Экспертные консенсус-заявления ESMO по ведению рака молочной железы во время беременности

Содержание

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Как был разработан консенсус
• Три рабочие группы экспертов
• Вопрос 1: Отличается ли рак во время беременности от рака после родов?
• Вопрос 2: Почему диагностируется больше случаев?
• Вопрос 3: Могут ли геномные тесты направлять лечение при гормоно-рецептор-положительном заболевании?
• Вопрос 4: Какие методы визуализации диагностируют и стадийруют саму опухоль?
• Вопрос 5: Как следует проверять все тело на наличие метастазов?
• Вопрос 6: Биологически отличаются ли эти опухоли?
• Вопрос 7: Прогноз хуже, чем у других молодых пациенток?
• Время проведения химиотерапии: почему важен первый триместр
• Что это означает для пациенток
• Ограничения данной работы
• Практические рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые положения

• Рак молочной железы во время беременности биологически отличается от рака после родов; панель рекомендовала изучать эти две группы отдельно, с чем согласились все 24 эксперта.
• Химиотерапия противопоказана в первом триместре, когда воздействие несет до 20% риск тяжелых врожденных пороков; ее можно применять после 12–14 недель.
• УЗИ молочной железы является методом визуализации первого выбора для опухоли и лимфатических узлов; МРТ с контрастным усилением следует избегать из-за воздействия гадолиния на плод.
• При адекватном ведении прогноз аналогичен прогнозу у других молодых пациентов с той же стадией и подтипом; это утверждение имело самый высокий уровень доказательности в отчете.
• Поскольку доказательства ограничены, панель подчеркнула, что предпочтения пациента и его партнера должны иметь дополнительный вес при каждом решении о лечении.

Почему это исследование важно

Рак молочной железы, диагностированный во время беременности, который врачи называют PrBC, является редким. Это также одна из самых сложных ситуаций в онкологии, поскольку одновременно вовлечены два пациента: мать и нерожденный ребенок. Любое решение о лечении должно служить обоим.

Рандомизированные контролируемые исследования (исследования, в которых пациенты случайным образом распределяются по группам разного лечения) этически невозможно проводить у беременных женщин. Это означает, что база доказательств недостаточна. Достижения в лечении рака молочной железы вне беременности часто нельзя просто перенести на беременность, поскольку препарат, помогающий матери, может навредить плоду.

Частота (число новых случаев) рака молочной железы у молодых женщин растет. В то же время некоторые вопросы, касающиеся беременных пациенток, остаются по-настоящему дискуссионными. Чтобы восполнить этот пробел, ESMO провела в 2022 году виртуальный процесс выработки консенсуса. Целью было подготовить экспертные заявления по темам, которые текущее Клиническое руководство ESMO не могло охватить надежными доказательствами.

Панель четко указала на одно: поскольку отсутствуют твердые доказательства, собственные предпочтения пациентки и ее партнера должны иметь дополнительный вес при каждом решении о лечении.

Как был разработан консенсус

В процессе приняли участие 24 ведущих эксперта из 13 стран. Процесс возглавляли д-р Сибилле Лойбль и д-р Фредерик Амант. Эксперты были распределены по рабочим группам, каждая из которых охватывала определенную предметную область с двумя назначенными председателями.

Планирование, подготовка и исполнение следовали стандартным операционным процедурам ESMO. Важно отметить, что группа не проводила систематический поиск литературы. Вместо этого они проанализировали имеющиеся доказательства и сформулировали заявления в ходе экспертных обсуждений.

Каждое утверждение в документе имеет две оценки:

• Уровень доказательности и силу рекомендации, указанные в скобках после утверждения (например, III или V). Панель использовала систему градации Института инфекционных заболеваний США – Общественной службы здравоохранения США.
• Процент экспертного консенсуса, рассчитанный на основе числа голосов «за» или «против». Эксперты, воздержавшиеся от голосования, не учитывались ни в одну из сторон.

Черновой вариант рукописи был рассмотрен и одобрен всеми членами панели. Панель открыто признала, что общее отсутствие высокоуровневых доказательств означает, что многие утверждения основаны на мнении экспертов, а не на результатах клинических испытаний.

