Содержание
- Основные положения
- Введение: Почему персонализированный подход важен при детских ВЗК
- Правильный пациент: Как определить необходимость интенсивной терапии
- Клинические и лабораторные показатели прогноза
- Серологические маркеры
- Генетические факторы риска
- Белковые биомаркеры
- Профили экспрессии генов
- Роль микробиома кишечника
- Инструменты поддержки врачебных решений
- Правильная терапия: Индивидуальный подбор лечения
- Анти-ФНО терапия
- Анти-интегриновая терапия
- Терапия, нацеленная на ИЛ-12/ИЛ-23
- Фармакогеномика: Генетика и безопасность лекарств
- Правильная дозировка: Оптимизация уровня препаратов
- Терапевтический лекарственный мониторинг
- Заключение: Перспективы персонализированной помощи при ВЗК
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Основные положения
- Прецизионная медицина использует генетические, белковые и микробные маркеры для прогнозирования течения заболевания у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.
- Инструменты клинической поддержки принятия решений, такие как CD-PATH, классифицируют пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска.
- Экспрессия онкостатина М связана с отсутствием ответа на терапию анти-TNF препаратами у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.
- Генотипирование TPMT и NUDT15 перед началом терапии тиопуринами снижает риск лейкопении.
- Мониторинг терапевтической концентрации препаратов оптимизирует дозировку биологических препаратов и тиопуринов.
Введение: Почему персонализированный подход важен при детских ВЗК
Распространенность воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона и язвенный колит, продолжает расти во всем мире с начала промышленной революции. Около 25% всех случаев ВЗК диагностируется до 20 лет, что делает эту патологию значимой проблемой детского возраста. Хотя в Северной Америке и Западной Европе заболеваемость стабилизировалась, общее число пациентов с ВЗК увеличивается благодаря старению существующих больных и росту новых случаев в развивающихся странах.
Глобальное бремя ВЗК существенно возрастает, создавая нагрузку на пациентов и системы здравоохранения из-за значительной заболеваемости и высоких затрат на лечение. Персонализированный подход предлагает перспективный путь для повышения эффективности помощи этой растущей популяции и потенциального выявления стратегий профилактики.
При ВЗК существует признанный "терапевтический потолок": все существующие методы лечения приводят к ремиссии лишь у 20-50% пациентов, причем многие из первоначально ответивших со временем утрачивают ответ. С каждой неудачной попыткой терапии пациенты испытывают продолжающееся воспаление и накопление повреждений кишечника, что может привести к госпитализации, хирургическим вмешательствам, осложнениям, фиброзу, инвалидности и даже колоректальному раку.
Правильный пациент: Как определить необходимость интенсивной терапии
Детские ВЗК чрезвычайно разнообразны по подтипам и внекишечным проявлениям. Поскольку раннее начало эффективной терапии критически важно, разграничение пациентов с низким и высоким риском прогрессирования становится ключевым для выбора начального лечения.
В настоящее время врачи оценивают клинические и лабораторные показатели для определения риска прогрессирования. В будущем большие базы геномных, протеомных, микробных и метаболомных данных будут incorporated в прогностические модели. Врачи, использующие искусственный интеллект и машинное обучение, смогут применять эти точные модели риска для выявления пациентов высокого риска, нуждающихся в раннем интенсивном вмешательстве, одновременно избавляя пациентов низкого риска от ненужной агрессивной терапии.
