Понимание мальабсорбции желчных кислот: полное руководство по причинам, диагностике и лечению хронической диареи, связанной с желчными кислотами

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему важна мальабсорбция желчных кислот
• Как работают желчные кислоты в норме
• Четыре типа мальабсорбции желчных кислот
• Как исследователи анализировали доказательную базу
• Насколько распространена МЖК и кто в группе риска?
• Диагностика МЖК: какие тесты доступны
• Варианты лечения МЖК
• Что это означает для пациентов
• Ограничения доказательной базы
• Практические рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• МЖК — распространенная, поддающаяся лечению причина хронической диареи, выявляемая примерно у 25–35% пациентов с необъяснимой хронической диареей в популяции клиники США.
• До половины пациентов с МЖК сообщают о симптомах продолжительностью более пяти лет до постановки правильного диагноза.
• Сканирование с 75SeHCAT является наиболее точным тестом для диагностики МЖК, однако оно доступно не везде и требует наличия отделения ядерной медицины.
• Примерно две трети пациентов с неясной диареей и подтверждённой мальабсорбцией желчных кислот (BAM) показали улучшение на фоне терапии секвестрантами желчных кислот, по сравнению с одной третью без BAM.
• Перспективные методы лечения включают агонисты рецептора FXR, аналоги FGF19, агонисты рецепторов ГПП-1 и подходы, модифицирующие микробиом кишечника.

Введение: Почему важна мальабсорбция желчных кислот

Мальабсорбция желчных кислот (BAM) означает, что кишечник не реабсорбирует желчные кислоты должным образом. Желчные кислоты — это молекулы, похожие на детергенты, которые печень вырабатывает для переваривания жиров. Когда слишком много из них попадает в нижнюю часть кишечника, они вызывают хроническую диарею — состояние, которое врачи иногда называют холорреей (диареей, вызванной желчными кислотами).

Это не просто незначительное неудобство. Симптомы могут включать срочную потребность в дефекации, недержание кала (потерю контроля над опорожнением кишечника), усталость, головокружение и чувство предобморочного состояния. Вместе эти проблемы могут привести к депрессии и значительному снижению качества жизни.

Авторы обзора делают резкий вывод: BAM поддаётся лечению, но его слишком часто пропускают. Задержка в диагностике распространена, и до половины пациентов с BAM сообщают о симптомах, длящихся более пяти лет, прежде чем им поставят правильный диагноз. Поэтому своевременная и точная идентификация BAM является «важной неудовлетворённой потребностью» в гастроэнтерологии.

Как желчные кислоты работают в норме

Чтобы понять, что идёт не так при BAM, полезно разобраться в нормальном цикле желчных кислот, известном как энтерогепатическая циркуляция (петля между печенью и кишечником).

Синтез и выделение желчных кислот

• Печень синтезирует желчные кислоты из холестерина. «Классический путь» использует ферменты холестерол-7α-гидроксилазу (CYP7A1) и CYP8B1; «альтернативный путь» использует CYP27A1.
• Двумя основными желчными кислотами являются холевая кислота (CA) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA).
• Печень присоединяет (конъюгирует) эти кислоты к таурину или глицину с помощью двух ферментов: тиол-коэнзим А синтазы желчных кислот (BACS) и BA-CoA-аминокислоты N-ацетилтрансферазы (BAAT).
• Готовые желчные кислоты перекачиваются в желчь с помощью насоса экспорта солей желчных кислот (BSEP). Отдельный транспортер MRP2 обрабатывает другие вещества, такие как билирубин и глутатион.

Желчный пузырь накапливает и концентрирует желчь между приёмами пищи. Во время голодания примерно 20% содержимого желчного пузыря опорожняется в конце фазы II мигрирующего моторного комплекса. Мигрирующий моторный комплекс — это периодическая волна мышечной активности кишечника. Это опорожнение контролируется блуждающим нервом и гормоном мотилином. После приёма пищи опорожняется более 50%, поскольку жиры стимулируют высвобождение гормона холецистокинина (CCK).

У здоровых людей натощак уровень желчных кислот в крови составляет около 0,2–0,7 мкМ (микромоль на литр). После каждого приёма пищи он повышается до примерно 4–5 мкМ. Этот ритм строго контролируется.

Петля обратной связи между кишечником и печенью

Когда желчные кислоты достигают терминального отдела подвздошной кишки (последней части тонкого кишечника), они активируют рецептор, называемый фарнезоидным X-рецептором (FXR). Работая в паре с рецептором RXR, FXR увеличивает выработку гормонального белка, называемого фактором роста фибробластов 19 (FGF19). У мышей аналогичным белком является FGF15.

Затем FGF19 перемещается через кровоток к печени и желчному пузырю. В желчном пузыре он связывается с рецептором FGFR4/β-Klotho и ингибирует сокращение желчного пузыря. В печени тот же рецептор активирует сигнальный путь JNK/ERK, который подавляет активность CYP7A1 и CYP8B1 и, следовательно, снижает выработку желчных кислот. Второй тормозной путь, FXR–SHP, работает параллельно.