Три экспертные рабочие группы

В разделе методов описаны три рабочие группы, каждая с двумя председателями. В опубликованном резюме процесса также упоминаются четыре группы; три детально описанные группы были:

1. Группа 1 — Заболеваемость, эпидемиология, биология и патология, диагностическое обследование, стадирование и оценка риска, прогноз. Председатели: Винсент Вандеквейе и Федоро Пеккатори.
2. Группа 2 — Клиническая фармакология системных препаратов во время беременности: лечение локализованного заболевания и (нео)адъювантная терапия, а также лечение системного (распространенного) заболевания. Председатели: Джузеппе Курильяно и Питер Шмид.
3. Группа 3 — Акушерское наблюдение, последующее наблюдение за плодом и новорожденным и исходы, метастазы в плод, ведение беременности во время противоопухолевой терапии, лактация и психологическая поддержка. Председатели: Элис Кардоник и Матильда ван Гервен.

Приведенные ниже утверждения исходят от Рабочей группы 1, а также одно ключевое утверждение о timing химиотерапии от фармакологической группы.

Вопрос 1: Отличается ли рак во время беременности от рака после родов?

Ответ панели: да. Рак молочной железы, диагностированный в послеродовом периоде (после родов), биологически отличается от того, который диагностируется во время беременности. Панель рекомендовала, чтобы будущие исследования изучали каждую группу отдельно, а не объединяли их вместе (уровень доказательности III).

Все 24 эксперта согласились, разногласий не было — 100% консенсус.

Рак молочной железы, связанный с беременностью, определяется как рак, диагностированный во время беременности или в течение одного года после родов. Роды в любом возрасте вызывают кратковременное повышение риска рака молочной железы сразу после родов, за которым следует снижение риска в первые несколько лет afterward.

Почему это различие имеет значение? Молочная железа — высокодинамичная ткань. Она достигает своего пикового функционального состояния во время лактации, когда производит молоко и обеспечивает иммунную защиту ребенку. Когда грудное вскармливание прекращается, дополнительная ткань, построенная во время беременности и лактации, больше не нужна, и железа возвращается к состоянию до беременности. Врачи называют этот процесс послеродовой инволюцией.

Послеродовой рак молочной железы (PPBC), диагностированный в течение 10 лет после беременности, связан с худшим прогнозом. Исследователи полагают, что среда молочной железы во время инволюции может способствовать росту и распространению опухолей. Инволюция характеризуется массивной гибелью клеток (апоптоз), активностью заживления ран и подавлением Т-клеток (типа иммунных клеток).

Решения о лечении затем расходятся. При раке во время беременности врачи должны индивидуализировать уход в соответствии со стадией заболевания и биологией опухоли, точно так же, как при любом другом раке молочной железы, и должны учитывать гестационный возраст и безопасность плода. При послеродовом раке нет плода, которого нужно защищать. Стандартное лечение полной интенсивности для заболеваний высокого риска является обязательным.

Панель добавила практический момент. Количество беременностей женщины (паритет) и ее возраст при первой и последней родах должны тщательно фиксироваться в медицинской истории каждой пациентки с раком молочной железы. Эти детали влияют на прогноз.

Вопрос 2: Почему диагностируется больше случаев?

Ответ панели: Растущая тенденция откладывать деторождение до более позднего возраста, по-видимому, является наиболее вероятным объяснением увеличения диагностики рака молочной железы во время беременности (уровень доказательности III).

Снова 24 эксперта согласились и никто не disagreed — 100% консенсус.

Заболеваемость раком молочной железы у женщин в пременопаузе увеличивается во многих популяциях. Большинство, но не все, исследования выявили рост заболеваемости раком молочной железы, связанным с беременностью.

Тренд в PrBC зависит от двух вещей одновременно: базовой частоты рака молочной железы в популяции и моделей деторождения. Риск рака молочной железы увеличивается с возрастом. Поэтому, если женщины откладывают беременность на годы, когда рак молочной железы становится более распространенным, количество беременностей, осложненных раком молочной железы, будет расти, независимо от любых других трендов.

Исследования, скорректированные по возрасту, показали, что увеличение PrBC менее выражено. Панель также рассмотрела «смешивающие факторы» — состояния, связанные как с более высоким уровнем рождаемости, так и с более высокой частотой рака молочной железы. Если число женщин в этих перекрывающихся группах растет, зарегистрированная заболеваемость может расти по этой причине тоже.

