Sentinel lymph node biopsy in breast cancer

Биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) — это хирургический метод, используемый для определения того, распространился ли рак молочной железы на лимфатические узлы подмышечной области. В данной обзорной статье объясняется, что БСЛУ претерпела значительные изменения с момента ее первого применения при раке молочной железы в 1994 году, что позволило примерно 70% пациенток избежать более инвазивной подмышечной лимфаденэктомии (ПЛЭ) и связанных с ней осложнений, таких как лимфедема. Метод использует различные контрастные вещества для выявления первого лимфатического узла, дренирующего опухоль, и при правильном выполнении опытными командами он чрезвычайно надежен: частота рецидивов в подмышечной области составляет менее 2% в течение 8–10 лет наблюдения. В статье также рассматриваются текущие вопросы, включая выбор оптимальных контрастных веществ, необходимость инtraоперационного гистологического исследования и место БСЛУ в планах лечения, включающих химиотерапию до операции.

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: Почему это исследование важно
• Как проводился этот обзор
• История биопсии сторожевого лимфатического узла
• Как врачи находят сторожевой лимфатический узел: методы маркировки
• Где вводится контрастное вещество: субареолярно или перитуморально
• Вопрос о массаже молочной железы
• Патологическая оценка: интраоперационные срезы и иммуногистохимия
• Кому следует (и кому не следует) проводить БСЛУ?
• Когда все еще необходимо полное удаление лимфатических узлов?
• БСЛУ и химиотерапия до операции
• Что это означает для пациенток
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациенток
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• БСЛУ позволяет примерно 70% пациенток избежать полной подмышечной лимфаденэктомии, снижая риск таких осложнений, как лимфедема.
• Рецидив в подмышечной области после биопсии сторожевого лимфатического узла (SLNB) составляет менее 2% через 8–10 лет, что сопоставимо с полной лимфаденэктомией.
• Если метастазы обнаружены менее чем в 2 сторожевых лимфатических узлах, отказ от полной лимфаденэктомии безопасен и позволяет избежать значительной заболеваемости.
• Новые контрастные вещества, такие как ICG, SPIO и микропузырьки, не требуют облучения, но каждое из них имеет ограничения, такие как окрашивание кожи или технические требования.
• Большинство современных команд не используют рутинный анализ при замораживании; они полагаются на предоперационную визуализацию и биопсию для определения стадии поражения подмышечной области.

Введение: Почему это исследование важно

Сторожевой лимфатический узел (SLN) — это первый лимфатический узел, принимающий лимфатический дренаж от опухоли. Представьте его как «сторожевой пост» для области вокруг рака. Если в этом узле нет раковых клеток, другие лимфатические узлы в подмышечной впадине (аксилла) почти всегда также свободны от рака, что делает удаление всех этих узлов ненужным. И наоборот, если сторожевой узел содержит рак, другие узлы могут быть поражены, и в определенных случаях может быть рекомендована полная подмышечная лимфаденэктомия (ALND).

Биопсия сторожевого лимфатического узла (SLNB) изучалась во множестве международных исследований. Данные последовательно показывают, что SLNB позволяет врачам избежать около 70% процедур ALND, что значительно снижает осложнения, связанные с удалением всех лимфатических узлов подмышечной впадины. Эти осложнения включают лимфедему (стойкий отек руки), проблемы с подвижностью плеча, снижение чувствительности кожи и хроническую боль.

Этот метод также имеет второе важное преимущество: поскольку сторожевой узел можно исследовать более тщательно, чем множество узлов, удаляемых при полной лимфаденэктомии, SLNB фактически приводит к более точной стадировке рака. Это означает более точное понимание заболевания и принятие более обоснованных решений о лечении.

Сегодня, после периода обучения, который должна пройти каждая хирургическая команда, SLNB рутинно выполняется большинством хирургов-маммологов во всем мире. Однако многие вопросы остаются нерешенными, и метод продолжает развиваться. Этот обзор, написанный Кароль Матлен (MD, PhD, бывший президент Международного общества сенологии) и Массимо Лоди, оба из Института онкологии Страсбург Европа во Франции, подробно рассматривает эти вопросы.