Желчные кислоты также действуют через другой рецептор, GPBAR-1 (G-белковый рецептор желчных кислот 1). В кишечнике это стимулирует высвобождение пептида YY (PYY), глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2). Эти гормоны влияют на метаболизм глюкозы и инсулина, а также на аппетит, и они действуют на рецепторы GPBAR-1 в бурой жировой ткани (жировой ткани, вырабатывающей тепло) и мышцах. В гладкой мускулатуре желчного пузыря сигнальный путь GPBAR-1 повышает уровень цАМФ и PKA, открывает АТФ-регулируемые калиевые каналы и расслабляет мышцу, позволяя желчному пузырю наполняться.

Рециркуляция — и что происходит, когда рециркуляция нарушается

Терминальный отдел подвздошной кишки реабсорбирует более 95% желчных кислот — примерно 19 из каждых 20 молекул. Только около 5% теряются со стулом каждый день (примерно 1 из 20). Реабсорбированные желчные кислоты возвращаются в печень через воротную вену, завершая цикл, который повторяется от 4 до 12 раз в сутки. Около 10–50% реабсорбированных желчных кислот попадают в системный кровоток, вместо того чтобы оставаться в замкнутом контуре.

Все, что достигает толстой кишки, встречается с кишечными бактериями, которые превращают первичные желчные кислоты во вторичные. Часть из них реабсорбируется путем пассивной диффузии. Почки также вносят свой вклад: они захватывают желчные кислоты с помощью натрий-зависимого апикального транспортера желчных кислот (ASBT) в проксимальных канальцах, а фильтрация регулируется транспортерами MRP2, 3 и 4.

Когда эта система дает сбой, в нижних отделах желудочно-кишечного тракта накапливается слишком много желчных кислот. Последствия представляют собой цепную реакцию:

• Нарушение транспорта воды и натрия в кишечнике
• Повреждение слизистой оболочки (поверхностного слоя кишечника)
• Усиленная секреция слизи
• Ускоренная моторика кишечника (более быстрое продвижение каловых масс)
• Дисбиоз кишечника (нарушение баланса кишечной бактериальной флоры)

Четыре типа мальабсорбции желчных кислот

Врачи делят мальабсорбцию желчных кислот (МЖК) на четыре типа в зависимости от причины ее возникновения. Определение типа помогает выбрать тактику лечения.

• Тип 1 — поражение подвздошной кишки. Нарушение реабсорбции желчных кислот из-за повреждения или удаления терминального отдела подвздошной кишки. Это часто наблюдается при болезни Крона, как при сохранении, так и после хирургического удаления подвздошной кишки; сообщаемые показатели варьируются от 11% до 76%, а в некоторых исследованиях они еще выше. Также это встречается после резекции подвздошной кишки по любой причине и после радиационной энтеропатии (повреждение кишечника вследствие лучевой терапии). Может проявляться осмотической диареей (вызванной веществами, притягивающими воду в кишечник) или истинной стеатореей (жирным стулом из-за нарушения всасывания жиров).
• Тип 2 — идиопатическая (первичная) мальабсорбция желчных кислот. В этом случае структурных дефектов всасывания выявить не удается. Она может проявляться как первичная диарея, обусловленная желчными кислотами, или как диарейная форма синдрома раздражённого кишечника (СРК-Д). Связана со снижением бактериального превращения первичных желчных кислот во вторичные.
• Тип 3 — неилеальные состояния, вызывающие мальабсорбцию желчных кислот. Другие заболевания или хирургические вмешательства нарушают обработку желчных кислот без прямого повреждения подвздошной кишки. Примеры включают диарею после холецистэктомии, возникающую после удаления желчного пузыря. Примеры включают диарею после ваготомии, возникающую после операции на блуждающем нерве. Примеры включают хронический панкреатит с нарушением секреции бикарбонатов. Примеры включают целиакию с атрофией ворсинок, что приводит к уплощению всасывающей поверхности кишечника. Примеры включают нарушение моторики желчного пузыря и тонкой кишки. В некоторых случаях распространенность сопоставима с показателями у здоровых людей.
• Тип 4 — избыточный синтез желчных кислот без первичной мальабсорбции. Печень просто производит слишком много желчных кислот. Это происходит преимущественно при гипертриглицеридемии (высокий уровень триглицеридов в крови) и во время лечения диабета метформином. Также это наблюдается при стеатозной болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD, ранее называвшейся жировой болезнью печени) и у людей с ожирением.