Вопрос 3: Могут ли геномные тесты направлять лечение при гормон-рецептор-положительном заболевании?

Ответ панели: Геномные анализы — лабораторные тесты, которые определяют активность множества генов в опухоли для оценки риска рецидива — могут быть рассмотрены для помощи в принятии решений у беременных женщин с раком молочной железы без поражения лимфоузлов и эстроген-рецептор-положительным (ER+) статусом. Однако пациенты должны быть проинформированы об ограничениях этих тестов и слабой доказательной базе при беременности (уровень доказательности V).

Голосование прошло в соотношении: 21 «за», 1 «против» и 2 воздержавшихся — консенсус составил 95,45%.

Ни одно исследование специально не проверяло, насколько хорошо коммерчески доступные геномные сигнатуры предсказывают исходы у женщин, у которых рак был диагностирован во время беременности. Только одно исследование изучало экспрессию генов с использованием панели GENE70 и не обнаружило различий между сравниваемыми группами.

Даже вне периода беременности эксперты спорят о том, насколько хорошо эти геномные тесты работают у молодых пациенток и могут ли они надежно выявлять женщин, которым можно безопасно отказаться от химиотерапии. Некоторые критические анализы поставили под сомнение их клиническую полезность в этой возрастной группе.

Это важно, потому что ER+ опухоли у молодых женщин отличаются от таковых у пожилых женщин. Большинство из них относятся к люминальному B генотипу — подтипу, клетки которого быстро делятся и который получает большую пользу от химиотерапии. Только по оценкам 15–20% раков молочной железы у молодых женщин являются люминальным А подтипом, для которого одной лишь эндокринной (гормональной) терапии было бы достаточно.

Данные отсутствуют для беременных пациенток с ранней стадией ER+ заболевания. Тем не менее, панель отметила, что геномное тестирование может быть обоснованно рассмотрено у пациенток без поражения лимфатических узлов (pN0) для подтверждения низкого риска. Если низкий риск подтвержден, может быть уместна только гормональная терапия — но ее следует отложить до после родов.

Вопрос 4: Какие методы визуализации диагностируют и стадийно классифицируют саму опухоль?

Ответ панели: Ультразвуковое исследование (УЗИ) молочной железы является методом визуализации первого выбора для оценки первичной опухоли и стадийного определения лимфатических узлов в подмышечной (аксиллярной) области и над ключицей (супраключикулярной) (уровень доказательности III). Оно дополняется маммографией, а в отдельных случаях — магнитно-резонансной томографией (МРТ) с диффузионно-взвешенным режимом. Это помогает определить степень распространения опухоли и наличие множественных очагов поражения (уровень доказательности IV).

Голосование прошло в соотношении: 23 «за», 0 «против» и 1 воздержавшийся — консенсус составил 100%.

УЗИ стоит на первом месте, поскольку оно сразу отделяет явно доброкачественные находки, такие как кисты и галактоцеле (кисты, заполненные молоком), от плотных образований молочной железы, требующих биопсии трепан-иглой. У небеременных женщин УЗИ имеет чувствительность (способность правильно выявлять рак) 80,1% и специфичность (способность правильно исключать рак) 88,4%.

Дополнительная маммография, выполненная в одной медиолатеральной косой проекции, показана для выявления микрокальцинатов (мелких отложений кальция) или искажения ткани, когда первичная оценка уже предполагает рак.

УЗИ также является основным методом оценки увеличенных лимфатических узлов в подмышечной области и вокруг ключицы. Сообщаемая чувствительность у небеременных женщин варьируется от 26,4% до 92%, а специфичность — от 55,6% до 98,1%. Добавление биопсии трепан-иглой под контролем УЗИ или цитологии тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ, где тонкой иглой берут образец клеток) лимфатических узлов повышает точность определения статуса узлов перед операцией. Чувствительность УЗИ-контролируемой ТИАБ варьируется от 36% до 86,4%, специфичность — от 95,7% до 100%. Поскольку положительный результат ТИАБ настолько надежен, он очень полезен для планирования удаления лимфатических узлов подмышечной области.

Одно важное предостережение: естественные изменения в ткани молочной железы во время беременности снижают точность всех этих методов визуализации.

