Понимание феохромоцитомы и параганглиомы: руководство для пациента по диагностике и лечению.

Содержание

• Основные положения
• Введение: редкие, но важные опухоли
• Историческая справка и терминология
• Симптомы и диагностика
• Методы медицинской визуализации
• Варианты лечения и хирургические подходы
• Генетические причины и наследственные синдромы
• Долгосрочное ведение и наблюдение
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Феохромоцитомы и параганглиомы — это редкие опухоли, которые секретируют избыточное количество катехоламинов, вызывая такие симптомы, как головная боль и сердцебиение.
• Для диагностики требуется биохимическое исследование метанефринов (чувствительность 97%) и визуализирующие методы, такие как КТ, МРТ или функциональная визуализация.
• Основным методом лечения является хирургическое удаление; традиционно перед операцией применяют альфа- и бета-адреноблокаторы, однако недавние исследования ставят под сомнение необходимость их применения.
• Примерно у 40% пациентов выявляются мутации зародышевой линии в одном из как минимум 19 генов предрасположенности, включая RET и VHL.
• В связи с риском рецидива рекомендуется долгосрочное наблюдение с ежегодным исследованием метанефринов и визуализирующими методами.

Введение: редкие, но важные опухоли

Феохромоцитомы и параганглиомы — редкие опухоли, которые вызывают интерес у врачей и одновременно представляют сложную диагностическую задачу. Эти опухоли вырабатывают избыток катехоламинов (гормонов стресса, таких как адреналин), что может вызывать симптомы, схожие с более чем 30 различными заболеваниями. Без своевременной диагностики они могут угрожать жизни, поэтому их быстрое выявление критически важно для безопасности пациента.

Диагностика включает сложные биохимические анализы и специализированные методы визуализации для точного определения локализации опухоли. Хотя основным методом лечения является хирургическое удаление, подготовка к операции требует тщательного подбора медикаментозной терапии, а выбор хирургической техники зависит от характеристик опухоли. Последние достижения в изучении генетической природы этих опухолей добавили дополнительный уровень сложности к ведению отдельных случаев.

Историческая справка и терминология

Первое подробное описание феохромоцитомы принадлежит немецкому патологу Максу Шоттелиусу в конце XIX века. Он описал случай 18-летней женщины, скончавшейся в 1886 году после приступов паники, учащённого сердцебиения и обильного потоотделения. Последующие исследования подтвердили, что у пациентки был множественный эндокринный аденоматоз 2 типа (МЭН2), что делает этот случай первым документированным проявлением данного генетического синдрома.

Термин «феохромоцитома» предложил в 1912 году немецкий патолог Людвиг Пик. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 года, феохромоцитомы развиваются в надпочечниках, а параганглиомы — вне их. Эти опухоли невозможно различить только под микроскопом — их классификация зависит от локализации.

При микроскопическом исследовании эти опухоли демонстрируют характерную структуру «целлбаллен» — скопления хорошо развитых опухолевых клеток, окружённые опорной тканью и сустентакулярными клетками. Специальные методы окрашивания выявляют главные клетки, окрашивающиеся на хромогранин, и сустентакулярные клетки, окрашивающиеся на белок S100.

Симптомы и диагностика

Эти опухоли встречаются примерно у 0,6 человека на 100 000 населения ежегодно. Классические симптомы включают головные боли, сердцебиение и обильное потоотделение. Однако многие пациенты испытывают тревогу и панические атаки, которые широко распространены в общей популяции, что затрудняет выявление носителей этих редких опухолей.

С ростом использования медицинской визуализации многие образования надпочечников обнаруживаются случайно при обследовании по другим поводам. Кроме того, бессимптомные случаи всё чаще выявляются при оценке семейного анамнеза и генетическом тестировании на известные мутации.

Диагностика требует как биохимического подтверждения избыточной выработки катехоламинов, так и визуализации опухоли. Измерение фракционированных метанефринов (продуктов распада адреналина) в плазме демонстрирует 97% чувствительность и 93% специфичность по данным 15 различных исследований. Прямое измерение фракционированных катехоламинов менее чувствительно, но явно повышенные значения (более чем в два раза выше верхней границы нормы) также считаются диагностическими.