Клинические и лабораторные показатели прогноза
Клинические особенности и стандартные лабораторные показатели ассоциированы с осложненным течением и/или необходимостью хирургического вмешательства как при болезни Крона, так и при язвенном колите:
Предикторы болезни Крона у детей:
- Стриктурирующая форма заболевания при диагностике
- Индекс активности болезни Крона у детей (PCDAI) > 10 на 12-й неделе терапии
- Большая длительность заболевания и младший возраст при диагностике (ассоциированы с 46% риском эндоскопического рецидива через 2 года после операции даже на биологической терапии)
- Локализация в подвздошной кишке и старший возраст при диагностике
- С-реактивный белок (СРБ) ≥ 5 мг/дл (ассоциирован со среднетяжелым и тяжелым течением)
Предикторы язвенного колита у детей:
- Панколит (воспаление всей толстой кишки)
- Тяжелый колит (PUCAI > 65) при диагностике
- Гипоальбуминемия (низкий уровень альбумина) при диагностике
- Балл PUCAI > 10 после 3 месяцев терапии
Серологические маркеры
Антитела к кишечным микроорганизмам используются для прогнозирования риска. Вероятность осложненного и прогрессирующего течения болезни Крона возрастает с увеличением иммунной реактивности. Пациенты с двумя или более серологическими маркерами (ASCA, OmpC и/или CBir1) прогрессировали к осложненным формам быстрее, чем те, у кого был только один маркер.
При язвенном колите высокий титр (>100 ЕД/мл) pANCA ассоциирован с панколитом и хроническим поучитом после операции.
Генетические факторы риска
Крупные генетические исследования выявили локусы риска, ассоциированные с осложненным течением. Самый значимый идентифицированный аллель риска — NOD2, первоначально связанный с осложненной болезнью Крона, определяемой как развитие стриктур и необходимость операции.
Другие локусы риска (FOXO3, XACT, IGFBP1 и область MHC между HLA-B и HLA-DR) также ассоциированы с неблагоприятным прогнозом, но требуют дополнительного подтверждения. При язвенном колите аллель HLA DRB1*0103 ассоциирован с панколитом и необходимостью колэктомии.
Полигенная шкала риска, учитывающая совокупный эффект генетических вариантов, может оценивать риск определенных фенотипов на основе генотипа. Для ВЗК эта шкала показала площадь под кривой (AUC) 0,63 в тестовых и проверочных наборах данных, что означает правильную классификацию пациентов в 63% случаев.
Белковые биомаркеры
Важная цель персонализированной медицины при ВЗК — обнаружение биомаркеров, превосходящих фекальный кальпротектин в выявлении эндоскопических изменений без проблем с приемлемостью для пациента или соблюдением режима.
В когортном исследовании RISK с использованием панели белковых маркеров крови пять белков были ассоциированы с пенетрирующими осложнениями (AUC 0,79, 95% ДИ: 0,76-0,82), и четыре белка — со стриктурирующими осложнениями (AUC 0,68, 95% ДИ: 0,65-0,71). Уровни цепи альфа-1 коллагена III типа (COL3A1) при диагностике были выше у пациентов, у которых впоследствии развились стриктуры.
Панель из 13 белковых маркеров (индекс заживления слизистой в сыворотке) была валидирована при болезни Крона для区分 эндоскопической активности comparably с фекальным кальпротектином и превосходяще по сравнению с СРБ.
Профили экспрессии генов
Специфические профили экспрессии генов связаны с прогнозом ВЗК и типом заболевания. При болезни Крона высокая экспрессия генов внеклеточного матрикса в подвздошной кишке ассоциирована с последующим развитием стриктур. Транскрипционная шкала риска, основанная на экспрессии генов, связанных с известными аллелями риска ВЗК, перспективна для идентификации пациентов с болезнью Крона, у которых могут развиться осложнения.
Коммерчески доступная транскрипционная сигнатура в периферических CD8 T-клетках, ассоциированная с истощением T-клеток, показала многообещающие preliminary результаты как потенциальный предиктор более агрессивного течения и currently проходит валидацию.
При язвенном колите паттерн экспрессии генов типа 2 ассоциирован с более высокой вероятностью достижения клинической ремиссии. Более высокое количество эозинофилов ассоциировано с меньшей вероятностью необходимости перехода с 5-АСК на анти-ФНО терапию.
Роль микробиома кишечника
Дисбаланс в составе микробного сообщества по сравнению со здоровыми людьми, называемый дисбиозом, обычно наблюдается при ВЗК. Этот дисбиоз характеризуется снижением бактериального разнообразия и обилия, с растущими доказательствами роли грибов и вирусов.