Как проводился этот обзор

Авторы следовали рекомендациям заявления PRISMA (широко принятый набор руководящих принципов для отчетности по обзорам исследований). Оба автора независимо провели поиск в базе данных MEDLINE по исследованиям на людях, опубликованным на французском или английском языках в период с 1 января 1994 года по 15 августа 2020 года. Они специально искали исследования, оценивающие точность и полезность SLNB для стадирования подмышечной области у пациенток с раком молочной железы.

Для включения в обзор исследования должны были соответствовать следующим критериям: (I) они касались SLNB для выявления поражения лимфатических узлов подмышечной области у пациенток с раком молочной железы; и (II) они использовали гистопатологический анализ (микроскопическое исследование ткани) лимфатических узлов, полученных либо путем SLNB, либо ALND, в качестве эталона.

Исследования исключались, если: (I) они включали пациенток с метастазами в лимфатических узлах подмышечной области на той же стороне, что и рак молочной железы; (II) не требовался гистопатологический эталон; (III) у пациенток не было рака молочной железы; (IV) эксперимент проводился на удаленной ткани, а не на живых пациентах; (V) исследование представляло собой описание случая или письмо в редакцию; или (VI) полный текст не мог быть получен.

Один автор извлек данные, а второй проверил их. Любые разногласия разрешались путем обсуждения. Качество исследований оценивалось с помощью контрольного списка QUADAS (QUality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies), стандартизированного инструмента для оценки качества диагностических исследований.

История биопсии сторожевого лимфатического узла

Метастазирование в лимфатические узлы (распространение рака на лимфатические узлы) является одним из наиболее важных факторов, определяющих выживаемость при многих видах рака. Проверка лимфатических узлов необходима для стадирования заболевания, оценки прогноза и выбора соответствующего адъювантного лечения (терапии, проводимой после основного лечения для снижения риска возврата рака).

Концепция сторожевого лимфатического узла была впервые введена Кабанасом в 1977 году для раков полового члена. Однако потребовалось почти 15 лет, прежде чем этот метод вошел в клиническую практику для других видов рака — Мортон и коллеги использовали его для меланомы в 1992 году, а Джулиано и коллеги адаптировали его для рака молочной железы в 1994 году.

Затем метод быстро распространился на многие виды рака благодаря нескольким медицинским преимуществам:

• Он сохраняет нормальные лимфатические узлы, которые действуют как противохулевой иммунологический барьер (естественная система защиты от рака)
• Он позволяет более точное стадирование за счет выявления скрытых (неявных) метастазов в сторожевом узле, что приводит к лучшему выбору адъювантной терапии
• Обычно она выполняется в качестве амбулаторной хирургической процедуры, что снижает экономические затраты по сравнению с полной подмышечной лимфаденэктомией

Начиная с начала 2000-х годов, биопсия сторожевого лимфатического узла стала широко принятым методом стадирования лимфатических узлов для отобранных случаев инвазивного и in-situ рака молочной железы — в значительной степени потому, что она значительно снижает осложнения, связанные с подмышечной лимфаденэктомией, особенно лимфедему, ограничения подвижности плеча (подъем руки) и онемение или покалывание в руке.

Как врачи находят сторожевой лимфатический узел: методы маркировки

Чтобы найти сторожевой узел во время операции, врачи должны сначала его «отметить». Изначально использовались два метода, оба из которых основывались на неспецифической маркировке макрофагов (клеток-очистителей) внутри лимфатического узла. Однако эта область значительно развилась, и сегодня существует несколько вариантов.

Синие красители: традиционный подход

Главной проблемой биопсии сторожевого лимфатического узла является неудача в обнаружении сторожевого узла, что может привести к неверному стадированию, неоптимальному лечению или рецидиву в подмышечной области (возвращению рака в подмышке). Чтобы снизить частоту ложноотрицательных результатов, изначально рекомендовалось сочетание двух методов — обычно радиоизотопа и красителя.

Первыми использовались триарилметановые красители, включая патент блю (широко используемый в Европе) и его изомер краситель изосулфан блю, также называемый лимфазурином (используемый в Соединенных Штатах). Эти красители связываются с белками крови и лимфы. Размер их частиц достаточно мал, чтобы проходить через лимфатические сосуды, но достаточно велик, чтобы задерживаться в сторожевом узле. Клинические исследования показали высокие показатели обнаружения при использовании обоих красителей.

