лекарственное лечение, которое получает пациент. При распространенных или неоперабельных раках желчевыводящих путей, включая рак желчного пузыря, таким лечением является комбинация гемцитабина и цисплатина — двух химиотерапевтических препаратов, применяемых совместно.

Доказательством этого служит исследование ABC-02. В нем приняли участие 400 пациентов, которым сравнивали гемцитабин в комбинации с цисплатином и гемцитабин монотерапией. Из 410 пациентов, описанных в отчетах об исследовании, у 36% был рак желчного пузыря.

Комбинация показала эффективность, albeit modestly. Медиана выживаемости без прогрессирования (время до начала роста опухоли) составила 8 месяцев. Медиана общей выживаемости — 11 месяцев. Простыми словами, средняя продолжительность жизни пациента в этом исследовании составила чуть менее одного года.

Пациенты с раком желчного пузыря получили специфическую пользу. Примерно у 149 включенных в исследование пациентов был рак желчного пузыря, и в подгрупповом анализе двухкомпонентная комбинация продлила их общую выживаемость по сравнению с гемцитабином монотерапией. Отношение рисков составило 0,61 (доверительный интервал 0,41–0,89). Отношение рисков 0,61 означает, что у пациентов, получавших комбинацию, риск смерти в любой момент времени был примерно на 39% ниже по сравнению с теми, кто получал только гемцитабин.

Этот результат закрепил за гемцитабином в комбинации с цисплатином статус стандарта лечения распространенного неоперабельного рака желчного пузыря. Авторы отмечают, что этот стандарт первой линии имеет ограниченную эффективность, со средней продолжительностью общей выживаемости менее одного года.

Другие комбинации были протестированы при раке желчного пузыря в качестве альтернативы:

• GEMOX (гемцитабин плюс оксалиплатин)
• Гемцитабин плюс капецитабин
• Гемцитабин плюс S1

Эти схемы могут иметь сопоставимую эффективность с гемцитабином в комбинации с цисплатином при применении в первой линии. Ни одна из них не продемонстрировала явного превосходства.

Новые комбинации первой линии и текущие испытания

Более недавнее исследование фазы II протестировало трехкомпонентную комбинацию: гемцитабин, цисплатин и наб-пацитаксел (белково-связанная форма химиотерапевтического препарата паклитаксела). Препараты вводились в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. В исследование включали пациентов с раками желчевыводящих путей, включая рак желчного пузыря.

Результаты были обнадеживающими. Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования. Медиана наблюдения составила 12,2 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования — 11,8 месяцев (95% доверительный интервал: 6,0–15,6 месяца).

Частота ответа также была заметно высокой для этого заболевания:

• Частичный ответ (опухоли уменьшились измеримо) у 43% пациентов — примерно 2 из 5.
• Контроль заболевания (опухоли уменьшились или стабилизировались) у 84% пациентов — более 4 из 5.
• Медиана общей выживаемости составила 19,2 месяца (95% доверительный интервал: от 13,2 месяцев до «не оценено», что означает, что верхняя граница еще не может быть рассчитана).

Эффективность лечения не зависела значительно от типа опухоли, поэтому пациенты с раком желчного пузыря получали пользу наряду с другими пациентами с опухолями билиарного тракта. Наиболее распространенным побочным эффектом была нейтропения (снижение уровня лейкоцитов, борющихся с инфекцией), которая наблюдалась у 32% пациентов — примерно у каждого третьего.

Эта трехкомпонентная схема лечения в настоящее время тестируется в исследовании фазы III, этапе исследований, предназначенном для подтверждения того, действительно ли лечение работает. Это исследование зарегистрировано под идентификатором ClinicalTrials.gov NCT03768414.

В Европейском союзе исследуется другая комбинация. Исследователи сравнивают FOLFIRINOX (схема из 5-фторурацила, иринотекана и оксалиплатина) с гемцитабином плюс цисплатин при продвинутых опухолях билиарного тракта, включая рак желчного пузыря. Авторы отмечают, что эти исследования могут уточнить текущие варианты терапии первой линии.

Химиотерапия второй линии: FOLFOX и его доказательная база

"Вторая линия" означает лечение, которое назначается после того, как первая схема перестает действовать. До недавнего времени не было установлено никакой терапии второй линии в качестве стандарта для опухолей билиарного тракта.