В когорте детей с ВЗК выраженный микробный дисбиоз ассоциирован с распространенными и/или осложненными фенотипами, применением биологической терапии и неудачей в достижении заживления слизистой. Классификаторы, описывающие структуру микробиома и метаболическую активность, ассоциированы с статусом ВЗК.
Инструменты поддержки врачебных решений
Все эти показатели increasingly включаются в комплексные инструменты поддержки решений, которые могут интегрироваться непосредственно в электронные медицинские карты. В настоящее время доступен коммерческий инструмент для болезни Крона (CD-PATH), categorizing пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска на основе клинических, серологических и генетических маркеров с 75% прогностической точностью у детей.
Для ведолизумаба инструмент поддержки решений с использованием клинических и лабораторных данных идентифицировал пациентов, likely достигающих ремиссии без кортикостероидов, и дифференцировал тех, кому потребуется сокращение интервала между введениями.
Правильная терапия: Индивидуальный подбор лечения
Выбор терапии в настоящее время основан на клинических факторах: риск прогрессирования, локализация, тяжесть и активность заболевания. Первая биологическая терапия, независимо от выбора, имеет наибольшие шансы на успех.
Последовательность терапий также влияет на эффективность. При язвенном колите ведолизумаб менее эффективен, если назначается после анти-ФНО терапии, тогда как для устекинумаба этот эффект менее выражен. С каждой неудачной попыткой лечения пациенты испытывают симптомы в ожидании ответа, что приводит к инвалидизации, воздействию кортикостероидов и использованию медицинской помощи.
Анти-ФНО терапия
У пациентов с ВЗК, получавших анти-ФНО терапию, выявлено несколько исходных профилей экспрессии генов, ассоциированных с последующим отсутствием ответа. Более высокая экспрессия онкостатина M (OSM) ассоциирована с отсутствием ответа на анти-ФНО (относительный риск = 5, 95% ДИ: 1,4-17,9) с впечатляющим AUC 0,99.
Низкая экспрессия TREM-1 также ассоциирована с отсутствием ответа на анти-ФНО как при болезни Крона, так и при язвенном колите. Клеточный модуль, включающий IgG плазматические клетки, воспалительные мононуклеарные фагоциты, активированные T-клетки и стромальные клетки, ассоциирован с неудачей в достижении клинической ремиссии без стероидов на анти-ФНО терапии.
Анти-интегриновая терапия
В ретроспективной когорте из 251 пациента с ВЗК эозинофилия слизистой оболочки толстой кишки перед лечением предсказывала отсутствие ответа на ведолизумаб через 6 месяцев. Циркулирующий α4β7 также может быть маркером ответа на ведолизумаб.
Алгоритм нейронной сети для прогнозирования клинической ремиссии на 14-й неделе приема ведолизумаба показал улучшенную прогностическую силу при сочетании микробных данных с клиническими (только клинические данные: AUC = 0,619; клинические и микробные данные: AUC = 0,872). Повышенное микробное разнообразие на исходном уровне ассоциировано с ответом на ведолизумаб.
Терапия, нацеленная на ИЛ-12/ИЛ-23
В клиническом испытании бразикумаба (терапии, нацеленной на ИЛ-23) при болезни Крона исходные концентрации интерлейкина-22 (ИЛ-22) выше 15,6 пг/мл ассоциированы с повышенной вероятностью клинической ремиссии на 8-й неделе.
При ВЗК наблюдается повышенная частота псориаза по сравнению с общей популяцией, а также более высокая частота семейного анамнеза псориаза при болезни Крона и язвенном колите. Варианты в гене IL23R обеспечивают защиту как при псориазе, так и при ВЗК, и терапии, нацеленные на этот путь, эффективны при обоих состояниях.
Фармакогеномика: Генетика и безопасность лекарств
Тиопурины (6-меркаптопурин и азатиоприн) — одни из первых препаратов, применявшихся при ВЗК, но они могут вызывать угрожающие жизни побочные эффекты, включая лейкопению и панкреатит. Эти препараты метаболизируются ферментом тиопуринметилтрансферазой (ТМТ).
