Таргетная терапия глиом у взрослых: руководство по последним достижениям

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Как классифицируются глиомы у взрослых
• Молекулярный ландшафт глиом у взрослых
• Как проводился данный обзор
• Терапия, одобренная FDA: ингибиторы IDH (ворасидениб)
• Исследование INDIGO: подробные результаты
• Важные ограничения результатов исследования INDIGO
• Терапия, одобренная FDA: ингибиторы BRAF и MEK
• Терапия, одобренная FDA: ингибиторы NTRK
• Терапия, одобренная FDA: дордавипрон для глиом с мутацией H3K27M
• Исследуемые таргетные терапии
• Новые стратегии доставки препаратов
• Сохраняющиеся проблемы в данной области
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения доказательной базы
• Рекомендации и направления будущих исследований
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Молекулярно-генетическое тестирование опухоли выявляет мутации IDH, мутации BRAF V600E, слияния NTRK или мутации H3K27M, что определяет возможность применения одобренного FDA таргетного препарата.
• В исследовании INDIGO с участием 331 пациента с глиомами степени 2, не дающими контрастного усиления и имеющими мутации IDH1/2, медиана выживаемости без прогрессирования составила 27,7 месяца при приеме ворасидениба против 11,1 месяца при приеме плацебо.
• FDA одобрило применение дабрафениба в комбинации с траметинибом для глиом с мутацией BRAF V600E; в исследовании ROAR объективные показатели ответа составили 33% в когорте пациентов с глиомами высокой степени злокачественности и 54% — в когорте пациентов с глиомами низкой степени злокачественности.
• Дордавипрон был одобрен для лечения диффузных срединных глиом с мутацией H3K27M при прогрессировании заболевания после предыдущей терапии; у 50 пациентов объективный показатель ответа составил 20%, а показатель контроля заболевания — 40%.
• Эти таргетные препараты помогают отдельным пациентам, но не являются лечебными, и для большинства глиом у взрослых по-прежнему отсутствуют одобренные таргетные методы лечения.

Введение: почему это исследование важно

Глиомы являются наиболее распространенными первичными злокачественными опухолями головного мозга у взрослых. Эти опухоли генетически гетерогенны, то есть разные клетки внутри одной и той же опухоли могут нести различные генетические изменения. Глиомы также инфильтрируют окружающую ткань мозга, что затрудняет их полное удаление хирургическим путем. По этим причинам существующие методы лечения обеспечивают ограниченный эффект.

За последнее десятилетие молекулярная диагностика изменила подход врачей к классификации и прогнозированию исходов глиом у взрослых. Молекулярная диагностика — это тесты, направленные на выявление специфических генетических изменений в опухоли. Важным примером является мутация изоцитратдегидрогеназы (IDH). IDH — это ген, который в норме помогает клеткам вырабатывать энергию.

Несмотря на эти достижения в области тестирования, внедрение молекулярных знаний в эффективное лечение происходит медленно. Показатели выживаемости остаются низкими, особенно для пациентов, чьи опухоли имеют глиому IDH-дикого типа (IDH-wt). IDH-дикий тип означает, что опухоль не несет мутации IDH.

К счастью, ситуация начала меняться. Недавние одобрения FDA ввели первые таргетные агенты для лечения глиом. К ним относится ворасидениб для диффузных глиом с мутацией IDH. К ним относятся дабрафениб в комбинации с траметинибом для глиом с мутацией BRAF V600E. К ним относятся ингибиторы нейротрофического тирозинкиназного рецептора (NTRK) для опухолей с положительным результатом на слияние NTRK. К ним относится дордавипрон для рецидивирующих диффузных срединных глиом с мутацией H3K27M.

В данном обзоре описана текущая классификация и молекулярный ландшафт глиом у взрослых. Также оцениваются одобренные FDA и экспериментальные таргетные терапии. Наконец, рассматриваются развивающиеся стратегии доставки препаратов, сохраняющиеся проблемы и потенциальные будущие направления.

Как классифицируются глиомы у взрослых

Классификация глиом у взрослых претерпела парадигмальный сдвиг за последнее десятилетие. Исторически врачи диагностировали глиомы на основе гистологии, то есть внешнего вида ткани опухоли под микроскопом.

Молекулярная классификация впервые была включена в Классификацию опухолей центральной нервной системы (ЦНС) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года. Она была дополнительно уточнена в обновлении 2021 года. Вместе эти критерии ввели «интегрированный диагноз». При интегрированном диагносте определяющие молекулярные изменения рассматриваются наряду с гистопатологией для обозначения различных типов опухолей.

В последней классификации ВОЗ 2021 года статус мутации IDH1/2 является основным молекулярным классификатором диффузных глиом. Это означает, что наличие или отсутствие мутации IDH является первым и наиболее важным различием, которое проводят врачи.