Краситель метиленовый синий (MBD) является более мелкой молекулой, которая не связывается с белками плазмы. В модели на кошках Уонг и соавт. показали, что при инъекции MBD в кожу она была менее эффективной для определения лимфатического дренажа из-за плохого всасывания в лимфатические сосуды и окрашивания тканей. В результате MBD изначально не был принят для биопсии сторожевого лимфатического узла.

Это изменилось в 2001 году. Симмонс и соавт. опубликовали первое исследование инъекции MBD для биопсии сторожевого лимфатического узла при раке молочной железы, описав показатели локализации 90% — неожиданно сопоставимые с изосулфан блю и патент блю. Это исследование открыло путь для использования MBD в качестве гораздо более дешевой альтернативы.

Проблема аллергии на синие красители

Вскоре стало ясно, что изосулфан блю и патент блю были связаны со значительным количеством аллергических реакций. Частота варьировалась от 0,1% до 3%, и некоторые реакции представляли угрозу для жизни.

Например, два крупных многоцентровых рандомизированных исследования, проведенных в Соединенном Королевстве — испытания ALMANAC и NEW START — показали, что 72 из 7917 пациентов (0,9%) имели аллергические реакции на патент блю.

Патент блю также является пищевым красителем. Он был запрещен в Соединенных Штатах и ряде других регионов мира из-за своих побочных эффектов. Он все еще разрешен в Европейском Союзе, хотя при повторной оценке Европейским управлением по безопасности продуктов питания в 2013 году его допустимое суточное потребление было снижено.

Усугубляя проблему, международный дефицит изосулфан блю в 2000-х годах вызвал спешку в поиске альтернативных красителей для картирования сторожевых лимфатических узлов.

Метиленовый синий: более безопасная и дешевая альтернатива

Метиленовый синий широко используется во многих диагностических и терапевтических процедурах — при хирургии выделений из соска, оценке проходимости маточных труб, хромоэндоскопии и других. Он редко ассоциируется с угрожающими жизни нежелательными явлениями.

Однако у MBD есть свои проблемы. Описаны локальные реакции на внутрикожные инъекции для биопсии сторожевого лимфатического узла, включая некроз кожи и подкожной клетчатки (гибель тканей) и некротические абсцессы. По этой причине врачи теперь рекомендуют вводить MBD непосредственно в ткань молочной железы (внутрипаренхиматозная инъекция), а не в кожу.

MBD также противопоказан пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, талассемией или серповидноклеточной анемией, поскольку он может усугубить метгемоглобинемию (заболевание крови, влияющее на доставку кислорода) или вызвать гемолитическую анемию (разрушение эритроцитов).

Радиоизотопы: подход ядерной медицины

Рекомендуется сочетание методов — например, радиоизотопа и красителя — чтобы избежать неудачи в идентификации сторожевого узла, что в противном случае потребовало бы полной подмышечной лимфаденэктомии. Радиоизотопы имеют дополнительное преимущество: они позволяют предоперационную визуализацию сторожевого узла с помощью лимфосцинтиграфии.

Типичная процедура выглядит следующим образом:

1. Радиоактивный раствор (коллоид технеция-99m, сокращенно 99mTc) вводится в подсосковую область (за соском) или вокруг опухоли (перитуморальная зона)
2. Через несколько часов выполняется лимфосцинтиграфия с помощью гамма-камеры для картирования дренажа
3. Операция обычно проводится на следующий день, начиная с введения синего красителя в те же области
4. Во время операции портативный зонд обнаруживает радиоактивные узлы
5. Все меченые или окрашенные узлы удаляются по отдельности и направляются на патологоанатомическое исследование

Насколько безопасна доза радиации?

Один из основных нерешенных вопросов — количество вводимой радиоактивности. Несмотря на широкое использование биопсии сторожевого лимфатического узла (SLNB) с 2000-х годов, вводимая доза сильно варьируется между медицинскими командами — от 1,8 до 370 МБк (мегабеккерелей, единицы измерения радиоактивности).