Вероятно, самой давней тактикой персонализированной медицины при ВЗК является использование генотипирования ТМТ или уровня фермента для определения дозировки тиопуринов. В крупном голландском исследовании у носителей вариантов ТМТ со сниженной активностью наблюдалось 10-кратное уменьшение случаев лейкопении (ОР: 0,11; 95% ДИ: 0,01-0,85).
Генетический вариант NUDT15 также ассоциирован с повышенным риском лейкопении при применении тиопуринов, и его эффект может суммироваться с вариантами ТМТ. В настоящее время рекомендуется проверять как ТМТ, так и NUDT15 перед началом терапии тиопуринами для коррекции дозы или возможного отказа от применения у небольшой подгруппы высокого риска.
Группа аллелей HLA-DQA1*05 ассоциирована с развитием антител к анти-ФНО препаратам (отношение рисков: 1,90; 95% ДИ: 1,60-2,25). Данное тестирование теперь доступно в клинической практике.
Другие генетические варианты, ассоциированные с неблагоприятными исходами, включают полиморфизм в регионе HLA класса II (rs2647087), связанный с повышенным риском панкреатита при применении тиопуринов — у пациентов, гомозиготных по этому гену, риск развития панкреатита составляет 17%.
Правильная дозировка: Оптимизация уровня препаратов
Поскольку терапия ВЗК имеет ограниченную эффективность, ее необходимо рационально подбирать и оптимизировать для максимизации лечебного эффекта и обеспечения адекватных фармакокинетических параметров. Эта оптимизация включает коррекцию дозы и интервалов или добавление комбинированной терапии, часто на основе терапевтического лекарственного мониторинга.
Терапевтический лекарственный мониторинг
Терапевтический лекарственный мониторинг используется для оптимизации как тиопуринов, так и биологических препаратов. Для тиопуринов определение уровней метаболитов давно является общепринятой практикой. При монотерапии тиопуринами можно контролировать уровни их метаболитов для обеспечения адекватной дозировки.
Заключение: Перспективы персонализированной помощи при ВЗК
Персонализированный подход в детской гастроэнтерологии при воспалительных заболеваниях кишечника представляет собой transformative стратегию лечения, выходящую за рамки универсальных терапевтических подходов. Интегрируя multiple типы данных пациента — включая генетическую, протеомную, микробную и клиническую информацию — врачи могут лучше прогнозировать течение заболевания, выбирать оптимальные методы лечения, определять соответствующие дозировки и timing вмешательств.
Разработка инструментов поддержки решений, integrated с электронными медицинскими картами, сделает эти сложные прогнозы более доступными для клиницистов. По мере продолжения исследований по валидации дополнительных биомаркеров и совершенствованию существующих алгоритмов, персонализированная медицина обещает не только преодолеть текущий терапевтический потолок, но и potentially открыть previously недостижимые цели, такие как профилактика заболевания у лиц из группы риска.
Для пациентов и семей, столкнувшихся с детскими ВЗК, эти достижения вселяют надежду на более эффективное, индивидуальное лечение, которое минимизирует подходы методом проб и ошибок, снижает риск осложнений, госпитализаций и операций, одновременно улучшая долгосрочное качество жизни.
Часто задаваемые вопросы
Как прецизионная медицина применяется при воспалительных заболеваниях кишечника у детей?
Прецизионная медицина при воспалительном заболевании кишечника у детей использует индивидуальные данные пациента, такие как генетические маркеры, белковые биомаркеры и особенности микробиома кишечника, для прогнозирования течения заболевания и принятия решений о лечении. Этот подход помогает выявить, каким детям необходима агрессивная терапия на раннем этапе, а какие методы лечения с наибольшей вероятностью будут эффективными, что снижает необходимость проб и ошибок и улучшает результаты.
Какие биомаркеры прогнозируют ответ на лечение при воспалительных заболеваниях кишечника у детей?