МРТ молочной железы с контрастным усилением следует избегать. Воздействие на плод гадолиниевого контраста повышает риск развития ревматологических, воспалительных или кожных заболеваний, а также риска мертворождения или смерти новорожденного. Вместо этого добавление диффузионно-взвешенной визуализации (DWI) позволяет проводить МРТ без контраста. Для стадийного определения регионарных лимфатических узлов МРТ без контраста с DWI имеет чувствительность от 72,4% до 97% и специфичность от 54,4% до 91,7%. Для выявления множественных очагов опухоли или рака в противоположной молочной железе чувствительность составляет 75,7–78,9%. Тем не менее, МРТ молочной железы без контраста требуется редко и служит главным образом дополнением к УЗИ.

Что касается экранирования: необходимость свинцового экранирования во время диагностических и стадийных исследований лучше всего обсуждать с радиологом. Современное оборудование направляет луч точно, не причиняя вреда плоду. Когда луч менее точен, рекомендуется экранирование плода.

Вопрос 5: Как следует проверять все тело на наличие распространения?

Ответ панели: Локально-региональная стадия опухоли (насколько далеко рак распространился локально) определяет стратегию стадирования во время беременности. Рентгенография грудной клетки и УЗИ брюшной полости легко доступны для первичного скрининга. Если результаты неопределенны или риск распространения высок, предлагается дополнительная визуализация. Эта визуализация включает МРТ всего позвоночника, тазовых костей и печени без контраста с DWI,combined с КТ грудной клетки. Когда в лечебном центре доступно полнокорпоральное МРТ с диффузионно-взвешенным режимом (WB-DWI/MRI), оно рекомендуется как метод стадирования за один этап (уровень доказательности III).

Голосование прошло в соотношении: 22 «за», 0 «против» и 2 воздержавшихся — консенсус составил 100%.

Первоначальная стадия опухоли и патологический отчет, как правило, определяют объем необходимых исследований визуализации. Большинство пациенток с ранним раком молочной железы вряд ли получат пользу от обширного стадирования.

Дополнительные исследования следует рассмотреть при наличии факторов риска:

• Клинически положительные лимфатические узлы подмышечной области
• Крупные опухоли, например диаметром более 5 см
• Агрессивная биология опухоли, такая как тройной отрицательный тип опухолей, HER2-положительные опухоли или люминальные опухоли с высоким индексом Ki67 (маркером быстрого деления клеток)
• Клинические или лабораторные признаки распространения рака

Существующие международные руководства расходятся во мнениях относительно того, как и когда следует проводить сканирование на наличие метастазов в наиболее часто поражаемых органах: костях, печени и легких. Рентгенография органов грудной клетки и УЗИ печени быстры и просты, но имеют относительно низкую чувствительность при выявлении метастазов в легких и печени и вообще не позволяют обнаружить рак в костях.

При сильном подозрении на метастатический процесс стадирование расширяется. Неконтрастная МРТ с DWI позвоночника, таза и печени комбинируется с КТ грудной клетки низкой дозы. КТ грудной клетки обеспечивает превосходную чувствительность при минимальном облучении плода. В обновленном метаанализе (исследовании, объединяющем результаты многих исследований) скелетная МРТ с DWI показала высокую объединенную чувствительность и специфичность для костных метастазов. Это было лучше, чем остеосцинтиграфия (ядерное исследование костей). Печеночная МРТ с DWI показывает такие же результаты, как контрастная МРТ при выявлении печеночных метастазов.

WB-DWI/МРТ является перспективной опцией. Она идентифицирует первичную опухоль и стадийно оценивает узловые и отдаленные метастазы более точно за один шаг, чем стандартное стадирование, особенно у беременных пациенток с раком молочной железы. Она высокоточна для костных, печеночных и перитонеальных (оболочки брюшины) метастазов. Она также выявляет дополнительные метастазы в лимфоузлах независимо от формы узла. WB-DWI/МРТ следует дополнять только неконтрастной КТ грудной клетки, если узлы в легких, видимые на МРТ, неясны.

