Рак молочной железы во время беременности: эпидемиология, фенотипы, клиническая картина в период беременности и методы лечения

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Насколько распространен рак молочной железы во время беременности?
• Как проявляется рак молочной железы во время беременности
• Диагностика рака молочной железы во время беременности
• Понимание риска облучения для плода
• Типы опухолей и биология
• Принципы лечения: общая картина
• Хирургическое лечение во время беременности
• Стадирование с помощью sentinel-лимфоузла и безопасность медикаментов
• Что это означает для пациентов
• Ограничения доказательной базы
• Практические рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Рак молочной железы является наиболее распространенным онкологическим заболеванием во время беременности, поражая примерно одну из 3 000 до одной из 10 000 беременных женщин, или 2 000–4 000 женщин в Европе ежегодно.
• Хирургическое лечение безопасно на любом триместре, лучевая терапия возможна в первой половине беременности, а химиотерапия может применяться безопасно начиная с 12-й недели гестации.
• Эндокринная (гормоноблокирующая) терапия и HER2-таргетная терапия противопоказаны на протяжении всей беременности и должны быть отложены до после родов.
• Любое подозрительное уплотнение в молочной железе или выделения из соска, сохраняющиеся 2 недели и более во время беременности, требуют обследования, даже несмотря на то что около 80% таких образований являются доброкачественными.

Почему это исследование важно

Рак во время беременности встречается редко. Примерно в 1 из 1000 беременностей осложняется раком у матери, при этом рак молочной железы является наиболее частым из этих видов рака. Авторы этого обзора отмечают, что количество случаев, вероятно, будет расти. Этому увеличению способствуют две тенденции. Женщины откладывают беременность до более старшего возраста. Более широкое использование неинвазивного пренатального тестирования на основе генома выявляет случайные материнские раки во время беременности. Этот анализ крови матери скринирует фетальные хромосомные аномалии.

Лечение рака во время беременности — это поиск баланса. Врачи должны защищать жизнь матери, одновременно защищая развивающийся плод. Авторы подчеркивают, что необходима специализированная мультидисциплинарная команда — специалисты из многих областей, работающие вместе. В 2012 году в Нидерландах была создана Мультидисциплинарная консультативная группа по раку во время беременности. Эта виртуальная тусовка (tumor board) дает клиницистам быстрый доступ к индивидуально подобранной консультации по диагностическим и лечебным дилеммам. В ее состав входят хирурги-онкологи, гинекологические онкологи, эксперты в области акушерской медицины, специалисты по фертильности, радиационные онкологи, медицинские онкологи, гематологи, педиатрические онкологи и педиатры, специалисты по визуализации, клинический фармаколог и биоэтик.

Основной принцип прост в формулировке, но сложен в исполнении. Женщинам следует получать современное противоопухолевое лечение без задержек whenever возможно. Беременность следует сохранять как можно дольше. Стратегию лечения должна определять мультидисциплинарная команда, которая тщательно взвешивает выбор, последовательность и время применения каждого метода лечения. Начало лечения рака во время беременности часто снижает риски преждевременных родов и недоношенности.

Насколько распространен рак молочной железы во время беременности?

Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым раком во время беременности. Это просто отражает то, насколько распространен рак у женщин репродуктивного возраста — около 10% всех пациенток с раком молочной железы моложе 40 лет.

У подростков и молодых взрослых (AYA, определяемых как возраст от 15 до 39 лет) рак молочной железы является наиболее распространенным онкологическим диагнозом. Возрастной скорректированный показатель составляет 22,9 новых случаев на 100 000 женщин в группе AYA, а возрастной скорректированный показатель смертности — 2,2 на 100 000 женщин в группе AYA.

Терминология в этой области была непоследовательной. Термины «рак молочной железы, ассоциированный с беременностью» (PABC) и «рак молочной железы во время беременности» (PrBC) использовались свободно. PABC часто объединяет рак молочной железы, диагностированный во время беременности, и рак молочной железы, диагностированный в течение 6 месяцев до 1 года после родов. В последнее время эксперты выступают за разделение рака молочной железы, диагностированного во время беременности (PrBC), от рака молочной железы, возникающего в послеродовом периоде (PPBC), который может длиться от 5 до 10 лет после рождения.

Числовые данные распределяются следующим образом:

• От 0,2% до 2,6% всех случаев рака молочной железы возникают во время беременности.
• От 35% до 55% всех случаев рака молочной железы у женщин моложе 45 лет, по оценкам, возникают в течение 5–10 лет после беременности.
• PrBC встречается у 1 из 3000 до 1 из 10000 женщин, что соответствует примерно 2000–4000 беременным женщинам в Европе каждый год.