Глиобластома (GBM) — это опухоль 4-й степени. Врачи определяют GBM по статусу IDH-дикого типа вместе с характерными гистологическими особенностями. Эти особенности включают микроангиональную пролиферацию (аномальный рост кровеносных сосудов) и некроз (мертвую ткань). Молекулярные особенности также могут определять GBM. К ним относятся мутация промотора TERT, амплификация EGFR или увеличение числа хромосомы 7 при потере хромосомы 10.

GBM является наиболее распространенной злокачественной первичной опухолью головного мозга у взрослых. Она составляет примерно 51% от всех злокачественных первичных опухолей головного мозга. GBM в основном поражает пациентов старше 60 лет.

Напротив, глиомы с мутацией IDH встречаются реже. Они составляют примерно 15–20% от всех взрослых глиом. Эти опухоли чаще встречаются у более молодых пациентов в возрасте тридцати и сорока лет.

Внутри группы глиом с мутацией IDH ко-делеция хромосомных плеч 1p и 19q определяет олигодендроглиому. Ко-делеция означает отсутствие обеих копий этих хромосомных плеч. Олигодендроглиомы часто несут изменения в промоторе TERT, а также в генах CIC, FUBP1 и NOTCH1. Врачи классифицируют олигодендроглиомы как опухоль 2-й или 3-й степени на основе гистологии.

Опухоли с мутацией IDH и сохранностью 1p/19q классифицируются как астроцитома. Эти опухоли обычно несут изменения в генах ATRX и TP53. Врачи присваивают астроцитоме 2-ю, 3-ю или 4-ю степень на основе гистологического исследования. Примечательно, что гомозиготная делеция CDKN2A/B при астроцитоме с мутацией IDH дает назначение 4-й степени. Это верно независимо от гистопатологических особенностей. Гомозиготная делеция означает потерю обеих копий гена.

Помимо ГБМ, глиомы у взрослых с диким типом IDH включают несколько диффузных глиом «педиатрического типа» и ограниченных глиом. Эти опухоли обычно поражают молодых взрослых и имеют специфические молекулярные профили.

Одним из примеров является диффузная срединная глиома (ДСГ) с изменением H3 K27. Это опухоль 4-й степени, определяемая своим расположением в срединных структурах, таких как таламус, мост или спинной мозг. Она также определяется потерей триметилирования H3K27. Эта потеря чаще всего обусловлена мутацией H3 K27M, что сокращенно обозначается как ДСГ-H3K27M.

Примерами ограниченных глиом низкой степени злокачественности являются пилоцитарная астроцитома (ПА) и плеоморфная ксантоастроцитома (ПXA).

Молекулярный ландшафт взрослых глиом

Помимо диагностической классификации, молекулярное разнообразие взрослых глиом выявляет различную биологию опухоли и терапевтические уязвимости. При глиомах с мутацией IDH мутации в генах IDH1/2 инициируют опухолеобразование, то есть формирование опухолей.

Напротив, глиомы с диким типом IDH, особенно ГБМ, характеризуются сложной молекулярной архитектурой. Эти опухоли часто имеют изменения в рецепторных тирозинкиназах (РТК), таких как EGFR, PDGFRA и FGFR. РТК — это белки на поверхности клетки, которые получают сигналы роста.

Эти опухоли также имеют изменения в нижележащих каскадах РТК. Эти каскады включают путь фосфатидилинозитол-3-киназа–протеинкиназа B–механистическая цель рапамицина у млекопитающих (PI3K-AKT-mTOR) и путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Изменения также происходят в регуляции клеточного цикла и ответе на повреждение ДНК.

Эти изменения приводят к выраженной избыточности путей и перекрестной коммуникации. Избыточность путей означает, что когда один путь заблокирован, другой может компенсировать его функцию. Эта избыточность затрудняет лечение.

Таргетная терапия при глиоме разрабатывается либо для прямой ингибиции онкогенных драйверов, либо для использования уязвимостей опухоли. Онкогенные драйверы — это специфические генетические изменения, которые заставляют клетку становиться раковой. Уязвимости включают механизмы репарации ДНК и метаболические особенности.

Как проводился данный обзор

Эта статья является нарративным обзором, а не новым клиническим исследованием. Авторы оценили одобренные FDA и экспериментальные таргетные терапии для взрослых глиом. Они изучили ключевые клинические исследования, приведшие к одобрению FDA, и представили данные, специфичные для глиом.

Авторы также рассмотрели текущую классификацию и молекулярный ландшафт взрослых глиом. Они учли развивающиеся стратегии доставки препаратов и сохраняющиеся проблемы, препятствующие терапевтическому прогрессу.