Ранние доказательства были слабыми. Систематический обзор 20 исследований выявил взвешенную общую частоту ответа всего 5,1% и медиану выживаемости без прогрессирования 4 месяца. В отдельном исследовании медиана общей выживаемости у пациентов с опухолями билиарного тракта, отсчитываемая от начала терапии второй линии, составила 11 месяцев (95% доверительный интервал: 8,8–13,1 месяца). Для 24,8% пациентов в этом исследовании, у которых был рак желчного пузыря, медиана общей выживаемости составила 9,4 месяца (95% доверительный интервал: 7,2–12,3 месяца).

Ситуация изменилась с исследованием ABC-06. В этом исследовании 162 пациента были рандомизированы — по 81 в каждой группе лечения — для получения либо FOLFOX (комбинация 5-фторурацила, лейковорина и оксалиплатина), либо только поддерживающей терапии. Поддерживающая терапия означает лечение, направленное на симптомы и комфорт, а не на борьбу с раком. Из участников 21% имели рак желчного пузыря.

После того как произошло 150 событий общей выживаемости, скорректированный коэффициент риска составил 0,69 (P=0,031) в пользу FOLFOX. P-значение 0,031 означает, что существует примерно 3 из 100 шансов, что такая большая разница могла появиться исключительно по случайности — это статистически значимый результат.

Прирост выживаемости был реальным, но умеренным. Медиана общей выживаемости составила 6,2 месяца в группе FOLFOX против 5,3 месяца в группе только поддерживающей терапии. Это разница примерно в один месяц.

На основе этого FOLFOX теперь рекомендуется в качестве стандартного лечения второй линии для опухолей билиарного тракта, обеспечивая умеренное улучшение выживаемости по сравнению с только поддерживающей терапией. Авторы добавляют предупреждение: дополнительные детали следует рассмотреть после публикации полного отчета, поскольку эти детали могут определить, насколько широко должно применяться это рекомендация.

Важно отметить, что клинических данных о том, что рак желчного пузыря реагирует на химиотерапию иначе, чем другие опухоли билиарного тракта, все еще нет. Именно поэтому авторы считают разумным пока продолжать набор пациентов с раком желчного пузыря в исследования химиотерапии вместе с другими пациентами с опухолями билиарного тракта. Однако они ожидают, что в будущем такая группировка будет прекращена.

Генетическое тестирование: различия между китайскими и американскими пациентами

Здесь авторы приводят свой самый важный аргумент: рак желчного пузыря не является тем же заболеванием, что и холангиокарцинома на генетическом уровне, и выбор лечения должен это отражать.

Различные опухоли билиарного тракта несут разные мутации (изменения в ДНК раковых клеток). Согласно обзору:

• Мутации IDH1/2 и BAP1 и слияния FGFR наиболее вероятны при внутрипеченочной холангиокарциноме (рак внутри печени).
• Мутации KRAS, p53 и SMAD4 более распространены при внепеченочной холангиокарциноме (рак вне печени).
• Рак желчного пузыря выделяется высокой частотой амплификаций ERBB2 (дополнительные копии гена HER2/neu).

Авторы также обнаружили, что генетика различается в зависимости от географии. Секвенирование нового поколения — техника, позволяющая читать множество генов рака одновременно — было изучено у 108 китайских и 107 американских пациентов с раком желчного пузыря. Наиболее частыми изменениями в китайской когорте были:

• TP53: 69%
• CDKN2A/B: 26%
• ERBB2: 19%
• PIK3CA: 17%
• CCNE1: 13%

В когорте США наиболее частыми изменениями были:

• TP53: 58%
• CDKN2A/B: 25%
• SMAD4: 17%
• ARID1A: 14%
• PIK3CA: 14%
• ERBB2: 13%

Если рассмотреть девять наиболее часто нарушенных генетических путей при раке, то у китайских пациентов мутации в семействе генов ERBB встречались чаще — 31% против 19%, что является статистически значимой разницей (P=0,04). Путь PI3K/mTOR был нарушен с высокой частотой в обеих группах: 37% у китайских пациентов и 33% у пациентов из США (P=0,5, что означает отсутствие значимой разницы между группами).