О радиации: радиофармпрепараты для ядерной медицины подвергают плод относительно низкому облучению. Но стандартная гибридная визуализация, объединяющая ядерное сканирование с КТ, повышает общую дозу до 10–50 мГр (миллигрей, единица дозы излучения). По этой причине низкодозовая ПЭТ/КТ (позитронно-эмиссионная томография, объединенная с КТ) и остеосцинтиграфия рекомендуются только как опции второй линии. Их следует применять выборочно, когда отдаленные находки остаются неясными и польза для матери явно превышает риск для плода, или когда МРТ недоступна. План стадирования лучше всего обсуждать совместно с рентгенологом и медицинским физиком. Цель состоит в том, чтобы минимизировать воздействие на плод, при этом кумулятивная доза 100 мГр рассматривается как максимальная.

Вопрос 6: Являются ли эти опухоли биологически разными?

Ответ экспертной группы: Существуют лишь ограниченные биологические различия в опухолях, диагностированных во время беременности. На данный момент эти различия, по-видимому, не оказывают существенного влияния на ведение пациенток (уровень доказательности III).

Голосование прошло следующим образом: 21 за, 1 против и 2 воздержались — консенсус составил 95,45%.

Несколько исследований сравнивали стандартные клинические и патологические характеристики между беременными пациентками с раком молочной железы и молодыми небеременными пациентками. Гистологическая степень (насколько аномально выглядят клетки) и подтип были последовательно сопоставимы между двумя группами.

Несколько исследований отметили тенденцию к большей доле эстроген-рецептор-отрицательных (ER−) опухолей у беременных пациенток, но различия едва достигали статистической значимости. Самое крупное исследование сравнило 311 беременных пациенток с 865 небеременными пациентками. В этом исследовании доля ER− опухолей в группе беременных была почти вдвое выше: 53,4% против 25,5% — примерно 53 на 100 по сравнению с 26 на 100.

Также было показано, что опухоли, диагностированные во время беременности, имеют высокий уровень лиганда RANK (RANKL, рецепторный активатор ядерного фактора kappa B). Эти данные подчеркивают, как беременность может изменять микроскопическую среду молочной железы, что, в свою очередь, изменяет биологию опухоли.

На геномном уровне паттерн общих соматических мутаций (генных изменений, приобретенных в течение жизни, таких как TP53 и PIK3CA), по-видимому, сопоставим между беременными пациентками и небеременными пациентками того же возраста. Однако анализ полногеномного секвенирования показал более высокую частоту несинонимичных мутаций (изменений, изменяющих структуру белка). Анализ полногеномного секвенирования также показал больше мутаций в семействе генов муцинов. Анализ полногеномного секвенирования также показал обогащение сигнатурой мутаций дефицита системы репарации неспаренных оснований (паттерном повреждения ДНК, характерным для дефектной репарации ДНК).

Клиническое значение этих находок неясно. Одна из возможностей заключается в том, что определенные существующие субклоны (малые группы опухолевых клеток) приобретают преимущество в росте во время беременности.

Вопрос 7: Хуже ли прогноз по сравнению с другими молодыми пациентками?

Ответ экспертной группы: нет — при условии адекватного ведения рака. Прогноз рака молочной железы, диагностированного во время беременности, аналогичен прогнозу у молодых пациенток с раком молочной железы той же стадии и подтипа заболевания (уровень доказательности II). Это был самый высокий уровень доказательности, присвоенный любому утверждению в этой группе.

Исторически многие исследования сообщали, что рак молочной железы, ассоциированный с беременностью, имеет худший прогноз, чем рак молочной железы у небеременных. Национальное исследование на основе регистра 234 пациенток, диагностированных с PrBC в период с 1970 по 2018 год, выявило коэффициент риска (HR) смерти 1,80 с 95% доверительным интервалом (CI) от 1,43 до 2,28. Коэффициент риска 1,80 означает, что риск смерти в любой данный момент был примерно на 80% выше в этой группе по сравнению с контрольной группой.

Более недавний крупный метаанализ 76 исследований выявил HR смерти 1,46 (95% CI от 1,12 до 1,90) для пациенток с PrBC.

Однако экспертная группа указала на ключевой недостаток этих старых анализов. Пациентки не обязательно получали адекватное лечение во время беременности, а некоторые анализы включали рак, диагностированный в течение одного года после родов, смешивая послеродовые случаи с их худшим прогнозом.