Исторически лечение взрослых глиом опиралось на хирургию, лучевую терапию и цитотоксическую химиотерапию. Цитотоксическая химиотерапия означает использование препаратов, убивающих делящиеся клетки. ГБМ обычно лечат с помощью максимально возможной безопасной резекции, за которой следует химиолучевая терапия. Максимально возможная безопасная резекция означает удаление как можно большей части опухоли без вреда для критических функций мозга.

Глиомы с мутацией IDH традиционно лечат с помощью максимально возможной безопасной резекции, за которой следует химиолучевая терапия, адаптированная к риску. Эти стратегии основаны на гистологии и степени опухоли.

Учитывая ограниченную пользу и токсичность, связанные с этими схемами, интерес к таргетному воздействию на специфические молекулярные изменения возрос. В следующих разделах рассматриваются одобренные FDA таргетные терапии для взрослых глиом, анализируются поддерживающие клинические исследования и выделяются перспективные экспериментальные препараты.

Одобренная FDA терапия: Ингибиторы IDH (Ворасидениб)

Большинство глиом с мутацией IDH, более 90%, несут каноническую гетерозиготную точечную мутацию в гене IDH1. Точечная мутация — это изменение одного строительного блока ДНК. Гетерозиготный означает, что мутация присутствует в одной из двух копий гена. Эта мутация приводит к замене аргинина на гистидин в аминокислоте 132, что сокращенно обозначается как IDH1 R132H. Небольшая часть этих опухолей не несет канонических мутаций IDH1 или имеет мутации в гене IDH2.

Эти мутации с усилением функции в генах IDH1/2 приводят к накоплению онкометаболита D-2-гидроксиглутарата (D-2HG). Онкометаболит — это вещество, способствующее развитию рака. Накопление D-2HG вызывает гиперметилирование ДНК и гистонов, а также способствует опухолеобразованию. Гистоны — это белки, упаковывающие ДНК.

Ингибиторы мутантных изоцитратдегидрогеназ (mIDHIs) ранее получили одобрение FDA для лечения острого миелоидного лейкоза с мутациями в генах IDH1/2 и холангиокарциномы с мутацией в гене IDH1. Опираясь на многообещающие доклинические исследования, два препарата из группы mIDHIs — ивосидениб и ворасидениб — перешли к клиническим испытаниям у пациентов с глиомами, имеющими мутации в генах IDH.

В исследованиях фазы 1 как ивосидениб (пероральный ингибитор mIDH1), так и ворасидениб (двойной ингибитор mIDH1/2) продемонстрировали клиническую активность при рецидивирующих или прогрессирующих глиомах с мутациями в генах IDH после предшествующего лечения. В рандомизированном исследовании «окна возможностей», сравнивающем эти два препарата из группы mIDHIs, оба агента подавляли выработку D-2HG более чем на 90%.

Однако ворасидениб продемонстрировал лучшее проникновение в мозг и несколько более высокую частоту объективного ответа (ЧОО) по сравнению с ивосиденибом. ЧОО составила 43% против 36%. Поэтому ворасидениб был выбран для оценки в ключевом исследовании фазы 3 INDIGO. Аббревиатура INDIGO расшифровывается как INvestigating vorasiDenIb in GliOma (Исследование ворасидениба при глиоме).

Исследование INDIGO: Подробные результаты

Исследование фазы 3 INDIGO было двойным слепым, рандомизированным, контролируемым плацебо исследованием, оценивающим ворасидениб. Двойное слепое означает, что ни пациенты, ни врачи не знали, кто получает препарат. В исследование были включены 331 пациент с остаточными или рецидивирующими глиомами 2-й степени с мутациями в генах IDH1/2 без усиления контрастом. Остаточный означает опухоль, оставшуюся после лечения. Без усиления контрастом означает, что опухоль не накапливает контрастное вещество при визуализации.

Участники не получали предшествующего системного лечения, за исключением предыдущей операции. Не получавшие предшествующего системного лечения означает, что они не получали ранее лекарственной терапии. Они считались подходящими для подхода «наблюдай и жди».

В первичном анализе группа ворасидениба имела значительно более медианную выживаемость без прогрессирования (mPFS). Выживаемость без прогрессирования — это время до роста опухоли или смерти пациента. Медианная выживаемость без прогрессирования составила 27,7 месяца для ворасидениба по сравнению с 11,1 месяца для плацебо.

Группа ворасидениба также имела более позднее время до следующего вмешательства (TTNI) и более низкие темпы роста опухоли по сравнению с плацебо. Время до следующего вмешательства означает время до необходимости проведения следующего лечения.