Обе группы также демонстрировали относительно высокую мутационную нагрузку опухоли (TMB), которая показывает количество мутаций в опухоли. Уровень TMB выше 10 мутаций на мегабазу наблюдался у 17,6% китайских пациентов и у 17,0% пациентов из США — примерно каждый шестой в каждой группе. Высокий уровень TMB иногда делает опухоли более чувствительными к иммунотерапии.

Эта гетерогенность (вариативность) имеет большое значение для принятия решений о лечении. Как пишут авторы, подход «один размер подходит всем» следует избегать.

HER2/neu: мишень, которая уже помогает некоторым пациентам

Когда ген HER2/neu становится гиперактивным, он стимулирует рост рака. Его гиперэкспрессия — избыточное производство белка из-за амплификации гена — уже является важной мишенью для лечения при раке молочной железы и раке желудка. Тот же принцип применим и при раке желчного пузыря.

Японская и чилийская группы изучали экспрессию HER2/neu в 187 случаях рака желчного пузыря — это самая большая на сегодняшний день серия случаев, описанная с использованием широко принятых критериев Американского общества клинической онкологии. Из этих пациентов у 13% наблюдалась гиперэкспрессия HER2/neu, оцененная как 3+ по результатам иммуногистохимии (IHC) — лабораторного теста, который окрашивает ткань для определения количества присутствующего белка. Это примерно каждый восьмой пациент. У пациентов, получавших терапию, направленную на HER2, наблюдались частичные радиологические ответы, то есть уменьшение опухолей на снимках.

Авторы приводят подробный клинический случай. 73-летняя женщина болела раком желчного пузыря с метастазом в лимфоузел за брыжейкой (оболочкой живота). Компьютерная томография с контрастированием показала лимфоузел размером 1,9 см позади левой почечной вены. После двух месяцев лечения трастузумабом и пертузумабом (двумя антителами, блокирующими HER2) размер лимфоузла уменьшился до 1,2 см. Улучшение сохранялось на протяжении 5 месяцев.

Дополнительные доказательства получены из исследования MyPathway. Исследователи сочетали трастузумаб и пертузумаб у 11 пациентов с HER2-положительным раком желчевыводящих путей — у 8 из них была амплификация или гиперэкспрессия HER2, а у 3 — мутации HER2. При медиане наблюдения 4,2 месяца (диапазон 2,0–12,0 месяцев) частичный ответ был достигнут у 4 пациентов, а стабилизация заболевания длилась более 4 месяцев у 3 пациентов. Эти результаты дополнительно подтверждают ценность таргетирования HER2/neu при раке желчного пузыря.

Другие варианты таргетной терапии, включая препараты, направленные против EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), обсуждаются в других публикациях, на которые ссылаются авторы.

Что показали прошлые испытания таргетной терапии

Клинические испытания таргетных препаратов specifically для рака желчного пузыря отстают от аналогичных исследований более распространенных желудочно-кишечных раков. Тем не менее, завершены испытания ингибиторов EGFR, MEK, VEGFR и PI3-киназы. Неутешительный итог заключается в том, что рандомизированные исследования фазы II и фазы III не показали превосходства любого таргетного препарата над химиотерапией при добавлении к ней по сравнению с монотерапией химиотерапией при раках желчевыводящих путей.

Конкретные результаты, обобщенные в Таблице 1 авторов, были следующими:

• Гемцитабин плюс цисплатин, с эрлотинибом (ингибитор EGFR) или без него: выживаемость без прогрессирования 5,2 месяца с эрлотинибом против 4,8 месяца без него (P=0,80); общая выживаемость 9,5 месяца против 9,5 месяца (P=0,6).
• GEMOX с цетуксимабом (ингибитор EGFR) или без него: выживаемость без прогрессирования 6,1 против 5,5 месяца (незначимо); общая выживаемость 11 против 12,4 месяца (незначимо).
• GEMOX с панитумумабом (ингибитор EGFR) или без него: выживаемость без прогрессирования 5,3 против 4,4 месяца (P=0,72); общая выживаемость 9,9 против 10,2 месяца (P=0,42).
• Гемцитабин плюс цисплатин с цедиранибом (ингибитор VEGFR) или без него: выживаемость без прогрессирования 8 против 7,4 месяца (P=0,72); общая выживаемость 14 против 12 месяцев (P=0,62).
• Гемцитабин с сорафенибом (многотаргетным ингибитором тирозинкиназы) или без него: выживаемость без прогрессирования 3 против 4,9 месяца (P=0,859); общая выживаемость 8,4 против 11,2 месяца (P=0,775); незначимо.