Специфические факторы риска для PrBC не выявлены. Применяются те же генетические и средовые факторы риска, что и для возрастного скорректированного рака молочной железы в общей популяции. Однако женщины с герминативной мутацией BRCA1 (наследственная мутация в гене, который обычно восстанавливает ДНК), по-видимому, имеют повышенный риск развития PrBC. Одно исследование 20 женщин с раком молочной железы, ассоциированным с беременностью, использовало панель из 94 генов рака и выявило, что у 7 женщин были патогенные мутации в BRCA1 или CHEK2. Из-за их молодого возраста при диагнозе и клинических последствий для родственников женщинам с PrBC следует направляться на генетическое консультирование.

Что обнаружила крупная международная когорта

Международная сеть по раку, бесплодию и беременности (INCIP) изучала 1170 пациенток в течение 20 лет. Исследователи обнаружили, что 67% пациенток получали противоопухолевое лечение во время беременности, и вероятность получения лечения во время беременности со временем увеличивалась. Это увеличение было связано главным образом с более широким применением химиотерапии.

Среди 1089 беременностей одним плодом 955 (88%) завершились рождением живого ребенка, и 48% этих детей родились преждевременно. Со временем увеличивалось число живорождений и уменьшалось число ятрогенных преждевременных родов (преждевременные роды, намеренно индуцированные по медицинским показаниям). Однако воздействие антенатальной химиотерапии было связано с большим количеством фетальных осложнений. Антенатальная химиотерапия — это химиотерапия, проводимая до рождения. В частности, наблюдалось больше новорожденных с малым весом для гестационного возраста. Также увеличилось число госпитализаций в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (NICU).

Как проявляется рак молочной железы во время беременности

Беременные пациентки с раком молочной железы могут замечать те же симптомы, что и небеременные пациентки — чаще всего это пальпируемое уплотнение или выделения из соска. Однако диагностика часто задерживается. Это связано с тем, что беременность вызывает нормальные физиологические изменения в молочной железе, включая нагрубание, гипертрофию (увеличение), выделения из соска и повышение плотности ткани молочной железы. Эти изменения могут маскировать опухоль. В результате женщины могут быть диагностированы на более поздних стадиях заболевания.

Авторы настоятельно рекомендуют исследовать любую подозрительную или пальпируемую массу, которая сохраняется в течение 2 недель и более во время беременности. Это верно даже несмотря на то, что около 80% образований молочной железы, выявленных во время беременности, оказываются доброкачественными (незлокачественными).

Диагностика рака молочной железы во время беременности

Исследование пальпируемой массы при беременности включает три этапа: клинический осмотр, визуализация и биопсия.

Локальное стадирование (проверка молочной железы и лимфатических узлов)

УЗИ молочной железы, включая подмышечную область (подмышку, где находятся лимфатические узлы), является первым методом визуализации. УЗИ не использует ионизирующее излучение и позволяет сразу выявить очевидные доброкачественные образования, такие как кисты и галактоцеле (кисты, заполненные молоком), которые не требуют дальнейшего обследования. При подозрительных образованиях может быть выполнена биопсия.

Совокупная чувствительность (способность правильно выявлять рак) и специфичность (способность правильно исключать рак) УЗИ для выявления злокачественности при беременности составляют 80,1% и 88,4% соответственно.

Также может быть выполнена начальная маммография с использованием одного медиолатерального косого проекции (MLO, наклонный боковой вид) или двухпроекционного подхода (MLO плюс краниокаудальный вид, вид сверху вниз). Стадия заболевания должна оцениваться с использованием системы стадирования TNM (опухоль-узлы-метастазы) Американского объединенного комитета по борьбе с раком (AJCC). УЗИ комбинируется с маммографией, используя краниокаудальные и медиолатеральные косые проекции обеих молочных желез. Это позволяет оценить распространенность опухоли, мультифокальность или двустороннее поражение. Мультифокальность означает наличие более одной очага опухоли в одной молочной железе. Двустороннее поражение означает рак в обеих молочных железах.

Дополнительная выявляемость при сочетании УЗИ и маммографии сопоставима с МРТ молочной железы с контрастным усилением: 15,5% выявлений рака в той же молочной железе и 3,9% в противоположной молочной железе. УЗИ также используется для оценки состояния регионарных лимфатических узлов, а подозрительные узлы могут быть подтверждены с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии или биопсии. Как правило, МРТ молочной железы с контрастным усилением может быть пропущена во время беременности.