Ложноположительные результаты могут быть вызваны несколькими факторами:

• Лекарственные препараты, включая трициклические антидепрессанты, антипсихотики, СИОЗС, СИОЗСН и леводопу
• Острое заболевание или физический стресс
• Определённые клинические ситуации, временно повышающие уровень катехоламинов

Для точного тестирования врачи рекомендуют постепенно снижать и отменять трициклические антидепрессанты и другие психоактивные препараты как минимум за 2 недели до оценки уровня гормонов.

Методы медицинской визуализации

Подходы к визуализации различаются в зависимости от трёх клинических сценариев, описанных в исследовании:

Сценарий 1: Пациентам с симптомами и значительным повышением метанефринов или катехоламинов требуется КТ или МРТ брюшной полости с контрастом. Если визуализация брюшной полости не выявляет опухоль, может быть рекомендовано МРТ основания черепа, шеи, грудной клетки и таза.

Сценарий 2: При случайно обнаруженных образованиях надпочечников или забрюшинного пространства с плотностью более 10 единиц Хаунсфилда на нативной КТ необходимо биохимическое тестирование. При явно повышенных уровнях выполняется КТ или МРТ с контрастом. Для образований размером более 10 см или расположенных вне надпочечников может потребоваться дополнительная визуализация для поиска других опухолей или метастазов.

Сценарий 3: Пациенты — носители патогенных мутаций — требуют специфических протоколов наблюдения в зависимости от типа генетической мутации.

Функциональные методы визуализации особенно эффективны для локализации этих опухолей:

• Сцинтиграфия с 123I-МИБГ (специализированное радиоизотопное исследование)
• 68Ga-ДОТАТАТ-ПЭТ-КТ (современное комбинированное ПЭТ и КТ исследование)
• 18F-Л-ДОФА-ПЭТ-КТ (другой тип комбинированной функциональной и анатомической визуализации)

Параганглиомы головы и шеи обычно проявляются как безболезненные, медленно растущие образования, часто в виде опухолей каротидного тела или вагальных параганглиом. Некоторые вызывают кондуктивную тугоухость и пульсирующий тиннитус (звон в ушах, синхронизированный с сердцебиением) при локализации в яремно-барабанной области. В запущенных случаях могут наблюдаться нарушения функций черепных нервов. Гиперсекреция катехоламинов редко встречается при этих специфических локализациях.

Варианты лечения и хирургические подходы

Хирургическое удаление остаётся основным методом лечения этих опухолей. Большинство из них удаляются на основании биохимических данных и результатов КТ или МРТ. Ключевые вопросы касаются сроков операции и выбора хирургического подхода.

Традиционная предоперационная подготовка включает комбинированную альфа- и бета-адренергическую блокаду для контроля артериального давления и предотвращения опасных скачков во время операции. Обычно это включает:

• Альфа-блокаторы: феноксибензамин (начинают с 10 мг дважды в день, увеличивают до 30 мг трижды в день) или доксазозин (начинают с 1 мг ежедневно, увеличивают до 10 мг дважды в день)
• Диету с высоким содержанием натрия (около 5000 мг ежедневно) и обильное потребление жидкости (примерно 2,5 литра в день)
• Бета-блокаторы: метопролол пролонгированного действия (начинают с 25 мг один раз в день, увеличивают до 100 мг дважды в день) добавляют только после эффективной альфа-блокады для контроля частоты сердечных сокращений

Однако проспективное исследование 2017 года с участием 276 пациентов (110 с блокадой, 166 без) не выявило значительных различий в максимальном интраоперационном систолическом давлении, гипертензивных эпизодах или основных осложнениях между двумя подходами. Это открыло дискуссию о возможном оперировании без предоперационной блокады в отдельных случаях, хотя консенсуса нет, и текущие рекомендации всё ещё советуют блокаду для всех пациентов.

Хирургические техники значительно усовершенствовались. До 1996 года стандартом была открытая лапаротомия с полным удалением надпочечника. Сегодня эндоскопические подходы с трансабдоминальным или забрюшинным доступом стали стандартом благодаря более короткому времени операции, меньшему количеству осложнений и сокращению времени госпитализации. Опухоли до 5 см могут быть безопасно удалены эндоскопически, хотя более крупные требуют индивидуального подхода на основе характеристик и опыта хирурга.

При двусторонних феохромоцитомах надпочечников органосохраняющая хирургия, введённая в 1999 году, помогает пациентам избежать пожизненной заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Примерно одна треть надпочечника достаточна для нормальной выработки гормонов. Опухоли в необычных локализациях (тазовые, грудные) часто могут быть удалены с использованием малоинвазивных техник.