Ни одно из этих различий не было статистически значимым. Несмотря на это, авторы выделяют две области особого интереса для рака желчного пузыря: изменения HER2/neu и изменения генов репарации ДНК. Каждое из них встречается примерно у 10–15% пациентов с раком желчного пузыря, что делает их реалистичными мишенями для специфических препаратов. Серия случаев и клинические случаи уже показали пользу таргетных препаратов в этой группе.

Иммунотерапия: Умеренная в монорежиме, перспективная в комбинации

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек работает за счет снятия тормозов, которые опухоль накладывает на иммунную систему. Эти препараты сейчас исследуются при раках желчевыводящих путей. Предварительные данные указывают лишь на умеренную эффективность при использовании одного ингибитора контрольной точки в монорежиме.

Наиболее крупное исследование на сегодняшний день — KEYNOTE-158, в котором тестировался пембролизумаб. В него вошли 104 пациента с раком желчевыводящих путей, и у 58% из них был PD-L1 положительный статус (что означает наличие в опухолях белкового маркера, который может предсказывать ответ на этот тип препаратов). Частота ответа составила 6% — примерно 1 из 17 пациентов. Стабилизация заболевания наблюдалась у 16%, а ответы длились от 6 до более чем 16 месяцев.

Комбинации выглядят более перспективными, чем одиночные препараты. Ниволумаб был объединен с гемцитабином и цисплатином в исследовании фазы I при раках желчевыводящих путей. Эта комбинация обеспечила частоту ответа 37% и общую выживаемость 15 месяцев. Аналогичные обнадеживающие результаты были сообщены в текущих испытаниях пембролизумаба плюс GM-CSF, а также ленватиниб плюс пембролизумаб.

Авторы четко указывают, что необходимы рандомизированные контролируемые исследования, прежде чем эти результаты смогут изменить стандартную практику.

Что это означает для пациентов и их семей

Практический вывод заключается в том, что рак желчного пузыря теперь имеет определенные варианты лекарственного лечения на двух стадиях заболевания, а третий путь — генетическое таргетирование — открывается.

Для пациентов, которым невозможно провести хирургическое лечение, гемцитабин плюс цисплатин остается стандартом первой линии. Это основано на рандомизированном исследовании, включавшем около 149 пациентов с раком желчного пузыря, которое показало значимое преимущество в выживаемости для комбинации. Трехпрепаратная схема с добавлением наб-паклитаксела дала еще лучшие показатели в исследовании фазы II — 11,8 месяца выживаемости без прогрессирования и 19,2 месяца общей выживаемости, — но эти результаты должны быть подтверждены в текущем исследовании фазы III, прежде чем схема станет стандартом.

После того как лечение первой линии перестает действовать, FOLFOX теперь является рекомендуемым вариантом второй линии. Он добавляет примерно один месяц медианной общей выживаемости по сравнению с исключительно поддерживающей терапией, и эта польза была статистически значимой.

Генетические выводы несут свои собственные последствия. Два пациента с раком желчного пузыря могут иметь совершенно разные ведущие мутации. Тестирование генов опухоли может выявить, вовлечены ли HER2/neu, гены репарации ДНК или путь PI3-киназы. Когда HER2/neu амплифицирован — примерно у 13% пациентов, примерно 1 из 8 — антитела, направленные против HER2, такие как трастузумаб и пертузумаб, вызывали уменьшение опухоли, длившееся месяцами.

Ограничения: Что этот обзор не смог доказать

Это нарративный обзор, а не новое клиническое исследование. Он обобщает существующие доказательства, а не генерирует новые данные, поэтому его сила полностью зависит от качества описываемых в нем исследований.

Выделяется несколько конкретных ограничений. Пациентов с раком желчного пузыря исторически объединяли с другими пациентами с опухолями билиарного тракта в клинических испытаниях химиотерапии. В результате данные, специфичные для рака желчного пузыря, часто ограничиваются анализом подгрупп, таким как 149 пациентов с раком желчного пузыря в исследовании ABC-02. Авторы ожидают, что в будущем такая практика объединения прекратится, но пока этого не произошло.

Доказательная база по HER2 опирается на небольшие выборки. Самое большое исследование экспрессии HER2 включало 187 случаев, а исследование комбинированного лечения — всего 11 пациентов. Это обнадеживающие сигналы, но не доказательство.