Вопрос о МРТ и гадолиниевом контрасте

За пределами беременности контрастно-усиленное МРТ рассматривается при семейном раке молочной железы, связанном с мутациями BRCA. Контрастно-усиленное МРТ также рассматривается при дольковом раке, плотной ткани молочной железы или подозрении на мультицентричность или мультифокальность. Контрастно-усиленное МРТ рассматривается перед неоадъювантной терапией, которая представляет собой лечение, проводимое до операции. Контрастно-усиленное МРТ рассматривается, когда результаты неопределенны или противоречивы.

Однако во время беременности контрастное усиление на основе гадолиния (краситель на основе металла, используемый для повышения четкости изображений МРТ) вызывает споры. Неизвестно о каких-либо тератогенных эффектах этих препаратов у людей, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США классифицирует их как категорию C для беременных. Препараты на основе гадолиния проникают через плаценту и попадают в кровоток плода. После выведения с мочой небольшие количества, остающиеся в околоплодных водах, могут диссоциировать на потенциально токсичные свободные ионы гадолиния, долгосрочные эффекты которых на плод неясны.

Поэтому МРТ с контрастным усилением возможна, но должна проводиться во время беременности только в тех случаях, когда она изменит клиническое принятие решений и откладывание до после родов невозможно. При ее использовании следует вводить минимально возможную дозу гадолиния.

Дистанционное стадирование (проверка на распространение)

Как и вне беременности, дальнейшее стадирование должно проводиться только при высокоопасном раннем раке молочной железы. Это включает клинически положительные подмышечные узлы, крупные опухоли (5 см и более), агрессивную биологию опухоли, а также клинические признаки, симптомы или лабораторные показатели, указывающие на метастатическое заболевание (рак, распространившийся за пределы первичного очага). В таких ситуациях рассматриваются КТ грудной клетки, визуализация брюшной полости и остеосцинтиграфия.

ПЭТ/КТ сканирования (позитронно-эмиссионная томография, объединенная с компьютерной томографией) могут заменить традиционную визуализацию, но они могут быть менее чувствительными при дольковом раке и опухолях низкой степени злокачественности.

Во время беременности предпочтительными методами визуализации являются УЗИ и МРТ, поскольку они не involve ионизирующее излучение и обеспечивают высокую точность. Визуализация с использованием ионизирующего излучения может проводиться выборочно в неразрешенных случаях. Визуализация с использованием ионизирующего излучения включает КТ и ПЭТ/КТ. Это делается, когда польза для матери превышает риск для плода. Это делается, когда результаты изменят клиническое ведение и не могут быть отложены. Дозы облучения должны поддерживаться на минимально достижимом уровне, а кумулятивное воздействие ионизирующего излучения на плод свыше 100 мГр следует избегать.

Воздействие плода на ионизирующее излучение и связанные с ним риски для плода зависят от гестационного возраста, дозы облучения, времени воздействия и, где применимо, используемого радионуклида.

Понимание риска облучения для плода

Авторы описывают две категории вреда от облучения. Время и величина риска имеют огромное значение.

Детерминированные эффекты (вред, возникающий только при дозе выше порогового значения), такие как выкидыш, задержка роста, врожденные пороки развития, микроцефалия (аномально малый размер головы) или нарушение развития плода, могут возникать, когда воздействие на плод превышает порог в 100–200 мГр. В целом влияние излучения на беременность может включать гибель плода в первые 2 недели после зачатия, пороки развития до 2 месяцев и снижение IQ в период с 3-го по 6-й месяц.

С 8 по 15 неделю гестации плод наиболее чувствителен к вызванному излучением умственному отставанию. Наблюдается снижение 21 балла IQ на каждые 1 000 мГр выше порога около 50 мГр. С 16 по 25 неделю снижение составляет 13 баллов IQ на каждые 100 мГр выше порога около 50 мГр. После 25 недель четкой зависимости не описано.

Важно отметить, что дозы облучения от рутинных диагностических исследований в 100 раз ниже этих пороговых значений. Необходима особая осторожность при кумулятивном воздействии излучения на плод, когда требуется несколько исследований визуализации, чтобы случайно не превысить пороговое значение.

Стохастические эффекты (случайные, непредсказуемые эффекты) — это онкогенные или мутагенные воздействия облучения, не имеющие безопасного порога. Кариногенный риск кажется наиболее высоким в первом триместре. Воздействие на плод 10–20 мГр может увеличить фоновый риск развития детской лейкемии в 1,5–2,0 раза при фоновой частоте примерно 1 на 3 000.

Только прямое воздействие в пределах поля облучения увеличивает риск для плода. Косвенное воздействие на плод от рассеянного излучения пренебрежимо мало. Это означает, что защита живота при рентгенографии или КТ не требуется — и может даже увеличить внутреннее рассеяние.

Сколько излучения доставляют различные исследования?