Общество ядерной медицины и молекулярной визуализации (SNMMI) и Европейская ассоциация ядерной медицины рекомендуют вводить 50 МБк, если инъекция делается за день до операции. Только Ван дер Энт и соавт. утверждали, что более высокие дозы улучшают чувствительность обнаружения, и другие исследования это не подтвердили.

Облучение персонала: цифры

Байли и соавт. изучили облучение медсестер и медицинского персонала во время операций на молочной железе. Их проспективное исследование измеряло дозы облучения персонала непосредственно. Средняя активность введенных коллоидов 99mTc составила 50,1±2,4 МБк (при введении в день операции) и 90,4±3,2 МБк (при введении за день до операции).

Средние дозы облучения, полученные за одну процедуру:

• Хирург: 5 мкЗв на все тело, 17,5 мкЗв на конечности (кисти/пальцы)
• Помощник хирурга: 3,75 мкЗв на все тело, 15,6 мкЗв на конечности
• Медсестра: 0 мкЗв на все тело, 16,2 мкЗв на конечности

Авторы пришли к выводу, что для хирургов, выполняющих менее 30 процедур биопсии сторожевого лимфатического узла в год, облучение остается ниже нормативных годовых порогов. Однако вызывает беспокойство следующее: французские и европейские нормы, следуя рекомендациям Международной комиссии по радиологической защите (ICRP), устанавливают годовой предел эффективной дозы для всего тела для населения на уровне 1 мЗв за 12 последовательных месяцев. Этот предел в 1 мЗв соответствует облучению хирурга, выполняющего около 200 процедур биопсии сторожевого лимфатического узла.

И это число легко достигается — рак молочной железы является самым распространенным раком у женщин, и биопсия сторожевого лимфатического узла теперь является рутинной процедурой для него. Хирург, специализирующийся на маммологии (изучении заболеваний молочной железы), может легко выполнять 200 процедур биопсии сторожевого лимфатического узла в год.

Инъекции с низкой дозой: более безопасная альтернатива?

Некоторые команды используют инъекции с низкой дозой — около 16 МБк в среднем — за день до операции. В проспективном клиническом исследовании эти низкие дозы все равно позволили идентифицировать сторожевой лимфатический узел в 99% случаев (94% сторожевых узлов были «горячими» — то есть радиоактивными — и 65% были окрашены красителем).

Дозиметрические измерения с использованием термолюминесцентных дозиметров показали средние уровни облучения за одну процедуру всего 4,7±2,6 мкЗв на указательный палец хирурга и облучение всего тела менее 1 мкЗв.

При экстраполяции на 200 процедур в год один хирург получит экстремальную дозу облучения 940 мкЗв — что более чем в 50 раз ниже нормативного предела для населения по экстремальным дозам (50 мЗв за 12 месяцев). Это подтверждает, что возможно значительно снизить воздействие на медицинский персонал без потери способности обнаруживать сторожевые лимфатические узлы во время операции.

Индоцианиновый зеленый (ICG): флуоресцентная альтернатива

Исследователи разработали новые контрастные вещества, чтобы преодолеть недостатки радиоизотопов (облучение и необходимость наличия центра ядерной медицины) и синих красителей (аллергические реакции). Выделяются три инновационных варианта: индоцианиновый зеленый (ICG), суперпарамагнитный оксид железа (SPIO) и микропузырьки.

ICG — это флуоресцентный краситель. После инъекции в ткань молочной железы он мигрирует по лимфатическим сосудам и отслеживается с помощью системы возбуждающего освещения с камерой, которая фиксирует испускаемую флуоресценцию в ближнем инфракрасном спектре.

ICG используется в медицине с 1950-х годов, а конкретно для лечения рака молочной железы — в последнее десятилетие. Его преимущества включают:

• Обнаружение в реальном времени через кожу (транскутанное обнаружение), помогающее хирургам видеть узлы до разреза
• Отсутствие облучения
• Более низкая стоимость по сравнению с радиоизотопами
• Не требуется отделение ядерной медицины — что делает его ценным в условиях ограниченных ресурсов

Однако есть и недостатки. Он требует специализированной интраоперационной системы флуоресцентной визуализации и возможности работы при приглушенном освещении — что может мешать проведению операции. После удаления первого сторожевого лимфатического узла ICG может просачиваться в операционное поле, затрудняя обнаружение последующих узлов. Его низкая молекулярная масса означает, что он может перемещаться быстрее синего красителя, потенциально приводя к чрезмерно обширной диссекции и удалению большего количества узлов, чем необходимо.