Ворасидениб хорошо переносился. Наиболее клинически значимым нежелательным явлением было повышение уровня трансаминаз 3-й степени тяжести или выше у 9,6% пациентов. Трансаминазы — это ферменты печени, поэтому этот результат указывает на раздражение печени.

С дополнительными шестью месяцами наблюдения ворасидениб продемонстрировал сохранение эффективности. Результаты исследования INDIGO привели к одобрению FDA ворасидениба в августе 2024 года для глиомы 2-й степени с мутациями в генах IDH1/2 после операции.

Исследование INDIGO является первым рандомизированным исследованием, продемонстрировавшим эффективность таргетной терапии при глиомах с мутациями в генах IDH. Это знаменует собой значительный прогресс в нейроонкологии. Хотя его влияние на общую выживаемость (ОВ) еще не установлено, ворасидениб может продлевать выживаемость без прогрессирования и время до следующего вмешательства. Таким образом, ворасидениб откладывает проведение химиолучевой терапии и связанных с ней токсических эффектов.

Эта задержка особенно актуальна для более молодых пациентов. Для этих пациентов сохранение нейрокогнитивных функций и качества жизни имеет первостепенное значение.

Важные ограничения результатов INDIGO

Обобщаемость результатов INDIGO требует тщательного рассмотрения. Обобщаемость означает, насколько хорошо результаты применимы к пациентам за пределами исследования.

В исследование INDIGO были включены только опухоли с измеримым заболеванием, чтобы позволить оценку ответа на МРТ. Однако ворасидениб одобрен для применения при опухолях, полностью удаленных макроскопически, сразу после операции. Полностью удаленные макроскопически означает, что хирург удалил всю видимую опухоль.

Ворасидениб также одобрен для применения независимо от усиления контрастом на МРТ. Однако в исследование INDIGO были включены только опухоли без усиления контрастом. Для пациентов с опухолями, усиливающимися контрастом, необходима индивидуальная оценка соотношения риска и пользы. Эта оценка должна проводиться мультидисциплинарной командой с учетом мнения пациента.

Кроме того, эффективность ворасидениба при опухолях различной степени остается областью продолжающихся исследований. Предварительные данные указывают на потенциальную пользу у отдельных пациентов с не усиливающимися контрастом глиомами 3-й степени.

Важно отметить, что остается несколько открытых вопросов. Один из вопросов — потенциальная ценность комбинации ингибиторов mIDHIs с другими методами лечения, такими как химиолучевая терапия или иммунотерапии. Проводится множество клинических испытаний для более точной характеристики преимуществ этих комбинированных стратегий.

Одобренная FDA терапия: ингибиторы BRAF и MEK

Нарушения в сигнальном пути MAPK также являются мишенью для терапии при глиомах у взрослых. Ген BRAF является частью этого пути. Точечная мутация BRAF V600E встречается примерно у 1–2% пациентов с GBM, не имеющим мутации IDH. Она наблюдается примерно у 10–12% пациентов с пилоцитарной астроцитомой (PA), не имеющей мутации IDH, и примерно у 60% пациентов с плеоморфным ксантоастроцитомой (PXA), не имеющим мутации IDH.

Слияния гена BRAF, такие как KIAA1549-BRAF, встречаются примерно у 70% пациентов с пилоцитарной астроцитомой (PA), не имеющей мутации IDH. Слияние — это соединение двух генов.

Дабрафениб является ингибитором BRAF, а траметиниб — ингибитором MEK. FDA одобрило применение дабрафениба в комбинации с траметинибом в июне 2022 года для пациентов в возрасте от 6 лет и старше с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями, имеющими мутацию BRAF V600E, включая глиомы. Термин «нерезектабельный» означает, что опухоль нельзя удалить хирургическим путем. Термин «метастатический» означает, что рак распространился.

Это одобрение было основано на исследовании ROAR типа «корзина». Исследование типа «корзина» тестирует один препарат при многих типах рака, имеющих общую мутацию. В когорте глиом высокой степени злокачественности (ГЗГ) объективная частота ответа составила 33%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,5 месяца, медиана общей выживаемости — 17,6 месяца, а медиана длительности ответа — 31,2 месяца. В когорту ГЗГ вошли 45 пациентов.

В когорте глиом низкой степени злокачественности (ГНЗ) объективная частота ответа составила 54%. Медиана выживаемости без прогрессирования не была достигнута, медиана общей выживаемости не подлежала оценке, а медиана длительности ответа не была достигнута. В когорту ГНЗ вошли 13 пациентов.