Для контекста: фоновое годовое облучение составляет 1,1–2,5 мГр. В таблице ниже показаны типичные дозы облучения плода от различных методов.

Радиационные дозы могут варьироваться в зависимости от характеристик используемого аппарата и методики, и за последние десятилетия дозы снизились для различных методов визуализации. Для ядерных исследований воздействие на плод также зависит от физических и биохимических свойств нуклида.

Чтобы объяснить единицы измерения простыми словами: экспозиция измеряется в рентгенах, что соответствует количеству ионов, образующихся в килограмме воздуха. Доза измеряется в радах или грехах (Гр), что соответствует энергии, поглощенной килограммом ткани. 1 Гр равен 100 рад, а 1 Гр равен 1000 мГр. Относительная эффективная доза измеряется в бэрах или зивертах (Зв), что представляет собой энергию, нормализованную с учетом биологической эффективности. 1 Зв равен 100 бэр. Для диагностических рентгеновских лучей 1 рад равен 1 бэру, а 1 Гр равен 1 Зв.

Альтернативы стандартным сканированиям для стадирования

Полнотелая диффузионно-взвешенная МРТ может использоваться для стадирования при ее доступности. Недавние исследования показали отличные диагностические характеристики для выявления отдаленных метастазов (включая скелетные, печеночные и перитонеальные) и метастазов в лимфатических узлах у беременных пациенток с раком. Эти исследования также продемонстрировали высокое согласие между различными экспертами, точность 90% для выявления первичной опухоли, от 98,5% до 99,5% для выявления метастазов в лимфатических узлах и от 90% до 100% для выявления отдаленных метастазов.

В ядерной визуализации два наиболее часто используемых радиофармпрепарата — 18F-фтордезоксиглюкоза (ФДГ) и технеций (Tc-99m) — могут быть безопасно использованы у беременных пациенток. Можно применить несколько мер для минимизации радиационной дозы на плод во время ядерных исследований:

1. Тщательный расчет дозы с учетом физиологических изменений при беременности.
2. Использование катетера в мочевом пузыре вместе с внутривенной гидратацией для предотвращения накопления радиофармпрепарата в маточном пузыре матери.
3. Корректировка времени сканирования.

Однако стандартное использование гибридной визуализации с КТ увеличит кумулятивное радиационное воздействие на плод. В качестве альтернативы ПЭТ/МРТ является перспективным направлением развития, обеспечивающим лучшее выявление отдаленных метастазов по сравнению с ПЭТ/КТ. На данный момент эта методика была исследована только в небольшой серии беременных пациенток с раком, где она привела к очень низкой радиационной дозе на плод 3,3 мГр.

Типы опухолей и биология

Патологический диагноз должен основываться на биопсии из толстой иглы в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и системой стадирования TNM AJCC. Рак молочной железы классифицируется по стадиям от 0 до IV. Стадирование включает прогностическую информацию о биологии опухоли. Это включает степень злокачественности опухоли, рецепторы эстрогена (ER), рецепторы прогестерона (PR) и рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Сюда также входит Ki-67, маркер скорости деления клеток, и данные о экспрессии генов при их наличии.

Анализ экспрессии генов позволяет разделить рак молочной железы на четыре типа:

• Люминальный А: ER-положительный, PR-положительный, HER2-отрицательный, низкий уровень Ki67.
• Люминальный B: ER-положительный, PR-положительный, либо HER2-отрицательный, либо HER2-положительный, высокий уровень Ki67.
• HER2-обогащенный: ER-отрицательный, PR-отрицательный, HER2-положительный.
• Базальноподобный: ER-отрицательный, PR-отрицательный, HER2-отрицательный (также называемый трижды негативным).

Рак молочной железы во время беременности напоминает фенотипы, наиболее часто встречающиеся у молодых пациенток с раком молочной железы. В основном это высокодифференцированные инвазивные карциномы, не имеющие иного специального обозначения (NOS). Эти карциномы часто имеют характеристики, связанные с агрессивным поведением и большими размерами опухоли. У таких карцином также чаще наблюдается поражение лимфатических узлов и лимфоваскулярная инвазия. Лимфоваскулярная инвазия означает наличие раковых клеток внутри лимфатических или кровеносных сосудов.

Сравнение беременных и небеременных пациенток

Крупная когорта, сформированная по данным двух регистров (INCIP и Немецкого общества по лечению рака молочной железы), сравнила 662 пациентки с раком во время беременности и 1082 небеременных пациенток с раком в возрасте до 45 лет. У беременных пациенток чаще встречались:

• Рак молочной железы II стадии: 60,1% против 56,1% (p=0,035, статистически значимо).
• Опухоли 3-й степени злокачественности: 74,0% против 62,2% (p<0,001, высокая значимость).
• Опухоли с отрицательными гормональными рецепторами: 48,4% против 34,0% (p<0,001).
• Трижды негативный рак молочной железы: 38,9% против 26,9% (p<0,001).