Фактически, недавний метаанализ показал более высокое среднее количество удаленных сторожевых лимфатических узлов с помощью ICG (1,31–3,8) по сравнению с радиоизотопами (1,35–2,3). Тем не менее, показатели обнаружения для ICG — как с синим красителем, так и без него — кажутся эквивалентными «золотому стандарту» комбинации синего красителя плюс радиоизотопы или только радиоизотопов. Метаанализ показал схожие показатели обнаружения между ICG и радиоизотопами, используемыми отдельно, с еще лучшими результатами при комбинировании двух методов.

Общий вывод: ICG является хорошей альтернативой синему красителю и радиоизотопам, особенно подходящей для хирургических команд, не имеющих доступа к отделению ядерной медицины.

Суперпарамагнитный оксид железа (SPIO): магнитный подход

Метод SPIO использует магнитный контраст, состоящий из наночастиц оксида железа, покрытых углеводами. Контраст вводится и мигрирует по лимфатическим сосудам в сторожевой лимфатический узел. Затем портативный магнетометр генерирует переменное магнитное поле, которое временно намагничивает частицы SPIO и фиксирует их магнитный отклик.

Разработанный в 2013 году международной европейской командой, SPIO имеет некоторые отличительные преимущества:

• Магнитный контраст медленно исчезает и остается обнаруживаемым в течение нескольких месяцев после инъекции
• Его можно ввести за 15 дней до операции вплоть до непосредственного перед разрезом кожи — очень удобный временной интервал
• Коричневый цвет контраста может помочь направить диссекцию во время операции
• Отсутствие облучения и необходимость в отделении ядерной медицины

Однако у SPIO также есть значительные ограничения:

• Дермопигментация (стойкое изменение цвета кожи) встречается у 20% пациентов
• Сохранение трассера в ткани молочной железы может создавать артефакты пустот (белые пятна), которые затрудняют интерпретацию послеоперационных МРТ-исследований молочных желез
• Пациенты с кардиостимуляторами не подходят для процедуры, поскольку магнитное поле может вызывать нарушения сердечного ритма
• Металлические хирургические инструменты могут создавать помехи для ферромагнитного сигнала

Метаанализ 7 исследований, опубликованных в 2016 году, показал, что SPIO не уступает стандартному методу по частоте выявления, но имеет значительно более высокую частоту извлечения лимфатических узлов — что может привести к излишне обширной диссекции.

Микропузырьки: обнаружение под контролем УЗИ

Другой альтернативой является контрастное ультразвуковое исследование с использованием микропузырьков. Эти стабилизированные фосфолипидами микропузырьки содержат газ гексафторид серы. После внутрикожного введения они мигрируют по лимфатическим сосудам и действуют как сонографические контрастные агенты, делая сторожевой узел видимым на УЗИ.

Эта методика была первоначально разработана в 2004 году для отслеживания лимфодренажа в модели меланомы у свиней и впервые изучена у пациенток с раком молочной железы в 2006 году. Как и ICG, и SPIO, она не требует радиоизотопов и отделения ядерной медицины.

Преимущества включают визуализацию сторожевого узла в реальном времени, дешевый контрастный агент и отсутствие риска аллергии — поскольку микропузырьки не содержат йода и белков.

Недостатки? Методика медленнее других, требует навыков проведения подмышечного УЗИ, имеет более длительный период обучения и остается зависимой от оператора. Она также имеет более низкую частоту выявления по сравнению с синим красителем и более низкую чувствительность.

Место введения трассера: субареолярно против перитуморально

Другой вопрос, который изучали исследователи, заключается в том, имеет ли значение место введения трассера. Исследования, сравнивающие субареолярное введение (за ареолой) с перитуморальным введением (вокруг опухоли) с использованием различных маркеров — синих красителей и изотопов, — не выявили никакой разницы между двумя подходами.