Отдельное многокогортное открытое исследование фазы 1/2 оценивало дабрафениб и траметиниб у детей с рефрактерными или рецидивирующими злокачественными новообразованиями, включая глиомы с мутацией BRAF. В этом исследовании рекомендованная доза траметиниба для фазы 2 обеспечила объективную частоту ответа 15% и медиану выживаемости без прогрессирования 16,4 месяца. Комбинация дабрафениба и траметиниба обеспечила объективную частоту ответа 25%, медиану выживаемости без прогрессирования 36,9 месяца и медиану длительности ответа 33,6 месяца. Этот анализ включал 49 пациентов, преимущественно с глиомами низкой степени злокачественности.

Товорафениб является ингибитором RAF II типа (пан-ингибитором). FDA одобрило товорафениб в апреле 2024 года для пациентов старше 6 месяцев с рецидивирующей или рефрактерной педиатрической глиомой низкой степени злокачественности, имеющей слияние гена BRAF, перестройку или мутацию V600. Это одобрение было основано на исследовании FIREFLY-1. В этом исследовании, включавшем 137 пациентов, объективная частота ответа составила 51%, медиана длительности ответа — 13,8 месяца, а медиана времени до ответа — 5,3 месяца.

Терапия, одобренная FDA: ингибиторы NTRK

Слияния гена NTRK редки при глиомах у взрослых и встречаются примерно в 0,5–2% случаев. Они наблюдаются менее чем у 5% пациентов с педиатрическими глиомами, включая GBM без мутации IDH и педиатрические глиомы высокой степени злокачественности. Примерами таких слияний являются BCAN-NTRK1, BCR-NTRK2 и EML4-NTRK3.

Ларотректиниб является ингибитором NTRK. FDA одобрило ларотректиниб в ноябре 2018 года для взрослых и педиатрических пациентов с солидными опухолями, имеющими положительный результат на слияние гена NTRK. Одобрение распространяется на пациентов с метастатическим заболеванием или у которых хирургическая резекция может вызвать тяжелые осложнения, а также у которых нет удовлетворительных альтернативных методов лечения. Оно также распространяется на пациентов, у которых прогрессирование рака произошло после лечения.

Это одобрение было основано на исследованиях SCOUT и NAVIGATE. Совместный анализ включал 33 пациента: 7 взрослых и 26 педиатрических пациентов с рецидивирующими или прогрессирующими первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы, имеющими положительный результат на слияние гена NTRK. Объективная частота ответа составила 30%. Частота сохранения ответа через 12 месяцев составила 75%. Выживаемость без прогрессирования через 12 месяцев составила 56%. Общая выживаемость через 12 месяцев составила 85%. Медиана времени до ответа составила 1,9 месяца.

Терапия, одобренная FDA: дордавипрон для глиом с мутацией H3K27M

Дордавипрон является антагонистом рецептора дофамина подтипа 2 (D2DR) и индуктором кaseинолитического протеазы P (ClpP). FDA одобрило дордавипрон в августе 2025 года для пациентов в возрасте от 1 года и старше с DMG-H3K27M, имеющими прогрессирующее заболевание после предыдущей терапии.

Это одобрение было основано на нескольких исследованиях: ONC006, ONC013, ONC014, ONC016, ONC018. Совместный анализ включал 50 пациентов: 46 взрослых и 4 педиатрических пациента старше 2 лет с рецидивирующей не-мостовой и не-спинальной DMG-H3K27M. Все пациенты находились более чем через 90 дней после лучевой терапии, а их поражения были измеримы по критериям RANO-HGG.

Объективная частота ответа составила 20%. Частота контроля заболевания составила 40%. Медиана длительности ответа составила 11,2 месяца. Медиана времени до ответа составила 8,3 месяца. Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 35,1%. Медиана общей выживаемости составила 13,7 месяца.

Исследуемые таргетные терапии

Несколько исследуемых препаратов нацелены на пути репарации ДНК и метаболические зависимости. Эти препараты еще не одобрены FDA для лечения глиом.

Пути ответа на повреждение ДНК являются ключевой уязвимостью. Белок ATM восстанавливает двунитевые разрывы в ДНК. Белок ATR координирует репарацию ДНК, включая одунитевые разрывы. Белок DNA-PK восстанавливает двунитевые разрывы посредством негомологичного соединения концов. Белок PARP восстанавливает одунитевые разрывы. Ингибиторы ATM, ATR, DNA-PK и PARP находятся в стадии исследования. Блокирование этих белков увеличивает накопление генетических повреждений, что может привести к геномной нестабильности и гибели раковых клеток.

Еще одной уязвимостью является митохондриальный протеаза ClpP. Воздействие на ClpP усиливает интегрированный стрессовый ответ, что увеличивает апоптоз (программируемую клеточную гибель), не зависящий от p53. Это также снижает сигналы выживания клеток. Дордавипрон действует частично через этот механизм.