Наиболее убедительные данные о таргетной терапии на сегодняшний день отрицательны. Каждое рандомизированное исследование таргетного препарата, добавленного к химиотерапии, не показало превосходства. Тем временем обнадеживающие сигналы — такие как трехкомпонентная схема химиотерапии и комбинация с ниволумабом — получены в исследованиях фазы I и фазы II, которые предназначены для оценки безопасности и ранней активности, а не для доказательства пользы.

Результаты исследования ABC-06, представленные здесь, являются предварительными. Авторы отмечают, что дополнительные детали должны определять применение рекомендации по второй линии FOLFOX после публикации полного отчета.

Практические рекомендации

На основе этого обзора пациенты и их медицинские команды могут рассмотреть следующие шаги:

1. Спросите о молекулярном профилировании. Секвенирование нового поколения опухоли может выявить изменения в генах ERBB2 (HER2), репарации ДНК и PI3-киназе. Эти изменения с наибольшей вероятностью могут открыть возможность таргетного лечения.
2. Раннее подтверждение статуса HER2. Поскольку примерно у 13% пациентов с раком желчного пузыря наблюдается гиперэкспрессия HER2/neu, тестирование целесообразно. Если выявлена амплификация HER2, можно обсудить использование антител, направленных против HER2, таких как трастузумаб и пертузумаб.
3. Знайте стандартную последовательность лечения. Гемцитабин плюс цисплатин является стандартом химиотерапии первой линии; FOLFOX — рекомендуемой схемой второй линии.
4. Спросите о клинических испытаниях. В настоящее время активно набираются пациенты в исследования фазы III гемцитабина, цисплатина и наб-пацитаксела (NCT03768414), а также FOLFIRINOX по сравнению с гемцитабином плюс цисплатин в Европе, что может повысить текущий стандарт лечения.
5. Не предполагайте, что все опухоли билиарного тракта одинаковы. Авторы явно не рекомендуют подход «один размер для всех». Генетическая гетерогенность между раком желчного пузыря и другими опухолями билиарного тракта должна определять выбор лечения.
6. Рассматривайте комбинированную иммунотерапию только в рамках исследования. Монопрепараты ингибиторов контрольных точек дали частоту ответа около 6%, тогда как комбинации, такие как ниволумаб с химиотерапией, обеспечили частоту ответа 37%. Необходимы данные рандомизированных исследований.

Выводы авторов

Системная терапия рака желчного пузыря значительно эволюционировала за последнее десятилетие. Теперь существует принятая схема химиотерапии первой линии и принятая схема второй линии. Включение рака желчного пузыря вместе с другими опухолями билиарного тракта в клинические испытания химиотерапии на данный момент остается обоснованным.

Однако для таргетной терапии и иммунотерапии необходимо учитывать генетические различия между раком желчного пузыря и другими опухолями билиарного тракта. Исследования секвенирования нового поколения указывают на HER2/neu, гены репарации ДНК и изменения в PI3-киназе как наиболее перспективные области для дальнейших исследований.

Текущие клинические испытания химиотерапии первой линии, таргетной терапии и иммунотерапии могут вместе привести к смене парадигмы — фундаментальному изменению подхода к лечению этого заболевания.

Часто задаваемые вопросы

Каково стандартное лечение первой линии при распространенном раке желчного пузыря?

При распространенном или нерезектабельном раке желчного пузыря стандартом лечения первой линии является гемцитабин плюс цисплатин. В исследовании ABC-02, которое включало около 149 пациентов с раком желчного пузыря, эта комбинация улучшила общую выживаемость по сравнению с монотерапией гемцитабином. Медиана общей выживаемости составила 11 месяцев, а медиана выживаемости без прогрессирования — 8 месяцев. Другие комбинации не продемонстрировали явного превосходства.

Каково рекомендуемое лечение второй линии после того, как химиотерапия первой линии перестает действовать?

FOLFOX является рекомендуемым лечением второй линии при раке желчевыводящих путей, включая рак желчного пузыря. В исследовании ABC-06 с участием 162 пациентов FOLFOX увеличил медианную общую выживаемость до 6,2 месяца по сравнению с 5,3 месяцами при исключительно поддерживающей терапии. Это преимущество было статистически значимым. Авторы отмечают, что дополнительные детали следует рассмотреть после публикации полного отчета.