Распределение количества удаленных узлов также строго одинаково, при этом значительная часть случаев имеет один или два сторожевых узла в обеих группах. Эти данные поддерживают концепцию "единого биологического объекта" сторожевого узла для всей молочной железы — то есть вся грудь дренируется в один и тот же первый узел независимо от того, где в груди находится опухоль.

Вопрос о массаже молочной железы

В некоторых центрах после введения радиоизотопа или красителя проводился массаж молочной железы (от 5 до 10 минут) в надежде улучшить поглощение маркеров сторожевым узлом. Были оценены различные техники массажа, но ни одна из них не оказалась превосходящей другие.

Более тревожным является то, что исследователи выразили опасение: массаж молочной железы — за счет механического транспорта — может перемещать эпителиальные клетки (поверхностные клетки из протоков молочной железы) в сторожевой узел, вызывая ложноположительные результаты выявления скрытых метастазов. Диаз и соавт. обнаружили, что эпителиальные клетки (без признаков установленных метастазов) чаще появлялись в сторожевых узлах пациенток, перенесших массаж молочной железы.

Значимость этого факта обсуждается. Хотя наличие изолированных опухолевых клеток (ИОК) не меняет клиническое ведение, оно было связано с худшим прогнозом в некоторых опубликованных сериях. Поскольку нет доказательств безопасности массажа молочной железы и нет продемонстрированной пользы при современных методиках, массаж молочной железы больше не проводится в рутинной клинической практике.

Патологическая оценка: интраоперационные замораживающие срезы и иммуногистохимия

В прошлом многие хирурги проводили интраоперационный анализ замороженных срезов — быстрое замораживание сторожевого узла во время операции и его исследование под микроскопом — чтобы немедленно определить, нужна ли ALND, избегая второй операции.

Сегодня большинство команд отказались от этой практики. Почему? Анализ замороженных срезов оказывает низкое влияние на частоту повторных операций, при этом добавляя значительное время и стоимость к хирургическому вмешательству. Вместо этого врачи теперь полагаются на:

• Точная предоперационная визуализация подмышечной области, особенно ультразвуковое исследование, часто с последующей тонкоигольной аспирационной биопсией или биопсией толстой иглой любых подозрительных лимфатических узлов
• Дополнительные методы визуализации, такие как МРТ и ПЭТ-сканирование с ФДГ (фтордезоксиглюкозная позитронно-эмиссионная томография)

Развитие методов предоперационной визуализации оказало существенное влияние на подход к стадированию подмышечной области, снизив необходимость принятия решений во время операции.

Роль иммуногистохимии (ИГХ)

Для определения патологической узловой стадии (pN) патоморфологи традиционно исследовали несколько срезов ткани и проводили иммуногистохимию (ИГХ) — метод окраски с использованием антител, — чтобы повысить выявляемость скрытых (неявных) метастазов в лимфатических узлах. Скрытые метастазы представляют собой опухолевые клетки, которые не были обнаружены при первоначальной оценке окрашенного среза.

Сторожевые лимфатические узлы обычно анализировали после окраски гематоксилином и эозином (ГЭ). Тщательное исследование включало нарезку всего узла на блоки толщиной 2 мм с последующим получением дублирующих парафиновых срезов через определенные интервалы. Узлы, которые при окраске по ГЭ не содержали признаков рака, затем тестировались с помощью ИГХ с использованием антител к кератину, что позволяет выявить опухолевые клетки, пропускаемые обычной окраской. Это позволяло выявлять три категории:

• Изолированные опухолевые клетки (ИОК) — отдельные клетки или небольшие скопления, не образующие истинных очагов
• Микрометастазы — мелкие очаги размером от 0,2 мм до 2 мм
• Макрометастазы — более крупные очаги размером свыше 2 мм

Однако быстро стало ясно, что пациенты с крайне ограниченным поражением сторожевого лимфатического узла (ИОК или микрометастазы) не получают пользы от подмышечной лимфаденэктомии. Цифры говорят сами за себя:

• Ретроспективный анализ исследования NSABP B-32 показал увеличение выявляемости скрытых метастазов на 15,9 % при использовании ИГХ — и 72 % этих скрытых метастазов составили ИОК
• Исследование ACOSOG Z0010 выявило распространенность скрытых метастазов на уровне 10,5 % при использовании ИГХ

Поскольку результаты ИГХ не влияли на принятие решений о лечении, в 2010 году Американский объединенный комитет по раку пересмотрел систему стадирования. В настоящее время рутинное проведение ИГХ при оценке сторожевого лимфатического узла больше не рекомендуется — она лишь добавляет информацию, которая обычно не меняет тактику врачей и в некоторых случаях может привести к ненужной подмышечной лимфаденэктомии.