Транскрипционная регуляция является еще одной мишенью. Гомозиготная делеция MTAP встречается примерно у 30–50% пациентов с GBM, не имеющим мутации IDH. Эта делеция часто сопутствует делеции CDKN2A/B. Потеря MTAP приводит к накоплению метилтиоаденозина (MTA), который ингибирует PRMT5. PRMT5 является регулятором транскрипции. Воздействие на опухоли с гомозиготной делецией MTAP с помощью ингибиторов PRMT5 увеличивает чувствительность к повреждению ДНК и снижает контроль клеточного цикла и регуляцию генов. Ингибиторы MAT2A также изучаются.

Контроль клеточного цикла — еще одна мишень. Фокусное амплифицирование CDK4 встречается примерно у 20% пациентов с GBM дикого типа по IDH, а амплификация CDK6 — примерно у 5%. Ингибиторы CDK4/6 блокируют переход из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла, снижая пролиферацию клеток.

Другие исследуемые пути включают PI3K, AKT и mTOR. Точечные мутации в генах PIK3CA и PIK3R1 встречаются примерно у 5–10% пациентов с GBM дикого типа по IDH и опухолями с мутацией IDH. Мутации в гене PTEN встречаются примерно у 30% пациентов с GBM дикого типа по IDH. Мутации в генах TSC1 и TSC2 встречаются примерно у 85% пациентов с гигантоклеточной астроцитомой субэпендимы (SEGA). Изучаются ингибиторы PI3K, AKT и mTOR.

Изменения в гене EGFR часто встречаются при GBM дикого типа по IDH. Фокусное амплифицирование EGFR наблюдается в 45% случаев. Внутрирамочная делеция EGFRvIII встречается у 25–30% пациентов с GBM дикого типа по IDH с амплификацией EGFR. Ингибиторы EGFR находятся на стадии исследования. Фокусное амплифицирование PDGFRA встречается примерно у 15% пациентов с GBM дикого типа по IDH и примерно у 30% пациентов с DMG-H3K27M. Слияния генов FGFR, такие как FGFR3-TACC3, встречаются примерно у 3–8% пациентов с GBM дикого типа по IDH.

Новые стратегии доставки лекарств

Доставка препаратов к опухолям головного мозга является серьезной проблемой. Гематоэнцефалический барьер ограничивает возможность проникновения некоторых лекарств в опухоль. В обзоре обсуждаются развивающиеся стратегии доставки лекарств как ключевое направление исследований.

Эти стратегии направлены на улучшение количества препарата, достигающего опухоли. Улучшенная доставка может повысить эффективность существующих таргетных терапий. Это активная область исследований в нейроонкологии.

Персистирующие проблемы в области

Несколько препятствий замедляют терапевтический прогресс при глиомах у взрослых. Опухоли с мишенными изменениями составляют меньшинство среди глиом у взрослых. Это означает, что у большинства пациентов нет опухоли с утвержденным вариантом таргетной терапии.

Даже когда мишень присутствует, утвержденные терапии не являются излечивающими. Они могут замедлить прогрессирование и отсрочить необходимость химиолучевой терапии, но не устраняют опухоль полностью.

Избыточность путей и перекрестная коммуникация ограничивают эффективность таргетных терапий в виде монотерапии. Когда один путь блокируется, опухолевые клетки могут использовать альтернативные пути для выживания. Именно поэтому исследуются комбинированные стратегии.

Гематоэнцефалический барьер остается препятствием для эффективной доставки лекарств. Не все таргетные агенты хорошо проникают в мозг. Ворасидениб был выбран вместо ивосидениба отчасти благодаря лучшей способности проникать в мозг.

Со временем может развиться резистентность к таргетным терапиям. Комбинирование ингибитора BRAF с ингибитором MEK — одна из стратегий, используемых для снижения возникновения резистентности.

Клинические последствия для пациентов

Таргетные терапии начали трансформировать ведение молекулярно определенных подгрупп глиом у взрослых. Это означает, что пациенты, чьи опухоли несут специфические мутации, могут иметь новые варианты лечения.

Для пациентов с глиомой 2-й степени с мутацией IDH1/2 после операции ворасидениб теперь является утвержденным FDA вариантом. Исследование INDIGO показало медианную выживаемость без прогрессирования 27,7 месяца по сравнению с 11,1 месяцами для плацебо. Это представляет собой значимое замедление прогрессирования опухоли.

Для пациентов с глиомами с мутацией BRAF V600E дабрафениб в комбинации с траметинибом утвержден FDA. При высокозлокачественных глиомах объективный ответ достигал 33%. При низкозлокачественных глиомах объективный ответ составлял 54%.

Для пациентов с опухолями, имеющими слияние гена NTRK, ларотректиниб утвержден FDA. В объединенном анализе объективный ответ составил 30%.