HER2 был положительным у 29,2% беременных пациенток, разница не была статистически значимой.

При разбивке по биологическому подтипу рак молочной железы во время беременности реже бывает люминальным А и чаще — трижды негативным:

Молекулярные различия

Наиболее часто мутирующими генами у пациентов с раком молочной железы являются TP53 и PIK3CA, при этом значимых различий между беременными и небеременными пациентками не выявлено. Однако другие молекулярные характеристики действительно различаются. Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью, характеризуется более высокой частотой мутаций в семействе генов муцинов и обогащением мутационного сигнатуры дефицита репарации неспаренных оснований.

Семейство генов муцинов играет ключевую роль в механизсах гликозилирования (процесса присоединения сахаров к белкам). Изменения биологических функций гликозилирования коррелируют с карциногенезом молочной железы (развитием рака молочной железы) и метастазированием (распространением).

Недавний систематический обзор обобщил все имеющиеся данные о геномном фоне и паттернах мутаций генов при раке молочной железы, ассоциированном с беременностью, по сравнению с небеременными пациентками. Обзор выявил аберрантную (аномальную) экспрессию нескольких групп генов:

• Онкогены, такие как MYC, FOS и MUC1.
• Регуляторы апоптоза (гены, контролирующие программируемую клеточную гибель).
• Регуляторы транскрипции.
• Гены, участвующие в механизмах репарации ДНК, такие как Sig20 и BRCA1.
• Гены, участвующие в клеточной пролиферации, такие как IGF1 и MKI67.
• Гены, участвующие в иммунном ответе, такие как PD1 и PDL1.

Напротив, наиболее подавляемыми генами были гены-супрессоры опухолей (TP53 и PTEN). К числу наиболее подавляемых генов также относились гены регуляции клеточного цикла (BCL2). Наиболее подавляемые гены включали гены, участвующие в механизмах репарации ДНК. Наиболее подавляемые гены также включали гены, участвующие в модификации и транспорте белков. Исследователи предполагают, что эти особенности могут способствовать прогрессированию опухоли во время беременности или при послеродовом раке молочной железы, при этом наблюдаются существенные различия между раком молочной железы во время беременности и послеродовым раком молочной железы.

Принципы лечения: общая картина

Цель лечения — достижение наилучших возможных онкологических результатов для беременной пациентки. Поэтому врачи должны, по возможности, придерживаться стандартов лечения небеременных пациенток.

Тактика лечения определяется характеристиками пациентки и опухоли, стадией процесса, сроком гестации, а также желаниями самой пациентки и ее партнера относительно продолжения беременности. Должно быть ясно, является ли лечение радикальным или паллиативным (направленным на облегчение симптомов, а не на излечение), и какой метод лечения следует приоритизировать в первую очередь. Прогноз, естественно, влияет на решения о продолжении беременности.

Мультидисциплинарная команда должна оценить и взвесить медицинские (акушерские), онкологические, радиотерапевтические, педиатрические, молекулярно-генетические и клинико-генетические, этические и психологические аспекты. Пациентке и ее партнеру необходимо тщательное консультирование по вопросам вариантов лечения, рисков для матери и плода, а также решений о продолжении или прерывании беременности.

Важно отметить, что прерывание беременности не приводит к улучшению исхода. Поэтому следует избегать преждевременных родов, а также ненужной задержки в диагностике или лечении с целью начала терапии после родов. Преждевременные роды часто можно минимизировать, начиная лечение рака во время беременности.

На основе общих выводов обзора методы лечения распределяются следующим образом:

• Хирургическое лечение возможно на всех триместрах.
• Лучевая терапия возможна во время беременности в первой ее половине.
• Химиотерапию можно безопасно назначать начиная с 12 недель гестации.
• Эндокринная терапия (гормоноблокирующее лечение) и HER2-таргетная терапия противопоказаны на протяжении всей беременности.

Хирургическое лечение во время беременности

Хирургическое лечение рака молочной железы можно безопасно проводить на любом сроке беременности. Современные анестетики в стандартных концентрациях не обладают известными тератогенными эффектами (эффектами, вызывающими врожденные пороки развития). То, какая часть анестетика проникает через плаценту, зависит от его липофильности (жирорастворимости), степени ионизации, молекулярной массы и связывания с белками.

Сроки хирургического вмешательства должны определяться на основе характеристик пациентки и опухоли, срока гестации и предпочтений. Плановые операции следует отложить до послеродового периода.