Кому следует (и кому не следует) проводить биопсию сторожевого лимфатического узла?

Показания к биопсии сторожевого лимфатического узла при инвазивном раке молочной железы специфичны. Эта методика подходит для опухолей стадии T0, T1 или T2 (то есть размер опухоли не превышает 5 см) со статусом узлов N0 или N1 — то есть при отсутствии подозрительных лимфатических узлов или при наличии узлов, которые были точно оценены с помощью ультразвукового исследования и/или цитологии или биопсии толстой иглой и оказались свободными от опухоли или минимально пораженными.

При протоковой карциному in situ (DCIS — неинвазивный рак, ограниченный молочными протоками) биопсия сторожевого лимфатического узла показана в двух ситуациях:

• Когда DCIS лечится с помощью мастэктомии (поскольку полное удаление молочной железы означает, что позже невозможно будет визуализировать сторожевой лимфатический узел)
• Когда DCIS проявляется в виде пальпируемой массы (поскольку DCIS, имеющее вид массы, несет более высокий риск инвазивности)

Противопоказания к биопсии сторожевого лимфатического узла делятся на две категории. Абсолютным противопоказанием является наличие метастазировавших (содержащих рак) лимфатических узлов, подтвержденных биопсией — в этом случае стандартным подходом является подмышечная лимфаденэктомия. Все остальные противопоказания направлены на избегание ситуаций, когда риск ложноотрицательного результата (пропуска имеющегося рака) был бы слишком высоким. К ним относятся:

• Опухоли стадий T3 или T4 (опухоли размером более 5 см или опухоли, распространившиеся на грудную стенку или кожу)
• Многоочаговые опухоли (рак в более чем одном месте молочной железы)

Когда все еще необходимо полное удаление лимфатических узлов?

После биопсии сторожевого лимфатического узла решение о том, следует ли проводить полную подмышечную лимфаденэктомию, зависит от результатов исследования сторожевого узла. Исследования дают четкие рекомендации:

• Когда в сторожевом узле содержится менее 2 метастазов, частота рецидивов в подмышечной области остается низкой даже при отказе от подмышечной лимфаденэктомии
• Когда имеется более 2 пораженных метастазами сторожевых лимфатических узлов или когда рак прорвал капсулу лимфатического узла (прорыв капсулы), подмышечная лимфаденэктомия все еще показана

Это важное открытие для пациентов. Оно означает, что обнаружение рака в одном сторожевом лимфатическом узле не обязательно требует полного удаления лимфатических узлов — на самом деле, при ограниченном поражении отказ от подмышечной лимфаденэктомии безопасен и позволяет избежать значительных осложнений.

Отдаленные результаты обнадеживают. После биопсии сторожевого лимфатического узла частота рецидивов в подмышечной области, как правило, ниже 2% через 8–10 лет наблюдения — сопоставима с частотой рецидивов, наблюдаемой после полной подмышечной лимфаденэктомии. Это убедительное доказательство того, что когда сторожевой узел отрицательный, оставление остальных узлов без вмешательства является правильным решением.

Биопсия сторожевого лимфатического узла и химиотерапия до операции

Неоадъювантная системная терапия (НСТ) — химиотерапия или другие системные лечения, проводимые до операции для уменьшения размера опухоли — ставит свои собственные вопросы о сроках и точности биопсии сторожевого лимфатического узла.

Доказательства подтверждают, что для большинства команд биопсию сторожевого лимфатического узла можно проводить у пациентов без поражения лимфатических узлов, получающих неоадъювантную системную терапию. Иными словами, если визуализация и осмотр не выявляют признаков рака в лимфатических узлах подмышечной впадины до начала лечения, биопсию сторожевого лимфатического узла можно безопасно выполнить после завершения неоадъювантной терапии, во время окончательной операции на молочной железе.