Наиболее масштабное исследование типа «случай-контроль» на сегодняшний день подтверждает это. В него вошли 311 пациенток с диагнозом РБП и 865 небеременных контрольных участниц, получавших аналогичное лечение независимо от статуса беременности. Отношение рисков (HR) для общей выживаемости составило 1,06 (95% ДИ от 0,66 до 1,68) — то есть практически никакой разницы. Аналогичные результаты были получены в серии наблюдений за 58 случаями тройных отрицательных рака молочной железы, ассоциированных с беременностью: при сопоставимом анализе с участием 92 небеременных пациенток различий в выживаемости не выявлено. Недавнее исследование более чем 600 пациенток с РБП, получавших химиотерапию во время беременности, подтверждает эти предыдущие выводы.

Таким образом, при адекватном лечении прогноз для беременных пациенток с раком молочной железы оказывается крайне схожим с прогнозом для других пациенток того же возраста и стадии заболевания.

Ситуация иная для рака молочной железы в послеродовом периоде. Считается, что ухудшение прогноза связано с инволюцией молочной железы и ее необычной иммунологической средой. Именно поэтому лечение высоко рисковых форм заболевания в послеродовом периоде должно проводиться с полной стандартной интенсивностью.

Время проведения химиотерапии: почему важен первый триместр

Ответ рабочей группы: Химиотерапия противопоказана (не должна назначаться) в первом триместре беременности, чтобы не нарушать формирование органов плода (уровень доказательности V). Польза для плода от отсрочки лечения до второго триместра должна сопоставляться с риском для матери. Хотя более раннее начало химиотерапии связано с нарушением роста плода, дети в конечном итоге достигают своих возрастных этапов развития. Поэтому химиотерапию можно проводить во втором и третьем триместрах.

Раннее воздействие химиотерапии связано с риском тяжелых пороков развития до 20% — примерно 20 случаев на каждые 100 беременностей, подвергшихся воздействию. Риск врожденных пороков повышен только в первые 12 недель беременности.

После 12–14 недель гестации ряд препаратов химиотерапии безопасны и могут быть применены на практике. Стандартные (нео)адъювантные схемы на основе антрациклинов и таксанов (семейства противоопухолевых препаратов) могут назначаться так же, как и вне беременности.

После 35 недель гестации обычно не рекомендуется проводить химиотерапию по трехнедельному графику, чтобы показатели крови матери восстановились и роды могли быть запланированы безопасно.

Это вопрос баланса рисков, и рабочая группа подчеркнула, что решения должны приниматься совместно с пациенткой, взвешивая риск для матери от ожидания против риска для плода от лечения.

Что это означает для пациенток

Общий посыл обнадеживающий, но с четкими границами. Диагноз рака молочной железы во время беременности не автоматически означает худший прогноз по сравнению с таким же раком у небеременной женщины того же возраста. Это верно при условии, что лечение проводится по стандартному подходу с полной интенсивностью, соответствующей стадии и типу опухоли.

• Время имеет большее значение, чем все остальное. Химиотерапия должна быть отложена до окончания первого триместра. После 12–14 недель могут применяться стандартные схемы на основе антрациклинов и таксанов.
• УЗИ является основным методом визуализации. Это метод первого выбора как для оценки уплотнения в молочной железе, так и для лимфатических узлов.
• МРТ с контрастным усилением исключена из-за воздействия гадолиния на плод, но МРТ без контраста с диффузионно-взвешенной визуализацией является безопасной альтернативой в отдельных случаях.
• Стадирование должно быть соразмерным. Большинство ранних форм рака молочной железы не требуют обширного скрининга. Высокорисковые признаки являются показанием к расширенному стадированию.
• Гормонотерапия в одиночку не является вариантом во время беременности. Даже если генетическое тестирование указывает на низкий риск, эндокринная терапия должна быть отложена до после родов.
• Документируйте свою акушерскую историю. Количество родов и возраст при первой и последней беременности влияют на прогноз и должны входить в историю болезни каждой пациентки с раком молочной железы.

Поскольку доказательная база в этой области ограничена, рабочая группа подчеркнула, что ценности и предпочтения пациентки и ее партнера должны играть решающую роль при совместном принятии решений.

Ограничения данной работы

Важно четко понимать, чем является этот документ и чем не является.