Параганглиомы головы и шеи требуют индивидуализированных междисциплинарных подходов, включая хирургию, стереотаксическую радиохирургию, наружную лучевую терапию или наблюдение. Хирургическая резекция предлагает единственный потенциально излечивающий вариант, но в запущенных случаях после операции часто наблюдаются нарушения функций нижних черепных нервов.

Генетические причины и наследственные синдромы

Генетические исследования выявили по меньшей мере 19 генов предрасположенности к этим опухолям с момента первого обнаружения протоонкогена RET в 1993 году. Примерно 40% пациентов с этими опухолями являются носителями герминальных мутаций в известных генах предрасположенности. Исследование детализирует 10 клинически значимых синдромов:

МЭН2 (Множественный эндокринный аденоматоз 2 типа): Вызывается мутациями гена RET. До 50% пациентов развивают феохромоцитомы, практически все — медуллярный рак щитовидной железы, и 20% тех, у кого МЭН2А (но не МЭН2B), — гиперпаратиреоз.

Болезнь фон Хиппеля-Линдау: Вызывается мутациями гена VHL. Пациенты развивают различные опухоли, включая ретинальные ангиомы, гемангиобластомы центральной нервной системы, почечно-клеточный рак и опухоли поджелудочной железы в дополнение к феохромоцитомам.

Нейрофиброматоз 1 типа: Вызывается мутациями NF1. Пациенты развивают нейрофибромы, пятна цвета «кофе с молоком» и другие опухоли наряду с возможными феохромоцитомами.

Синдромы параганглиом 1-5: Вызываются мутациями в генах SDHD (синдром 1), SDHAF2 (синдром 2), SDHC (синдром 3), SDHB (синдром 4) и SDHA (синдром 5). Они включают различные типы наследования и риски опухолей.

Наследственные синдромы феохромоцитомы: Вызываются мутациями генов TMEM127 и MAX, преимущественно приводя к опухолям надпочечников.

Дополнительные гены, ассоциированные с этими опухолями, включают EGLN1, EGLN2, KIF1B, IDH1, HIF2A, MDH2, FH, SLC25A11 и DNMT3A, хотя они требуют дальнейшей клинической оценки.

Долгосрочное ведение и наблюдение

Долгосрочное ведение значительно варьирует в зависимости от генетического статуса и предыдущего лечения. Исследование предоставляет конкретные рекомендации по наблюдению:

Для пациентов, перенёсших хирургическую резекцию, уровни метанефринов должны измеряться после операции и затем ежегодно. Тем, кто перенёс двустороннюю адреналэктомию с кортикально-сохраняющими техниками, требуется подтверждение нормальной глюкокортикоидной функции с помощью теста стимуляции косинтропином.

Носители мутаций требуют индивидуального наблюдения:

• Носители мутации RET: Ежегодный мониторинг метанефринов, сывороточного кальцитонина и кальция
• Носители мутации VHL: Ежегодные метанефрины, МРТ головного/спинного мозга/брюшной полости и офтальмоскопия
• Носители мутации SDH: Различные протоколы в зависимости от конкретного гена, обычно включая ежегодные метанефрины и периодическую МРТ или ПЭТ-КТ
• Носители мутаций MAX/TMEM127: Ежегодные метанефрины и МРТ брюшной полости каждые 3 года
• Нейрофиброматоз 1 типа: Тестирование на метанефрины при развитии гипертензии или симптомов

Пациенты с метастатическим заболеванием могут прожить много лет даже без операции, контролируя симптомы медикаментозно.

Ограничения исследования

В этой обзорной статье признаются некоторые ограничения современных знаний об этих опухолях. Редкость заболеваний означает, что большинство исследований включают относительно небольшое число пациентов, что затрудняет проведение крупных рандомизированных исследований.

Дискуссия о предоперационной адренергической блокаде продолжается без консенсуса, что отражает необходимость дополнительных исследований, сравнивающих исходы при разных подходах. Хирургические методики продолжают развиваться, а оптимальные подходы к лечению крупных опухолей (свыше 5 см) остаются в определённой степени спорными и зависят от опыта хирурга.

Генетическое понимание продолжает расширяться, при этом вновь выявленные гены требуют дальнейшей клинической корреляции. Отдалённые исходы у пациентов с метастатическим заболеванием, получавших лечение без хирургического вмешательства, нуждаются в дополнительном изучении для установления оптимальных протоколов.