В целом риски хирургического вмешательства во время беременности включают преждевременные роды, выкидыш и дистресс плода. Однако при операциях вне брюшной полости эти риски невелики. Наиболее важным для благополучия плода является адекватное ведение матери в периоперационный период (время вокруг операции).

Специфические меры предосторожности, на которые обращают внимание авторы:

• После 20 недель гестации позиционировать пациентку в левом боковом наклоне для оптимизации объема кровотока по нижней полой вене (возврата крови к сердцу).
• Предотвращать гипоксию (низкий уровень кислорода), гипотензию (низкое артериальное давление), гипогликемию (низкий уровень сахара в крови), лихорадку, боль, инфекции и тромбозы (образование кровяных сгустков), поскольку они могут нанести вред здоровью и развитию плода.
• Понимать, что перфузия плаценты зависит преимущественно от артериального давления матери и не обладает ауторегуляцией. Поэтому материнская гипотензия вследствие кровопотери или гиповолемии (снижения объема крови) может уменьшить перфузию и вызвать гипоксию у плода.
• Назначать соответствующую тромбопрофилактику низкомолекулярным гепарином (НМГ) для снижения риска венозных тромбоэмболических осложнений (образования тромбов в венах).
• Обеспечивайте адекватное обезболивание, поскольку чрезмерная боль может спровоцировать преждевременные роды.

Мониторинг сердечной деятельности плода (СДП) с помощью кардиотокографии (КТГ) во время операции является спорным вопросом. КТГ представляет собой непрерывную электронную запись сердцебиения и сокращений матки ребенка. Однако мониторинг СДП может помочь выявить дистресс плода. Это зависит от срока гестации и потенциальной жизнеспособности плода. Если используется мониторинг плода, авторы рекомендуют проводить операцию в учреждении, имеющем отделения неонатологии и педиатрии, с возможностью быстрого привлечения акушера-гинеколога. Акушеры должны знать, что паттерны СДП будут зависеть от анестезии и хирургического вмешательства. Тем не менее, проведение КТГ до и после процедуры является минимальным требованием. При наличии признаков дистресса плода персоналу следует рассмотреть возможность изменения положения беременной пациентки, проведения инфузионной терапии и подачи кислорода, а также других мер.

Лекарственные препараты, считающиеся безопасными в период вокруг операции

В обзоре перечислены лекарственные препараты, которые можно безопасно применять во время операции. К ним относятся десфлуран, пропофол, опиаты (суфентанил до 30 мг и морфин), лидокаин, кетамин, периоперационные противорвотные средства (ондансетрон, метоклопрамид, гранисетрон), стероиды (гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон) и ингибиторы протонной помпы.

Не рекомендуются к применению НПВС (нестероидные противовоспалительные препараты, за исключением случаев их использования в качестве токолитического средства для остановки сокращений матки) и метамизол. Предпочтение отдается метилпреднизолону, гидрокортизону и преднизолону, поскольку они активно метаболизируются в плаценте, обеспечивая более низкую концентрацию у плода.

Выбор хирургического вмешательства

Выбор метода хирургического лечения рака молочной железы во время беременности должен соответствовать тем же рекомендациям, что и для небеременных женщин, с предпочтением органосохраняющей терапии, когда это возможно. Если рассматривается немедленная реконструкция молочной железы, возможны имплантаты. Однако аутопластическая реконструкция откладывается до послеродового периода. Аутопластическая реконструкция использует собственные ткани пациентки. В любом случае учитываются физиологические изменения.

Необходимость лучевой терапии после органосохраняющей операции на молочной железе не должна служить аргументом в пользу мастэктомии, поскольку лучевую терапию можно начать после родов.

Стадирование по сторожевому лимфоузлу и безопасность лекарственных препаратов

Стадирование по сторожевому лимфоузлу (процедура, позволяющая выявить и исследовать первый лимфатический узел, в который раковые клетки распространяются с наибольшей вероятностью) может безопасно проводиться во время беременности. В исследовании с участием доменопаузальных небеременных пациенток проводилось периопушечное введение 12 МБк 99m-Tc. Радиотрассер был обнаружен только в месте инъекции и в сторожевом лимфоузле. В брюшной полости радиотрассер не определялся. Безопасность была подтверждена в другом исследовании с участием 25 беременных пациенток, использовавших 99m-Tc и/или метиленовый синий.

Одно важное предостережение: если выполняется процедура со сторожевым лимфоузлом, следует избегать использования синего красителя (Patent Blue®). Он несет небольшой риск анафилактической реакции у матери (тяжелой аллергической реакции) и последующего дистресса плода.