Генетические факторы, способствующие развитию мальабсорбции желчных кислот типа 2

Генетика имеет значение, но редко является единственной причиной проблемы. Выявленные генетические варианты объясняют примерно 1% случаев первичной мальабсорбции желчных кислот. Ключевые выводы включают:

• Полиморфизм rs3808607 T>G в промоторном регионе гена CYP7A1 ассоциирован с более высоким соотношением 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (C4) к холестерину у пациентов, у которых развивается диарея, обусванная желчными кислотами, после операции по резекции подвздошной кишки. Люди с генотипом TT (AA), по-видимому, имеют примерно двукратное увеличение синтеза желчных кислот.
• Гетерозиготы по варианту rs8192877 A>G (люди, имеющие одну копию этого варианта) показывают примерно двукратное количество первичных желчных кислот в кале по сравнению с гомозиготами по генотипу AA, а гомозиготы по генотипу GG демонстрируют еще более высокие уровни. Этот вариант также связан с риском развития аденомы толстой кишки (полипа).
• Другие варианты могут изменять транспортный белок ASBT, снижать выработку FGF19 или ослаблять способность печени подавлять синтез желчных кислот.
• Мутации, затрагивающие ось FGF19/FGFR4-β-Klotho/ERK1/2/CYP7A1, могут нарушать механизм обратной связи. Примечательно, что нарушение высвобождения илеального FGF19 наблюдается у пациентов с СРК-Д, которые реагируют на прием холестирамина, что указывает на то, что избыточное производство печеночных желчных кислот действительно может быть результатом нарушения сигнального пути FGF19.
• Минорная аллельная частота однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs11554825 гена GPBAR-1 составляет 41%. В одном из исследований этот SNP был связан с симптомами. В исследовании сравнивалась транзитная функция тонкой и толстой кишки, оцененная с помощью сцинтиграфии, у 230 здоровых добровольцев и 414 пациентов с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта. Среди этих пациентов у 84 была диагностирована альтернирующая форма синдрома раздражённого кишечника, у 157 — синдром раздражённого кишечника с преобладанием запоров, а у 173 — синдром раздражённого кишечника с преобладанием диареи.

Авторы отмечают, что роль микробиоты кишечника в развитии БАМ 3-го типа всё ещё требует дальнейшего изучения.

Тип 3 в фокусе: после удаления желчного пузыря

Холецистэктомия (удаление желчного пузыря) является частым триггером. Без желчного пузыря желчь поступает более непрерывно и имеет меньшую концентрацию. У людей, перенесших холецистэктомию, наблюдается примерно двукратное увеличение рециркуляции пула желчных кислот через кишечник. Это ускоренное рециклирование связано с двукратным увеличением синтеза желчных кислот в печени и более высокой секрецией желчных кислот и холестерина в желчь.

Тем не менее, размер пула желчных кислот остаётся постоянным, а жиры перевариваются и всасываются нормально. Проблема заключается во воздействии: кишечные бактерии теперь сталкиваются с большим количеством первичных желчных кислот, превращая их во вторичные желчные кислоты — в основном в дезоксихолевую кислоту (ДКК). Пул обогащается более гидрофобными (отталкивающими воду) и менее гидрофильными желчными кислотами, которые могут нарушать целостность клеточных мембран и вызывать лизис клеток (разрушение клеток). После операции синтез холевой кислоты немного снижается, но путь от холевой кислоты к ДКК через 7α-дегидроксилирование усиливается, доставляя больше ДКК обратно в печень и подавляя производство холевой кислоты. Этот профиль не меняется в долгосрочной перспективе.

Сообщаемая частота диареи после холецистэктомии сильно варьируется — от 2% до 50% — в зависимости от изучаемой популяции, дизайна исследования и критериев определения диареи. Обычно она проходит или улучшается в течение недель или месяцев — примерно у 1 из 50 до 1 из 2 пациентов в зависимости от группы. Некоторые авторы сообщают о БАМ у 68–86% пациентов после холецистэктомии. Однако более крупный анализ 25 исследований показал, что только у 9,1% пациентов с диареей после холецистэктомии была диагностирована БАМ. Из них две трети были диагностированы с БАМ.

Тип 3 в фокусе: микроскопический колит и другие причины

При микроскопическом колите БАМ возникает из-за атрофии ворсинок, воспаления и отложения коллагена в подвздошной кишке. Удержание 75SeHCAT на уровне ниже 10% было обнаружено примерно у 44% пациентов с коллагеновым колитом и хронической диареей — почти у каждого второго. Почти 80% этих пациентов ответили на терапию препаратами, связывающими желчные кислоты, что предполагает необходимость лечения всех пациентов с микроскопическим колитом, даже если их тест с 75SeHCAT отрицательный.

Причины типа 4 также заслуживают внимания. Примерно у 20% пациентов (1 из 5), принимающих метформин, наблюдалось ускоренное время транзита кишечника. У пациентов с ожирением и гипертриглицеридемией также может наблюдаться повышенный синтез желчных кислот и идиопатическая БАМ.

Как исследователи анализировали доказательства

Авторы провели систематический поиск литературы в PubMed по исследованиям БАМ, опубликованным с 1965 года по 19 мая 2024 года. Поиск сочетал ключевые слова и медицинские дескрипторы (MeSH), связанные с БАМ:

• "мальабсорбция желчных кислот," "хологенная диарея," "мальабсорбция желчных кислот," "диарея, вызванная мальабсорбцией желчных кислот," или "BAM"
• В сочетании с "диареей", "хронической диареей" или "мальабсорбционной диареей"

Исследования включались, если они (1) были сосредоточены на БАМ и её связи с диареей, вызванной желчными кислотами, и (2) предоставляли оригинальные данные. Обзоры, редакционные статьи и письма исключались, если они не содержали релевантных данных. Исследователи также проверяли списки литературы выбранных статей, чтобы найти цитируемые исследования, которые могли быть упущены при первоначальном поиске.