Рекомендации для пациентов

На основании данного комплексного исследования пациентам с этими опухолями или находящимся в группе риска следует рассмотреть следующие рекомендации:

1. Обращайтесь за специализированной помощью: Эти редкие опухоли требуют лечения у эндокринологов, хирургов-эндокринологов и генетиков, знакомых с их особенностями
2. Пройдите полное диагностическое обследование: Правильная диагностика требует как биохимических исследований, так и соответствующих методов визуализации
3. Рассмотрите генетическое консультирование и тестирование: Поскольку 40% случаев связаны с наследственными мутациями, генетическая оценка может направлять лечение и скрининг семьи
4. Обсудите варианты предоперационной подготовки: Поговорите с вашей медицинской командой о преимуществах и рисках адренергической блокады перед операцией
5. Соблюдайте долгосрочное наблюдение: Регулярное наблюдение с биохимическим тестированием и визуализацией необходимо в связи с рисками рецидива
6. Информируйте членов семьи: При выявлении генетической мутации родственники могут получить пользу от скрининга
7. Немедленно сообщайте о симптомах: О таких эпизодах, как головные боли, сердцебиение, потливость или гипертензия, следует сообщать вашей медицинской команде

Часто задаваемые вопросы

Каковы симптомы феохромоцитомы и параганглиомы?

Классические симптомы включают головные боли, сердцебиение (учащенное сердцебиение) и обильное потоотделение. У многих пациентов также наблюдаются тревога и панические атаки. Эти симптомы могут имитировать более 30 различных медицинских состояний, что затрудняет диагностику. Опухоли секретируют избыточное количество катехоламинов, таких как адреналин, которые вызывают эти симптомы.

Как диагностируются эти опухоли?

Диагноз требует как биохимического подтверждения избыточной выработки катехоламинов, так и анатомической визуализации опухоли. Измерение фракционированных метанефринов в плазме крови обладает чувствительностью 97% и специфичностью 93%. Методы визуализации включают КТ или МРТ с контрастированием, а также функциональные исследования, такие как сцинтиграфия с 123I-МИБГ или ПЭТ-КТ с 68Ga-DOTATATE. Некоторые лекарства могут вызывать ложноположительные результаты, поэтому их следует отменять перед проведением тестов.

Какие варианты лечения доступны?

Хирургическое удаление является основой лечения. Традиционно предоперационное управление включает применение альфа-блокаторов (например, феноксибензамина) и бета-блокаторов для контроля артериального давления. Однако исследование 2017 года не выявило значимой разницы в результатах с блокадой или без нее. Эндоскопическая хирургия является стандартом для опухолей размером до 5 см. Для параганглиом головы и шеи доступны варианты: хирургия, лучевая терапия или наблюдение.

Почему эти опухоли возвращаются после лечения?

Рецидив может возникнуть из-за неполного удаления, метастатического заболевания или развития новой опухоли у пациентов с генетическими мутациями. Примерно у 40% пациентов выявляются мутации зародышевой линии в генах предрасположенности, таких как RET, VHL или SDH, что делает их склонными к развитию множественных опухолей. Долгосрочное наблюдение с ежегодным тестированием на метанефрины и визуализацией необходимо для раннего выявления рецидива.

Когда пациенту с феохромоцитомой или параганглиомой следует получить второе мнение?

Второе мнение ценно после постановки нового диагноза для подтверждения диагноза и пересмотра данных визуализации и патологии, особенно потому, что эти опухоли редки и могут имитировать множество состояний. Это также полезно при рассмотрении вопроса о хирургии, особенно для крупных опухолей или тех, что расположены в необычных местах, а также при решении вопроса о необходимости предоперационной блокады, поскольку недавние исследования ставят под сомнение ее необходимость. Поскольку примерно у 40% пациентов есть генетические мутации, второе мнение может помочь обеспечить соответствующее генетическое тестирование и планы долгосрочного наблюдения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Pheochromocytoma and Paraganglioma

Авторы: Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., and Charis Eng, M.D., Ph.D.

Публикация: The New England Journal of Medicine, 8 августа 2019, Том 381, Страницы 552-565

DOI: 10.1056/NEJMra1806651

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании из The New England Journal of Medicine и разработана, чтобы помочь пациентам понять сложную медицинскую информацию об этих редких опухолях.