Что это означает для пациенток

Основное сообщение этого обзора является обнадеживающим, но требует определенных усилий. Беременность не является причиной для отсрочки или снижения интенсивности противоопухолевого лечения. В большинстве случаев женщины могут получать агрессивное лечение, продолжая беременность.

Практические последствия для пациенток являются специфическими:

• Вам может быть назначена химиотерапия во время беременности, но не ранее 12 недель гестации.
• Хирургическое лечение молочной железы можно проводить в любом триместре, включая исследование сторожевого лимфоузла.
• Гормонблокаторную терапию или таргетную терапию, направленную против HER2, во время беременности получать нельзя — их следует отложить до послеродового периода.
• УЗИ и МРТ являются предпочтительными методами визуализации; КТ и ПЭТ/КТ используются только тогда, когда польза явно превышает риск для плода.
• Рост плода должен контролироваться на протяжении всего периода, а долгосрочное наблюдение за детьми рекомендуется в специализированных центрах.

Поскольку рак молочной железы во время беременности чаще является трижды негативным и имеет более высокую степень злокачественности по сравнению с раком молочной железы у небеременных женщин аналогичного возраста, своевременная диагностика имеет решающее значение. Уплотнение, сохраняющееся более 2 недель, требует проведения визуализирующих исследований и, при необходимости, биопсии — даже несмотря на то, что в 8 из 10 случаев такие уплотнения оказываются доброкачественными.

Авторы также подчеркивают, что преждевременное родоразрешение исключительно с целью начала лечения обычно является неверным решением. Преждевременные роды несут собственные серьезные риски, а начало противоопухолевого лечения во время беременности часто снижает необходимость раннего родоразрешения.

Ограничения доказательной базы

Это обзорная статья, а не новое клиническое исследование. Сохраняется ряд важных пробелов в знаниях.

Рандомизированные исследования у беременных пациенток с онкологическими заболеваниями невозможны по этическим причинам. Большинство доказательств получено из регистров и когортных исследований, таких как когорта INCIP из 1170 пациенток и объединенная когорта INCIP/Немецкого общества молочной железы (German Breast Group) из 662 беременных и 1082 небеременных пациенток.

Безопасность ПЭТ/МРТ изучена лишь в небольшой серии случаев у беременных пациенток с онкологическими заболеваниями, несмотря на ее перспективно низкую дозу облучения плода 3,3 мГр. Долгосрочные эффекты свободных ионов гадолиния, которые могут оставаться в околоплодных водах, до сих пор неясны. И хотя проведение химиотерапии во время беременности ассоциировалось с большим числом новорожденных с малой массой тела для гестационного возраста и госпитализацией в отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (NICU), причины этой связи до конца не установлены.

Практические рекомендации

На основе данного обзора пациентам и клиницистам следует рассмотреть следующие шаги:

1. Сообщайте о любом уплотнении в молочной железе или выделениях из соска, которые сохраняются 2 недели и более во время беременности. Не предполагайте, что это просто изменение, связанное с беременностью.
2. Попросите выполнить УЗИ молочных желез как первый метод визуализации. Он безопасен и точен во время беременности.
3. Запросите направление на генетическое консультирование, поскольку молодой возраст на момент диагноза повышает вероятность наличия наследственных мутаций.
4. Попросите вести вас мультидисциплинарной команде специалистов с опытом лечения онкологических заболеваний во время беременности. Для этой цели существуют специализированные консультативные советы.
5. Обсудите с вашей командой полную последовательность и сроки проведения хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии до принятия решений о сроках родоразрешения.
6. Обеспечьте контроль роста плода во время лечения и организуйте долгосрочное наблюдение педиатром после рождения.

Главный вывод авторов ясен. Беременность следует сохранять как можно дольше, лечение не должно быть отложено, а каждое решение должно приниматься индивидуально мультидисциплинарной командой с учетом интересов матери, плода и семьи в комплексе.

Часто задаваемые вопросы

Я беременна и обнаружила уплотнение в молочной железе. Насколько вероятно, что это рак?

Около 80% образований молочной железы, выявленных во время беременности, оказываются доброкачественными (не раковыми). Однако любое подозрительное или пальпируемое уплотнение, сохраняющееся в течение 2 недель и более, должно быть обследовано. Диагноз часто ставится с задержкой, поскольку нормальные изменения при беременности — нагрубание, увеличение объема, выделения из соска и повышение плотности молочной железы — могут маскировать опухоль, поэтому женщины могут диагностироваться на более поздних стадиях.

Какие методы используются для диагностики рака молочной железы во время беременности?