1. Рандомизированных исследований не существует, и их проведение у беременных пациенток невозможно. Поэтому доказательная база ограничена, а в некоторых аспектах противоречива.
2. Систематический поиск литературы не проводился. Экспертная группа формировала рекомендации на основе обсуждения среди экспертов, а не путем формального всестороннего обзора всех опубликованных исследований.
3. Многие положения основаны на мнении экспертов. Сама группа отмечала «уровень мнения экспертов» для данных положений и открыто сообщала проценты согласия и воздержавшихся по этой причине.
4. Уровень доказательности различается. Прогностическое положение (уровень II) является более надежным, чем несколько положений о визуализации и лечении (уровни III–V).
5. Геномное тестирование во время беременности не имеет доказанной эффективности. Ни одно исследование не подтвердило валидность этих тестов специально у беременных пациенток.
6. Точность визуализации снижена во время беременности, поскольку ткань молочной железы естественным образом изменяется в этот период.
7. Некоторые темы выходят за рамки данного отчета. Ведение беременности, наблюдение за плодом и новорожденным, грудное вскармливание, психологическая поддержка и полный обзор фармакологии были рассмотрены другими рабочими группами и здесь не детализированы.

Практические рекомендации

Основываясь на положениях экспертной группы, вот чего следует ожидать пациенткам и их медицинским командам:

1. Попросите организовать работу мультидисциплинарной команды. Группа подчеркнула, что стратегию стадирования следует обсуждать с радиологом и медицинским физиком для минимизации облучения плода, при этом максимальная кумулятивная доза составляет 100 мГй.
2. Ожидайте, что первым методом будет УЗИ, а также маммография в одной проекции при подозрении на рак, и МРТ без контраста с диффузионно-взвешенной визуализацией только в отдельных случаях.
3. Не ожидайте МРТ с контрастным усилением. Гадолиний следует избегать во время беременности.
4. Ожидайте ограниченного стадирования, если нет факторов риска — положительных лимфатических узлов подмышечной области, опухолей размером более 5 см, агрессивной биологии (тройной негативный, HER2-положительный или высокий Ki67) или признаков распространения.
5. Планируйте химиотерапию на второй и третий триместры. Полностью избегайте ее в первые 12 недель.
6. Тщательно обсудите геномное тестирование, если у вас заболевание без поражения лимфатических узлов и с положительным рецептором эстрогена. Оно может быть полезным, но его эффективность во время беременности не доказана.
7. Отложите гормональную терапию до после родов, даже если тестирование указывает на низкий риск.
8. Знайте, что заболевание в послеродовом периоде отличается. Если рак выявлен в течение года после родов — или даже через 10 лет — требуется полное стандартное лечение заболевания высокого риска.
9. Принимайте решения как команда. Группа явно указала, что предпочтения пациентки и партнера особенно важны, когда доказательная база ограничена.

Часто задаваемые вопросы

У меня только что диагностировали рак молочной железы во время беременности. Будет ли мой прогноз хуже, чем у других молодых женщин?

Международная группа экспертов пришла к выводу, что при адекватном ведении онкологического процесса прогноз аналогичен прогнозу у других молодых пациенток с раком молочной железы той же стадии и подтипа. Это утверждение имеет самый высокий уровень доказательности, присвоенный в отчете. Более ранние исследования, указывавшие на худшие исходы, часто включали пациенток, получавших неадекватное лечение во время беременности, или смешивали случаи послеродового периода, для которых прогноз менее благоприятен.

Можно ли проводить химиотерапию во время беременности и когда безопасно начинать её?

Химиотерапия противопоказана в первом триместре, поскольку воздействие препаратов в этот период несет риск тяжелых пороков развития плода до 20%. После 12–14 недель можно применять стандартные схемы на основе антрациклина и таксанов, аналогично тем, что используются вне беременности. После 35 недель обычно не рекомендуется трехнедельный график введения препаратов, чтобы показатели крови успели восстановиться и роды могли быть запланированы безопасно.

Какие методы визуализации мне предстоит пройти для диагностики и определения стадии рака во время беременности?

УЗИ молочной железы является методом первого выбора для оценки опухоли и лимфатических узлов в подмышечной впадине и над ключицей. Оно дополняется маммографией, а в отдельных случаях — МРТ с дифференциально-взвешенной последовательностью. Следует избегать контрастной МРТ, поскольку воздействие гадолиния на плод повышает риски. Стадирование обычно ограничивается, если отсутствуют факторы риска, такие как положительные лимфоузлы или крупная опухоль.