Насколько распространена БАМ и кто в группе риска?

БАМ часто встречается у людей с необъяснимой хронической диареей, и цифры сильно варьируются в зависимости от того, кто проходит тестирование и как оно проводится.

В исследовании популяции США среди пациентов, направленных в амбулаторное отделение гастроэнтерологии, распространенность хронической диареи составляла около 1%. Среди тех, у кого была необъяснимая хроническая диарея, БАМ была обнаружена примерно у 25–35% — от 1 из 4 до 1 из 3 пациентов. Около 30% пациентов, получающих лечение от синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д) — почти каждый третий — имеют идиопатическую БАМ.

Риск выше в определенных группах. К ним относятся люди, перенесшие резекцию подвздошной кишки. Сюда входят люди с заболеваниями терминального отдела подвздошной кишки, такими как болезнь Крона или лучевое повреждение. Сюда входят люди с заболеваниями, влияющими на моторику или всасывание кишечника, такими как целиакия. Сюда входят люди, у которых нарушена доставка желчных кислот в тонкую кишку, наиболее заметно после холецистэктомии. БАМ также может способствовать развитию диареи после ваготомии, поскольку у таких пациентов наблюдается более высокая экскреция желчных кислот с калом.

Датское исследование, проведенное в период с 2003 по 2021 год, выявило 5264 человека с БАМ на основе теста с 75SeHCAT. Группа пациентов с БАМ была сопоставлена с контрольной группой из общей популяции, подобранной по возрасту и полу. Участники группы с БАМ имели больше сопутствующих заболеваний. Они чаще пользовались медицинскими услугами. У них был более низкий уровень образования и дохода.

Распространенность в зависимости от типа

• Тип 1: У пациентов с хронической водянистой диареей тестирование с помощью 75SeHCAT выявило мальабсорбцию желчных кислот (МЖК) у 34% (примерно 1 из 3).
• Тип 2: Распространенность оценена лишь в нескольких исследованиях и составляет от 1% среди новых случаев хронической диареи до 3% среди всех случаев хронической диареи, что указывает на широкую недооценку диагноза. Тем не менее, у 51% пациентов с необъяснимой диареей, прошедших тестирование на желчные кислоты в кале за 48 часов, была выявлена МЖК. Около двух третей из них улучшили свое состояние после терапии препаратами, связывающими желчные кислоты, по сравнению лишь с одной третью пациентов, у которых МЖК отсутствовала. У пациентов с хронической диареей, прошедших тестирование с помощью 75SeHCAT, МЖК была выявлена в 38% случаев, при этом на тип 2 пришлось 28%. Другие отчеты показали выявление МЖК с помощью 75SeHCAT у 50% пациентов, из которых одна треть страдала СРК-Д.
• Тип 3: У пациентов с хронической водянистой диареей тестирование с помощью 75SeHCAT выявило МЖК у 28%.

Систематический обзор оценил популяционную распространенность МЖК более чем в 1% и сообщил, что около 30% пациентов с хронической диареей прошли тестирование с помощью 75SeHCAT. В 15 проспективных исследованиях пациентов с симптомами, похожими на СРК-Д, распространенность МЖК по данным 75SeHCAT составила в целом 10%, из которых умеренная МЖК выявлена у 32%, а легкая — у 26% протестированных. Частота ответа на лечение холестирамином (препаратом, связывающим желчные кислоты) составила 96% при тяжелой МЖК и 70% при легкой МЖК.

Примерно у одной четверти пациентов с СРК-Д или функциональной диареей тесты показывают положительный результат на диарею, вызванную желчными кислотами. МЖК также связана с постинфекционной диареей. Из пациентов с историей острой гастроэнтерита у 55% был положительный результат теста 75SeHCAT. Из пациентов с постинфекционной диареей у 18% была выявлена МЖК, которая поддалась лечению холестирамином.

Уровни желчных кислот различаются в зависимости от подтипов СРК. У пациентов с СРК-Д, секретирующих больше желчных кислот, наблюдались высокие уровни первичных несвязанных желчных кислот в кале. Эти пациенты также демонстрировали высокие уровни C4 в сыворотке крови, особенно при большей массе тела. Уровни были ниже у пациентов с СРК-П (СРК с преобладанием запора) и у здоровых добровольцев. Это подтверждает роль желчных кислот в самом СРК и указывает на C4 в сыворотке крови, а также на первичные и вторичные несвязанные желчные кислоты в кале в качестве потенциальных биомаркеров.

Диагностика МЖК: Какие тесты доступны?

МЖК часто остается недиагностированной, и ранняя диагностика имеет значение, поскольку она предотвращает проведение ненужных обследований и улучшает качество жизни. Каждый доступный тест имеет ограничения, но каждый может выявить пациентов, которые получат наибольшую пользу от лечения. Из-за ограниченной доступности и стоимости эти тесты редко используются в комбинации.