Диагностическое обследование включает клинический осмотр, визуализацию и биопсию. УЗИ молочных желез, включая подмышечные области, является методом выбора первой линии, поскольку оно не использует ионизирующее излучение и позволяет выявить доброкачественные кисты. Также может быть выполнена начальная маммография. Для подозрительных образований проводится биопсия иглой с получением столбика ткани (core needle biopsy). Контрастно-усиленное МРТ молочных желез, как правило, можно исключить во время беременности.

Можно ли проводить операцию по поводу рака молочной железы во время беременности?

Да. Операция по лечению рака молочной железы может быть безопасно проведена в любом триместре. Используемые в настоящее время анестетики в стандартных концентрациях не оказывают тератогенного действия. Стадирование TNM с помощью метода «сторожевого» лимфоузла также можно безопасно проводить во время беременности. Однако следует избегать использования синего красителя Patent Blue®. Patent Blue® несет небольшой риск анафилактического шока у матери и дистресса плода.

Могу ли я получать химиотерапию во время беременности?

Химиотерапию можно безопасно начинать с 12-й недели гестационного возраста. До 12 недель ее проводить нельзя. В исследовании, включавшем 1 170 пациенток, 67% получали противоопухолевое лечение во время беременности; эта доля со временем увеличивалась в основном за счет более широкого применения химиотерапии. Однако антенатальная химиотерапия была связана с большим количеством новорожденных с низкой массой тела для гестационного возраста и большей частотой госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

Безопасны ли гормональная терапия и HER2-таргетная терапия во время беременности?

Нет. Эндокринная (блокирующая гормоны) терапия и HER2-таргетная терапия противопоказаны на протяжении всей беременности. Эти виды лечения должны быть отложены до родов. Операция возможна в любом триместре. Лучевая терапия возможна в первой половине беременности. Химиотерапию можно проводить с 12 недель. Однако гормональная и HER2-таргетная терапии во время беременности применяться не могут.

Каков риск облучения моего ребенка от диагностических исследований?

Дозы радиации от рутинных диагностических обследований до 100 раз ниже порога в 100–200 mGy, при котором возникают детерминированные эффекты, такие как уродства. Воздействие на плод дозы 10–20 mGy может увеличить фоновый риск развития детской лейкемии в 1,5–2,0 раза на фоне исходной частоты около 1 случая на 3 000. Предпочтение отдается УЗИ и МРТ, поскольку они не используют ионизирующее излучение.

Должна ли я рожать раньше срока, чтобы начать лечение рака?

Нет. Раннее родоразрешение исключительно для начала лечения обычно является неверным решением. Преждевременные роды несут свои собственные серьезные риски, а начало противоопухолевого лечения во время беременности часто снижает необходимость в досрочных родах. Прерывание беременности не показало улучшения исхода. Беременность следует сохранять как можно дольше, проводя лечение без задержек.

Когда пациентке, у которой во время беременности диагностировали рак молочной железы, следует обратиться за вторым мнением?

Рак молочной железы во время беременности встречается редко. Лечение представляет собой баланс между безопасностью для матери и плода. Обращение за вторым мнением целесообразно, когда план лечения не соответствует стандартам медицинской помощи. Стандартная помощь включает операцию в любом триместре и лучевую терапию в первой половине беременности. Стандартная помощь также включает химиотерапию с 12 недель и отсутствие эндокринной или HER2-таргетной терапии во время беременности. Также стоит обратиться за повторным рассмотрением, если диагноз был поставлен с задержкой, если досрочные роды предлагаются в основном для начала лечения, или если опухоль является трижды негативным раком молочной железы. Множдественная команда специалистов должна оценивать последовательность и сроки применения каждого метода. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Breast cancer during pregnancy- epidemiology, phenotypes, presentation during pregnancy and therapeutic modalities

Authors: Ingrid Boere (medical oncologist), Christianne Lok (gynaecological oncologist), Philip Poortmans (radiation oncologist), Linetta Koppert (surgical oncologist), Rebecca Painter (obstetrical gynaecologist), Marry M. van den Heuvel-Eibrink (pediatric oncologist), and Frederic Amant (gynaecological oncologist)

Affiliations: Erasmus MC Cancer Institute, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; Center for Gynecological Oncology Amsterdam (CGOA), Antoni van Leeuwenhoek Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, the Netherlands; Iridium Network and University of Antwerp, Faculty of Medicine and Health Sciences, Wilrijk-Antwerp, Belgium; Department of Obstetrics and Gynecology, Amsterdam University Medical Centers, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands; Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, the Netherlands; Gynecologic Oncology, UZ Leuven, Belgium

Publication: Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, volume 82 (2022), pages 46–59

Article history: Received 21 April 2022; received in revised form 2 May 2022; accepted 2 May 2022

DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2022.05.001

License: © 2022 The Author(s). Published by Elsevier Ltd. Open access under the CC BY license.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.