Для пациентов с DMG-H3K27M с прогрессирующим заболеванием после предыдущей терапии дордавипрон утвержден FDA. В объединенном анализе объективный ответ составил 20%, а уровень контроля заболевания — 40%.

Однако клиническая польза этих терапий до настоящего времени остается ограниченной. Они не являются излечивающими и применимы только к пациентам, чьи опухоли несут соответствующее молекулярное изменение.

Ограничения доказательной базы

В обзоре выявлено несколько ограничений в текущих доказательствах. В исследовании INDIGO участвовали только не усиливающиеся опухоли, однако ворасидениб одобрен независимо от наличия контрастного усиления. Это означает, что исследование не изучало напрямую усиливающиеся опухоли.

В исследование INDIGO включали только опухоли с измеримым заболеванием, однако ворасидениб одобрен для опухолей, полностью удаленных макроскопически. В исследовании не изучались пациенты без измеримого заболевания после операции.

Влияние ворасидениба на общую выживаемость еще не установлено. Выживаемость без прогрессирования была продлена, но пока неизвестно, приводит ли это к увеличению общей выживаемости.

Эффективность ворасидениба при различных степенях злокачественности опухолей остается предметом изучения. Предварительные данные указывают на потенциальную пользу для отдельных не усиливающихся глиом 3-й степени, однако это еще не подтверждено.

Для пациентов с усиливающимися опухолями необходимо проведение индивидуальной оценки соотношения риска и пользы. Эта оценка должна проводиться с участием мультидисциплинарной команды и с учетом мнения пациента.

Многие из описанных исследований представляют собой одногрупповые или «корзиновые» (basket) исследования, которые имеют присущие им ограничения. Одногрупповые исследования не сравнивают препарат с плацебо или стандартным лечением. «Корзиновые» исследования тестируют один препарат при многих типах рака, что может затруднять интерпретацию результатов для конкретного типа опухоли.

Рекомендации и направления будущих исследований

Пациентам с глиомой у взрослых следует обсудить с командой лечащих врачей молекулярно-генетическое тестирование своей опухоли. Молекулярно-генетическое тестирование позволяет выявить, несет ли опухоть мутации IDH, мутации BRAF V600E, слияния NTRK или мутации H3K27M. Эти результаты определяют возможность применения одобренного FDA таргетного препарата.

Пациентам с глиомой 2-й степени с мутациями IDH1/2 после операции может рассматриваться назначение ворасидениба. Решение должно учитывать, является ли опухоть усиливающейся или не усиливающейся, а также была ли она полностью удалена макроскопически. Это решение должно приниматься с участием мультидисциплинарной команды и с учетом мнения пациента.

Для пациентов с усиливающимися опухолями необходимо проведение индивидуальной оценки соотношения риска и пользы. В исследовании INDIGO не участвовали пациенты с усиливающимися опухолями, поэтому польза в этой ситуации менее очевидна.

Требуется дальнейшее изучение следующих областей:

• Комбинирование ингибиторов мутантного IDH (mIDHI) с химиолучевой терапией или иммунотерапиями
• Эффективность ворасидениба при различных степенях злокачественности опухолей
• Влияние ворасидениба на общую выживаемость
• Новые препараты, нацеленные на репарацию ДНК и метаболические зависимости
• Стратегии на основе иммунотерапии
• Передовые стратегии доставки препаратов

Проводится несколько клинических исследований для более точной оценки преимуществ комбинированных стратегий. Эти исследования проводит Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) и другие группы.

Отрасль движется в сторону более персонализированного лечения, основанного на молекулярном профиле каждой опухоли. По мере выявления новых мишеней и разработки новых препаратов больше пациентов могут получить доступ к таргетной терапии. Однако на сегодняшний день польза остается ограниченной, и для большинства глиом у взрослых по-прежнему не существует одобренной таргетной терапии.

Часто задаваемые вопросы

Какие молекулярно-генетические тесты мне следует обсудить с лечащей командой при глиоме?

Пациентам с глиомой у взрослых следует обсудить с лечащей командой молекулярно-генетическое тестирование своей опухоли. Тестирование позволяет выявить, несет ли опухоль мутации IDH, мутации BRAF V600E, слияния NTRK или мутации H3K27M. Эти результаты определяют возможность применения одобренного FDA таргетного препарата. Молекулярно-генетическое тестирование ищет специфические изменения генов в опухоли и теперь определяет, как врачи классифицируют глиомы и прогнозируют исходы.

У меня была операция по поводу глиомы 2-й степени с мутацией IDH. Имею ли я право на получение ворасидениба?