1. Эмпирическая проба терапии препаратами, связывающими желчные кислоты

Это практический первый шаг. Эмпирический диагноз МЖК основывается главным образом на клиническом ответе на терапию препаратами, связывающими желчные кислоты. Этот подход рекомендуется для пациентов с необъяснимой хронической диареей, когда специфические тесты недоступны. Не было проведено исследований, сравнивающих точность эмпирического лечения со специфическим тестированием.

Самое важное ограничение — плохая приверженность пациентов лечению: пациенты могут не переносить препарат. Ложноотрицательные результаты могут возникать частично из-за неприятного вкуса препаратов, связывающих желчные кислоты.

2. Тест 75SeHCAT

Это самый точный тест для выявления как наличия, так и степени тяжести МЖК. Он работает путем измерения того, сколько желчных кислот остается в брюшной полости через семь дней после проглатывания пациентом. Тест использует синтетическую конъюгированную желчную кислоту (гомотаурохолевую кислоту), меченную изотопом селен-75.

Как проводится:

1. Пациенты должны избегать приема препаратов, связывающих желчные кислоты, в течение нескольких дней до теста.
2. Они соблюдают голодание в течение четырех часов перед проглатыванием капсулы 75SeHCAT.
3. Гамма-камера делает первый снимок в течение трех часов после приема препарата.
4. Второй снимок делается через семь дней, что делает результат менее зависимым от ежедневного рациона питания.

Низкая ретенция 75SeHCAT сигнализирует о потере желчных кислот с калом. Результаты оцениваются по количеству удерживаемого радиоактивного селена:

• Тяжелая МЖК: удерживается менее 5%
• Умеренный БАМ: от 5% до 10% сохранено
• Легкая мальабсорбция желчных кислот: 10–15% удерживается

В систематическом обзоре 43 исследований с участием 1 223 пациентов с синдромом раздражённого кишечника у 10% уровень удерживания был ниже 5%, у 27% — ниже 10%, а у 13% — ниже 15%.

Облучение ограничено. Активность 75SeHCAT невелика (370 кБк), доза облучения составляет 0,26 мЗв, а общая поглощенная доза равна 0,3 Гр/кБк. Несмотря на высокую точность, 75SeHCAT широко недоступен и недоступен для большинства клиницистов. Он требует наличия отделения ядерной медицины с обученным персоналом и занимает много времени у пациента. Эти ограничения могут приводить к пропуску диагнозов, задержке диагностики или ненужным радиологическим и эндоскопическим исследованиям.

3. Анализ желчных кислот в кале

Прямое измерение желчных кислот, достигающих толстой кишки и выходящих с калом, является альтернативой при недоступности 75SeHCAT. Протокол требует четырехдневной диеты, содержащей 100 г жира, за которой следует 48-часовой сбор кала для измерения общих и индивидуальных желчных кислот в кале.

Диагностические пороговые значения:

• Общие желчные кислоты в кале выше 2 337 мкмоль за 48 часов, или доля первичных желчных кислот (CDCA и CA) превышает 10% от общей
• Альтернативное рекомендуемое пороговое значение: общие желчные кислоты в кале выше 1 000 мкмоль за 48 часов плюс доля первичных желчных кислот превышает 4%

Частота и консистенция стула коррелируют с концентрацией первичных желчных кислот в кале. Тест прост и безопасен, но пациенты и медицинские работники могут считать его трудоемким и неудобным. Измерение индивидуальных видов желчных кислот в основном зарезервировано для исследований; для клинических целей простое измерение общих желчных кислот в кале считается удовлетворительным.

Сообщенная точность: содержание желчных кислот в кале имеет чувствительность 45% и специфичность 63% для выявления результата 75SeHCAT ниже 15% при измерении первичных желчных кислот выше 10%. Рекомендуется сочетать измерение общего содержания желчных кислот в кале с процентным содержанием первичных желчных кислот.

4. Сывороточный C4 натощак

C4 (7α-гидрокси-4-холестен-3-он) является предшественником синтеза желчных кислот в печени, поэтому сывороточный C4 натощак напрямую измеряет активность этого пути. Уровень выше 48,9 нг/мл может указывать на мальабсорбцию желчных кислот. Измерения C4 и FGF19 были валидированы по отношению к 75SeHCAT.

Поскольку уровень C4 естественным образом колеблется в течение дня, кровь должна быть взята до 9 часов утра. Ложноположительные или ложноотрицательные результаты возможны у пациентов с хроническим холестатическим заболеванием печени, то есть заболеванием печени с заблокированным оттоком желчи. Ложноположительные или ложноотрицательные результаты также возможны у пациентов с гипертриглицеридемией. Они также возможны у людей, принимающих статин. Все это может влиять на синтез желчных кислот. Уровень C4 также может изменяться под воздействием факторов, влияющих на циркадный ритм. Из-за этих мешающих факторов рекомендуется комбинированное тестирование, такое как анализ желчных кислот в кале плюс уровень C4.