Могут ли геномные тесты показать, можно ли безопасно отказаться от химиотерапии при гормонозависимом заболевании?

Геномные анализы могут рассматриваться для беременных пациенток с раком молочной железы без поражения лимфоузлов и с положительными эстрогеновыми рецепторами, однако пациенток необходимо предупредить о том, что доказательная база в отношении беременности слабая. Ни одно исследование специально не проверяло, насколько хорошо эти тесты предсказывают исходы при беременности. Если тестирование подтверждает низкий риск, может быть уместна только гормональная терапия, но её следует отложить до после родов.

Отличается ли рак молочной железы, выявленный во время беременности, от рака, обнаруженного после родов?

Да. Группа экспертов пришла к выводу, что рак молочной железы, диагностированный во время беременности, биологически отличается от рака, выявленного после родов, и рекомендовала изучать эти две группы отдельно. Все 24 эксперта согласились с этим. Рак молочной железы в послеродовом периоде, диагностированный в течение 10 лет после беременности, связан с худшим прогнозом, поэтому при его выявлении требуется полное стандартное лечение для заболеваний высокого риска.

Почему увеличивается количество случаев рака молочной железы, выявляемых во время беременности?

Группа экспертов пришла к выводу, что наиболее вероятным объяснением является откладывание деторождения на более поздний возраст. Риск рака молочной железы возрастает с возрастом, поэтому, если женщины откладывают беременность на годы, когда рак молочной железы встречается чаще, больше беременностей будут осложняться им. Исследования, скорректированные по возрасту, показали менее выраженный рост. Все 24 эксперта согласились с этим утверждением.

Как будет проверяться всё моё тело на наличие метастазов и что насчет облучения моего ребенка?

Для первичного скрининга используются рентгенография грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости. Если результаты неясны или риск высок, рекомендуется МРТ без контраста с дифференциально-взвешенной визуализацией позвоночника, таза и печени, а также КТ грудной клетки. Рекомендуется использовать МРТ всего тела с дифференциально-взвешенной последовательностью как одноэтапный метод там, где это доступно. План стадирования следует обсудить с рентгенологом и медицинским физиком, сохраняя кумулятивную дозу облучения плода ниже 100 мГй.

У меня диагностировали рак молочной железы во время беременности — когда мне следует получить второе мнение?

Обратитесь за вторым мнением, если план лечения не соответствует консенсусным стандартам для беременных: химиотерапия, запланированная в первые 12 недель, контрастная МРТ или гормональная терапия до родов. Пересмотр также оправдан, если стадирование обширное без признаков высокого риска, таких как положительные подмышечные лимфоузлы, опухоли более 5 см или агрессивная биология. Пересмотр также оправдан, если геномное тестирование используется для обоснования отсрочки химиотерапии. Поскольку доказательная база при беременности ограничена и многие рекомендации основаны на мнении экспертов, предпочтения пациентки и её партнера имеют дополнительный вес. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые вторые мнения экспертов.

Информация об источнике

Original article title: ESMO Expert Consensus Statements on the management of breast cancer during pregnancy

Authors: S. Loibl, H. A. Azim Jr, T. Bachelot, P. Berveiller, A. Bosch, E. Cardonick, C. Denkert, M. J. Halaska, M. Hoeltzenbein, A. L. V. Johansson, C. Maggen, U. R. Markert, F. Peccatori, P. Poortmans, E. Saloustros, C. Saura, P. Schmid, E. Stamatakis, M. van den Heuvel-Eibrink, M. van Gerwen, V. Vandecaveye, G. Pentheroudakis, G. Curigliano, and F. Amant.

Publication: Annals of Oncology, Volume 34, Issue 10, 2023, starting at page 849. Available online 10 August 2023. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.08.001. Copyright 2023 European Society for Medical Oncology, published by Elsevier Ltd.

Panel composition: 24 experts from 13 countries, chaired by S. Loibl and F. Amant. The consensus process followed ESMO standard operating procedures.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она отражает консенсусные заявления и их указанные уровни доказательности и согласия. Поскольку лечение во время беременности зависит от индивидуальных обстоятельств, пациенткам следует обсуждать все решения со своей медицинской командой.