Насколько часто встречается гиперэкспрессия HER2/neu при раке желчного пузыря и что это означает для лечения?

В серии из 187 случаев рака желчного пузыря примерно у 13% пациентов наблюдалась гиперэкспрессия HER2/neu, то есть примерно у 1 из 8. Если выявлена амплификация HER2, могут обсуждаться антиHER2-препараты, такие как трастузумаб и пертузумаб. В небольшом исследовании с участием 11 пациентов с HER2-положительным раком желчевыводящих путей у некоторых наблюдалось уменьшение опухоли. Раннее определение статуса HER2 является целесообразным.

Какие генетические различия существуют между пациентами с раком желчного пузыря в Китае и США?

Секвенирование нового поколения 108 китайских и 107 американских пациентов с раком желчного пузыря выявило различные паттерны мутаций. У китайских пациентов распространенными изменениями были TP53 (69%), CDKN2A/B (26%), ERBB2 (19%) и PIK3CA (17%). У пациентов из США распространенными изменениями были TP53 (58%), CDKN2A/B (25%), SMAD4 (17%) и ARID1A (14%). Эти различия свидетельствуют о том, что подход «один размер для всех» следует избегать.

Какова роль иммунотерапии при раке желчного пузыря?

Монопрепараты ингибиторов контрольных точек показывают умеренную эффективность. В исследовании KEYNOTE-158 с участием 104 пациентов с раком желчевыводящих путей пембролизумаб обеспечил общую частоту ответа 6%. Комбинации выглядят более перспективно: в исследовании I фазы комбинация ниволумаба с гемцитабином и цисплатином обеспечила частоту ответа 37% и медианную общую выживаемость 15 месяцев. Необходимы рандомизированные исследования, прежде чем эти результаты изменят стандартную практику.

Какова трехкомпонентная схема, изучаемая для лечения первой линии?

В исследовании II фазы была протестирована комбинация гемцитабина, цисплатина и наб-паклитаксела при раке желчевыводящих путей, включая рак желчного пузыря. Медианная выживаемость без прогрессирования составила 11,8 месяца, а медианная общая выживаемость — 19,2 месяца. Частичный ответ наблюдался у 43% пациентов, контроль заболевания — у 84%. Нейтропения затронула 32% пациентов. В настоящее время эта схема изучается в исследовании III фазы (NCT03768414) для подтверждения ее эффективности.

Что пациентам и их семьям следует спросить у лечащей команды о лечении?

Спросите о молекулярном профилировании опухоли для выявления изменений в генах ERBB2 (HER2), репарации ДНК и PI3-киназы. Подтвердите статус HER2 на раннем этапе. Знайте, что стандартным лечением первой линии является комбинация гемцитабина и цисплатина, а FOLFOX рекомендуется для лечения второй линии. Спросите о клинических испытаниях, таких как исследование III фазы с применением гемцитабина, цисплатина и наб-паклитаксела. Не предполагайте, что все раковые заболевания желчевыводящих путей одинаковы.

Когда пациенту с распространенным раком желчного пузыря следует seek second opinion?

Второе мнение стоит рассмотреть, когда опухоль нельзя удалить хирургическим путем и планируется лекарственное лечение. Стандартной химиотерапией первой линии является комбинация гемцитабина и цисплатина, а FOLFOX является рекомендуемой схемой второй линии после прекращения эффективности первой. Поскольку рак желчного пузыря имеет уникальный генетический профиль, включая амплификации HER2/neu примерно у 13% пациентов, молекулярное профилирование может выявить возможность применения антиHER2-препаратов или других таргетных вариантов. Второе мнение также может прояснить eligibility для ongoing исследований III фазы. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Источник информации

Original article title: Systemic therapy for gallbladder cancer

Publication details: Chinese Clinical Oncology (Chin Clin Oncol), August 2019; volume 8, issue 4, article 44. DOI: 10.21037/cco.2019.08.14. Published in final edited form; available in PubMed Central from 2021 June 22.

Author contributions: All authors contributed to conception and design, collection and assembly of data, data analysis and interpretation, manuscript writing, and final approval. The authors declared no conflicts of interest. They also confirmed accountability for all aspects of the work.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for education and should not replace discussion with a qualified medical team.