5. Сывороточный FGF19 натощак

FGF19 действует в направлении, противоположном C4. Низкий уровень FGF19 означает меньшее ингибирование превращения холестерина в желчные кислоты, тогда как диагноз мальабсорбции желчных кислот основывается на одновременном снижении FGF19 и повышении C4. Сывороточный FGF19 может служить индексом реабсорбции желчных кислот в подвздошной кишке. При измерении у пациентов с хронической диареей пороговым значением для диагностики мальабсорбции желчных кислот является уровень FGF19 натощак ниже 60 пг/мл. Как и C4, образец должен быть взят утром натощак.

6. Перспективные диагностические тесты

Более новые подходы требуют большей валидации, включая методы машинного обучения. Разрабатывается несколько экспериментальных тестов:

• Методы молекулярной визуализации для анализа того, как различные желчные кислоты связываются с рецепторами GPBAR-1 и FXR
• Профили липидома сыворотки (паттерн жиров в крови) для различения людей с мальабсорбцией желчных кислот
• Обнаружение микробных метаболитов, называемых летучими органическими соединениями (ЛОС), которые могут указывать на дисбиоз кишечника у пациентов с мальабсорбцией желчных кислот по сравнению со здоровыми людьми

Тестирование на ЛОС привлекательно и перспективно, но требует сложных экспериментальных процедур, стандартизации и анализа данных. Текущая нехватка надежных и широко доступных тестов является неудовлетворенной потребностью. Это особенно актуально, когда проба с применением секвестранта желчных кислот недостаточна для подтверждения диагноза. То же самое верно, когда проба с применением секвестранта желчных кислот недостаточна для обоснования использования новых терапевтических средств.

Варианты лечения мальабсорбции желчных кислот

Лечение должно быть направлено на основное заболевание, если его причина известна. Когда причина неизвестна, текущие подходы начинаются с модификации диеты и применения секвестрантов желчных кислот, при этом появляются новые классы препаратов.

Терапия секвестрантами желчных кислот (BAST)

Секвестранты желчных кислот связывают желчные кислоты в кишечнике, предотвращая их раздражающее действие на толстую кишку. Это было итальянское ретроспективное исследование хронической диареи у 136 пациентов с болезнью подвздошной кишки, холецистэктомией или постпрандиальной диареей. Мальабсорбция желчных кислот была подтверждена в 28,1% случаев. Пациенты показали улучшение после шести месяцев лечения хolestирамином.

Лечение делает больше, чем просто снижает частоту стула. BAST также улучшает показатели по шкале «Ограничение ролей из-за физического здоровья». BAST также улучшает показатели общей суммы ментального компонента опроса SF-36 (36-Item Short Form Survey), который является стандартным анкетой качества жизни. И примечательно, что обзор сообщает о том, что около двух третей пациентов с необъяснимой диареей и подтвержденной мальабсорбцией желчных кислот показали улучшение на терапии секвестрантами, по сравнению только с одной третью тех, у кого нет мальабсорбции желчных кислот.

Перспективные лекарственные препараты

Помимо секвестрантов желчных кислот, обзор выделяет несколько терапевтических подходов, которые сейчас исследуются. Они нацелены на специфические молекулярные пути, контролирующие выработку и рециркуляцию желчных кислот:

• Агонисты FXR — препараты, активирующие фарнезоидный X-рецептор, имитируя естественный сигнал организма для снижения выработки желчных кислот
• Аналоги FGF19 — созданные в лаборатории версии гормона, который дает печени команду замедлить синтез желчных кислот
• Агонисты рецепторов ГПП-1 — препараты, имитирующие кишечный гормон глюкагоноподобный пептид 1
• Модуляция микробиоты — лечения, направленные на изменение сообщества кишечных бактерий

Авторы утверждают, что эти новые препараты смогут войти в рутинную практику только если мальабсорбция желчных кислот перестанет рассматриваться как «диагноз исключения». «Диагноз исключения» — это ярлык, который ставится только после того, как все остальные причины были исключены. Игнорирование мальабсорбции желчных кислот как конкретного состояния будет продолжать увеличивать затраты на здравоохранение и снижать качество жизни пациентов.

Что это означает для пациентов

Если у вас есть хроническая диарея, которая никогда не была объяснена, мальабсорбция желчных кислот должна быть в списке вашего врача. От 1 из 4 до 1 из 3 человек с необъяснимой хронической диареей имеют ее, и примерно 1 из 3 человек, леченных от СРК-Д (синдром раздражённого кишечника с преобладанием диареи), имеют идиопатическую форму.

Состояние поддается лечению. Секвестранты желчных кислот помогли примерно двум третям пациентов с подтвержденной мальабсорбцией желчных кислот в рассмотренных исследованиях, а также улучшают показатели качества жизни, а не только симптомы стула. Когда мальабсорбция желчных кислот отсутствует, только около одной трети пациентов показывают улучшение на той же терапии — вот почему точный диагноз имеет значение.