Ворасидениб был одобрен FDA в августе 2024 года для лечения глиомы 2-й степени с мутациями IDH1/2 после хирургического вмешательства. В исследовании INDIGO, включавшем 331 пациента с остаточной или рецидивирующей не усиливающей контраст глиомой 2-й степени с мутациями IDH1/2, медиана выживаемости без прогрессирования составила 27,7 месяца при приеме ворасидениба против 11,1 месяца при приеме плацебо. В исследование не были включены опухоли, усиливающие контраст, поэтому для таких случаев крайне важна индивидуальная оценка соотношения риска и пользы мультидисциплинарной командой.

Что означает выживаемость без прогрессирования 27,7 месяцев для меня?

Выживаемость без прогрессирования — это время до роста опухоли или смерти пациента. В исследовании INDIGO медиана выживаемости без прогрессирования составила 27,7 месяца для ворасидениба по сравнению с 11,1 месяцами для плацебо. Это означает, что половина пациентов в группе ворасидениба не имела прогрессирования к 27,7 месяцам. Это не означает, что опухоль устранена; эти терапии не являются излечивающими.

Каковы риски или побочные эффекты ворасидениба?

В исследовании INDIGO ворасидениб переносился хорошо. Наиболее клинически значимым нежелательным явлением было повышение уровня трансаминаз 3-й степени тяжести или выше у 9,6% пациентов. Трансаминазы — это печеночные ферменты, поэтому этот показатель указывает на раздражение печени. Ваша лечащая команда может контролировать этот параметр. В исследование не были включены опухоли, усиливающие контраст, поэтому польза в этом случае менее очевидна, и крайне важна индивидуальная оценка соотношения риска и пользы.

В моей опухоли есть мутация BRAF V600E. Какой препарат одобрен?

FDA одобрило комбинацию дабрафениба и траметиниба в июне 2022 года для пациентов в возрасте от 6 лет с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями, несущими мутацию BRAF V600E, включая глиомы. В исследовании ROAR (корзина) частота объективного ответа составила 33% в когорте пациентов с глиомами высокой степени злокачественности (45 человек) и 54% в когорте пациентов с глиомами низкой степени злокачественности (13 человек). Эти терапии не являются излечивающими.

Что такое дордавипрон и кто может его получать?

Дордавипрон является антагонистом дофаминовых рецепторов подтипа 2 и индуктором ClpP. FDA одобрило его в августе 2025 года для пациентов в возрасте от 1 года с диффузной срединной глиомой, несущей мутацию H3K27M, при прогрессирующем заболевании после предыдущей терапии. В объединенном анализе 50 пациентов частота объективного ответа составила 20%, а частота контроля заболевания — 40%. Медиана общей выживаемости составила 13,7 месяца. Препарат не является излечивающим.

Являются ли таргетные терапии для глиомы излечивающими?

Нет. В обзоре подчеркивается, что эти терапии помогают отдельным пациентам, но не являются излечивающими. Они могут замедлить прогрессирование и отсрочить необходимость химиолучевой терапии, но не устраняют опухоль. Для большинства глиом у взрослых по-прежнему отсутствует одобренная таргетная терапия. Опухоли с мишенными изменениями составляют меньшинство среди глиом у взрослых. Со временем может развиться устойчивость к таргетным терапиям, и комбинированные стратегии находятся в стадии изучения.

Когда пациенту с глиомой у взрослых следует получить второе мнение о таргетной терапии?

Второе мнение стоит рассмотреть, если результаты молекулярно-генетического тестирования не были проанализированы, поскольку статус мутации IDH, наличие BRAF V600E, слияний NTRK и мутаций H3K27M определяют возможность применения одобренного FDA таргетного препарата. Также целесообразно получить второе мнение, если ворасидениб предлагается для опухоли, усиливающей контраст, или после тотальной резекции, поскольку в исследование INDIGO были включены только пациенты с не усиливающими контраст, измеримыми глиомами 2-й степени с мутацией IDH, ранее не получавшими лечения, и крайне важна индивидуальная оценка соотношения риска и пользы мультидисциплинарной командой. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Recent Advances in Targeted Therapies for Adult Gliomas.

Authors: Lasica AB, Tang AR, Iqbal A, Nakhate V, Wen PY.

Author affiliations: Center for Neuro-Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Center For Tumors of the Nervous System, Mass General Brigham Cancer Institute, Boston, MA, USA

Publication: Current Neurology and Neuroscience Reports (2026) 26:20

DOI: https://doi.org/10.1007/s11910-026-01484-4

Received: 8 October 2025 / Accepted: 4 February 2026 / Published: © The Author(s) 2026

Article type: Review

Keywords: Glioma, Targeted therapy, IDH mutant, IDH wildtype, Glioblastoma, IDH inhibitor

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет консультацию с квалифицированным медицинским работником. Пациентам следует обсудить свой индивидуальный диагноз и варианты лечения с лечащей командой.