Несколько биомаркеров помогают прогнозировать ответ на лечение. При терапии анти-ФНО препаратами высокая экспрессия онкостатина связана с отсутствием ответа. При ведолизумабе предшествующая эозинофилия слизистой оболочки толстой кишки до начала лечения прогнозирует отсутствие ответа. При язвенном колите паттерн экспрессии генов 2-го типа связан с более высокой вероятностью ремиссии. Эти маркеры направляют выбор терапии.
Почему воспалительное заболевание кишечника возвращается после лечения?
Воспалительное заболевание кишечника может рецидивировать после лечения, поскольку у многих пациентов со временем теряется ответ на терапию. В статье отмечается, что с каждым неудачным опытом лечения накапливаются продолжающееся воспаление и повреждение кишечника, что приводит к осложнениям. Прецизионная медицина направлена на снижение этого риска за счет выбора правильной терапии и дозы с самого начала, однако терапевтический потолок означает, что только 20–50% пациентов достигают ремиссии.
Что такое «терапевтический потолок» при воспалительных заболеваниях кишечника у детей и почему это важно?
«Терапевтический потолок» относится к наблюдению, что все текущие методы лечения воспалительного заболевания кишечника, как старые, так и новые, достигают ремиссии только у 20–50% пациентов. Многие из тех, кто изначально отвечает на лечение, в конечном итоге теряют этот ответ. Это важно, потому что каждое неудачное лечение позволяет продолжающемуся воспалению и повреждению кишечника накапливаться, увеличивая риски госпитализации, хирургического вмешательства и осложнений.
Как врачи могут определить, находится ли ребенок с болезнью Крона в группе высокого риска развития осложнений?
Врачи используют клинические признаки, такие как стриктурирующая болезнь на момент диагноза, оценка PCDAI выше 10 на 12-й неделе, более длительная продолжительность заболевания, более молодой возраст на момент диагноза, локализация болезни в подвздошной кишке и уровень СРБ 5 мг/дл или выше. Эти факторы связаны с осложненным течением болезни или необходимостью хирургического вмешательства, что помогает выявить детей, которым может потребоваться более агрессивное лечение.
Что такое генетический тест на TPMT и NUDT15 и как он помогает врачам перед началом терапии тиопуринами?
Генетические тесты на TPMT и NUDT15 помогают прогнозировать риск лейкопении, опасного снижения уровня белых кровяных клеток, от препаратов тиопуринового ряда, таких как азатиоприн. Носители вариантов имеют значительно более высокий риск, а снижение дозы может уменьшить этот риск. Проверка обоих генов перед началом терапии направляет дозирование или может избежать применения препарата у пациентов с высоким риском.
Что такое терапевтический мониторинг препаратов и как он применяется при воспалительных заболеваниях кишечника у детей?
Терапевтический мониторинг лекарственных препаратов включает измерение уровня лекарств в крови для оптимизации дозирования. Для тиопуринов стандартным является контроль уровней метаболитов. Для биологических препаратов это помогает корректировать дозу или интервал введения, чтобы максимизировать эффективность. Такой подход обеспечивает, что фармакокинетические факторы не ограничивают ответ на лечение.
Стоит ли мне получить второе мнение по поводу воспалительного заболевания кишечника у детей перед началом биологической терапии?
Второе мнение может быть ценным, поскольку прецизионная медицина использует генетические, белковые и микробные маркеры для прогнозирования течения заболевания и руководства лечением. Например, высокая экспрессия онкостатина связана с отсутствием ответа на анти-ФНО терапию, а генотипирование TPMT и NUDT15 перед началом терапии тиопуринами снижает риск лейкопении. Второе мнение может помочь подтвердить оценку риска и убедиться, что выбранная терапия соответствует профилю ребенка, потенциально избегая неэффективных методов лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Название оригинальной статьи: Персонализированная медицина в детской гастроэнтерологии при воспалительных заболеваниях кишечника
Авторы: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
Публикация: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, December 2021, Pages 1171-1190
Примечание: Данная статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях и направлена на перевод сложной научной информации в доступный контент для образованных пациентов и caregivers.