Определенные ситуации повышают шансы. Спросите о тестировании на мальабсорбцию желчных кислот, если у вас была операция на подвздошной кишке или облучение брюшной полости. Спросите о тестировании на мальабсорбцию желчных кислот, если у вас болезнь Крона или целиакия. Спросите о тестировании на мальабсорбцию желчных кислот, если вы удалили желчный пузырь и после этого развилась диарея. Спросите о тестировании на мальабсорбцию желчных кислот, если вы принимаете метформин и у вас развились жидкие стулы. Около 1 из 5 человек, принимающих метформин, показывают ускоренную кишечную транзитную скорость.

Обратите внимание на красные флаги, которые выделяет обзор как угрозы качеству жизни: срочность позывов, недержание кала, усталость, головокружение и ощущение предобморочного состояния. Это не «просто диарея» — это симптомы, которые приводят к депрессии и потере рабочего и социального времени при этом состоянии.

Ограничения доказательной базы

Рецензенты честно указывают на пробелы в доказательной базе. Выделяется несколько ключевых ограничений.

• Не существует стандартизации диагностики мальабсорбции желчных кислот (МЖК), что, по словам авторов, «может объясняться низкой выявляемостью и задержкой в лечении».
• Нет исследований, сравнивающих точность эмпирического лечения препаратами, связывающими желчные кислоты, с результатами специфических диагностических тестов.
• Наиболее точный тест 75SeHCAT недоступен большинству клиницистов. Он требует наличия отделения ядерной медицины и обученного персонала, а также занимает много времени у пациентов.
• Анализ желчных кислот в кале является валидным, но неудобным для пациентов и медицинского персонала, что ограничивает его применение в реальной клинической практике.
• Измерение уровня C4 и FGF19 может искажаться при холестатическом заболевании печени, гипертриглицеридемии, приеме статинов и факторами циркадного ритма.
• Генетические варианты объясняют лишь около 1% случаев первичной МЖК, а роль микробиоты кишечника при МЖК 2-го типа требует дополнительных исследований.
• Новые методы диагностики, такие как молекулярная визуализация, сывороточная липидомика и обнаружение летучих органических соединений, все еще требуют валидации, стандартизации и улучшения анализа данных.
• Частота возникновения диареи после холецистэктомии варьируется настолько широко (от 2% до 50%), что сравнение результатов между исследованиями затруднено.

Наконец, низкая приверженность лечению препаратами, связывающими желчные кислоты, является реальной преградой. Эти препараты неприятны на вкус, что может приводить к ложноотрицательным результатам, когда диагноз ставится на основе терапевтического испытания.

Практические рекомендации для пациентов

1. Ведите дневник симптомов. Записывайте частоту стула, позывы к дефекации, эпизоды недержания, усталость и головокружение. Корреляция этих данных с питанием и уровнем стресса помогает врачу оценить вероятность МЖК.
2. Спросите конкретно о тестировании на МЖК. Если у вас есть хроническая диарея неясного генеза, спросите, входит ли мальабсорбция желчных кислот в дифференциальный диагноз. Назовите её — недостаточная диагностика является основной проблемой, описанной в этом обзоре.
3. Уточните доступность тестирования в вашем регионе. Если 75SeHCAT недоступен, альтернативами являются 48-часовой анализ желчных кислот в кале и анализы крови натощак на C4 и FGF19.
4. Правильно подготовьтесь к тестированию. Прекратите прием препаратов, связывающих желчные кислоты, за несколько дней до теста 75SeHCAT, соблюдайте голодание в течение четырех часов перед исследованием, а кровь на C4 или FGF19 сдавайте утром до 9:00 натощак. Для анализа желчных кислот в кале придерживайтесь диеты с содержанием жира 100 г в течение четырех дней и соберите кал за полные 48 часов.
5. Отнеситесь серьезно к пробному приему препарата, связывающего желчные кислоты. Если врач назначил такой препарат как диагностическую пробу, принимайте его достаточно долго, чтобы оценить ответ. Сообщите о побочных эффектах или трудностях с приемом. Плохая переносимость вкуса может привести к ложноотрицательному результату.
6. Не соглашайтесь на пятилетнюю задержку. До половины пациентов ждут постановки диагноза МЖК более пяти лет. Если тесты отрицательные, но симптомы сохраняются, обсудите комбинированное тестирование или направление к гастроэнтерологу, специализирующемуся на заболеваниях желчных кислот.
7. Спросите о новых вариантах лечения. Если препараты, связывающие желчные кислоты, неэффективны или плохо переносятся, спросите об агонистах FXR, аналогах FGF19, агонистах рецепторов ГПП-1 и подходах, направленных на микробиом.
8. Рассматривайте ситуацию в целом. Поскольку МЖК влияет на настроение и повседневную активность, спросите о оценке качества жизни наряду с оценкой симптомов со стороны стула.

Часто задаваемые вопросы

Что такое мальабсорбция желчных кислот (МЖК)?

МЖК означает, что кишечник неправильно реабсорбирует желчные кислоты. Желчные кислоты — это молекулы, похожие на детергенты, которые печень вырабатывает для переваривания жиров. Когда слишком много их попадает в нижнюю часть кишечника, они вызывают хроническую диарею, иногда называемую холореей. Симптомы могут включать позывы к дефекации, недержание кала, усталость, головокружение и предобморочное состояние, а вместе они могут привести к депрессии и снижению качества жизни.

Насколько распространена МЖК у людей с необъяснимой хронической диареей?

В исследовании популяции США среди пациентов, направленных в амбулаторное отделение гастроэнтерологии, МЖК была выявлена примерно у 25–35% тех, кто страдал необъяснимой хронической диареей — то есть от 1 из 4 до 1 из 3. Около 30% пациентов, получающих лечение по поводу синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д), имеют идиопатическую МЖК.

У кого риск развития МЖК выше?

Риск выше у людей, перенесших резекцию подвздошной кишки. Риск выше у людей с поражением терминального отдела подвздошной кишки, таким как болезнь Крона или лучевое повреждение. Риск выше у людей с заболеваниями, влияющими на моторику или всасывание кишечника, такими как целиакия. Риск выше у людей, у которых нарушена доставка желчных кислот в тонкий кишечник, наиболее заметно после удаления желчного пузыря. Около 1 из 5 пациентов, принимающих метформин, демонстрируют ускоренную транзитную функцию кишечника.

Какие тесты доступны для диагностики МЖК?

Тесты включают эмпирическую пробу с желчегонными сорбентами, сканирование 75SeHCAT, 48-часовой анализ кала на желчные кислоты и анализы крови натощак на C4 и FGF19. Сканирование 75SeHCAT является наиболее точным для выявления наличия и тяжести заболевания, но оно не широко доступно. Результаты C4 и FGF19 могут искажаться при заболеваниях печени, гипертриглицеридемии, приеме статинов и циркадных ритмах.

Что означает результат сканирования 75SeHCAT?

Тест 75SeHCAT измеряет количество желчных кислот, оставшихся в брюшной полости через семь дней после проглатывания капсулы. Результаты оцениваются по степени удержания: тяжелая МЖК — менее 5% удержанных, умеренная МЖК — от 5% до 10%, легкая МЖК — от 10% до 15%. Низкое удержание указывает на потерю желчных кислот с калом. Перед тестом необходимо избегать приема желчегонных сорбентов в течение нескольких дней.

Какие методы лечения МЖК доступны?

Лечение начинается с модификации диеты и приема желчегонных сорбентов, которые связывают желчные кислоты в кишечнике. В рассмотренных исследованиях около двух третей пациентов с необъяснимой диареей и подтвержденной МЖК улучшили состояние на фоне терапии сорбентами, по сравнению только с одной третью тех, у кого нет МЖК. Перспективные варианты включают агонисты FXR, аналоги FGF19, агонисты рецепторов ГПП-1 и модуляцию микробиоты.

Как мне подготовиться к тестированию на МЖК?

Для сканирования 75SeHCAT прекратите прием желчегонных сорбентов за несколько дней до теста. Голодайте в течение четырех часов перед процедурой. Ожидайте первого сканирования в течение трех часов и второго через семь дней. Для анализов крови на C4 или FGF19 сдавайте кровь утром до 9:00 натощак. Для анализа кала на желчные кислоты придерживайтесь диеты с содержанием 100 г жира в течение четырех дней и выполните полный сбор стула за 48 часов.

У меня уже много лет необъяснимая хроническая диарея, и врач говорит, что это СРК. Когда мне следует получить второе мнение о мальабсорбции желчных кислот?

Обратитесь за вторым мнением, если хроническая диарея никогда не была объяснена. От 1 из 4 до 1 из 3 человек с необъяснимой хронической диареей страдают мальабсорбцией желчных кислот. До половины пациентов ждут правильного диагноза более пяти лет. Спросите конкретно, входит ли МЖК в дифференциальный диагноз. Спросите, доступны ли такие тесты, как сканирование 75SeHCAT, 48-часовой анализ кала на желчные кислоты или анализы крови натощак на C4 и FGF19. Второе мнение может подтвердить диагноз и прояснить варианты лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Advances in the pathophysiology, diagnosis and management of chronic diarrhoea from bile acid malabsorption

Authors: Agostino Di Ciaula, Mohamad Khalil, Gyorgy Baffy, and Piero Portincasa

Author affiliations: Clinica Medica "A. Murri," Department of Precision and Regenerative Medicine and Ionian Area (DiMePre-J), University of Bari "Aldo Moro," Medical School, Bari, Italy; Division of Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA; and Section of Gastroenterology, Department of Medicine, VA Boston Healthcare System, Boston, MA, USA.

Publication details: European Journal of Internal Medicine, volume 128 (2024), pages 10–19. Invited Review Article. Received 25 April 2024; revised 4 July 2024; accepted 5 July 2024; available online 27 July 2024. DOI: 10.1016/j.ejim.2024.07.008. Published as an open-access article under a CC BY license on behalf of the European Federation of Internal Medicine.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It summarizes a systematic review of published studies and is intended for educational purposes. It is not a substitute for personalized medical advice. Discuss any changes to your care with your own physician.