Эти сроки имеют значение, потому что неоадъювантная терапия иногда может стерилизовать (уничтожать) раковые клетки в лимфатических узлах. Знание того, содержат ли узлы рак после лечения, предоставляет важную информацию о том, насколько хорошо сработала терапия и какие дальнейшие методы лечения могут потребоваться.

Что это означает для пациентов

Проанализированные здесь доказательства содержат несколько четких выводов для пациентов, сталкивающихся с операцией по поводу рака молочной железы:

Во-первых, спросите о биопсии сторожевого лимфатического узла. Для большинства пациентов с раком молочной железы на ранней стадии (T0–T2, N0–N1) биопсия сторожевого лимфатического узла является стандартом лечения, а не полным удалением лимфатических узлов. Это позволяет избежать около 70% процедур подмышечной лимфаденэктомии и значительно снижает риск лимфедемы, проблем с плечом, онемения и боли.

Во-вторых, знайте свои варианты использования трассеров. У вас может быть выбор в том, как идентифицируется ваш сторожевой лимфатический узел. Традиционный подход сочетает радиоизотоп (с инъекцией для ядерной медицины) и синий краситель. Новые варианты, такие как ИКГ, СПИО и микропузырьки, полностью избегают радиации. У каждого есть свои плюсы и минусы — СПИО вызывает обесцвечивание кожи у до 20% пациентов и небезопасен при наличии кардиостимуляторов; ИКГ требует затемнения света в операционной; микропузырьки требуют специальной экспертизы в области ультразвуковой диагностики. Спросите своего хирурга о том, что доступно в вашем центре.

В-третьих, если вас беспокоят аллергические реакции, сообщите об этом. Патентный синий и изосульфановый синий вызывают аллергические реакции у 0,1–3% пациентов. Метиленовый синий является более дешевой альтернативой с меньшим риском аллергии, хотя у него есть другие предостережения (его не следует использовать, если у вас дефицит Г6ФД, талассемия или серповидноклеточная анемия).

В-четвертых, знайте, что положительный результат биопсии сторожевого лимфатического узла не всегда означает полное удаление узлов. Если в сторожевом узле содержится менее 2 метастазов, отказ от подмышечной лимфаденэктомии безопасен и поддерживается сильными доказательствами, показывающими низкую частоту рецидивов. Полное удаление обычно зарезервировано для случаев с поражением более 2 узлов или когда рак распространился через капсулу узла.

В-пятых, будьте успокоены долгосрочными данными о безопасности. Частота рецидивов в подмышечной области после биопсии сторожевого лимфатического узла составляет менее 2% через 8–10 лет — сопоставимо с гораздо более инвазивной подмышечной лимфаденэктомией.

Ограничения исследования

Этот обзор, хотя и всесторонний, имеет несколько ограничений, которые пациенты должны понимать.

Во-первых, это нарративный обзор, а не систематический метаанализ. Хотя авторы следовали рекомендациям PRISMA и провели структурированный поиск литературы, синтез доказательств носит качественный, а не статистический характер. Авторы не объединяли все данные математически для получения единой объединенной оценки.

Во-вторых, данные по некоторым новым трассерам — ICG, SPIO и микропузырькам — получены из ограниченного числа исследований с различной степенью качества. Приведенные метаанализы основаны на относительно небольшом числе испытаний, и некоторые сравнения (например, более высокая частота выявления узлов при использовании SPIO) могут отражать различия в хирургической технике, а не истинное превосходство трассера.

В-третьих, обзор охватывает исследования до 15 августа 2020 года. Поскольку методика продолжает развиваться, новые доказательства, опубликованные после этой даты, не включены. Пациентам следует уточнить у своей медицинской команды, влияют ли недавние достижения на текущие рекомендации.

В-четвертых, большая часть доказательной базы получена в высоконагруженных специализированных центрах. Отличные результаты SLNB сильно зависят от хирургического опыта — кривая обучения реальна, и результаты в центрах с низкой нагрузкой могут не соответствовать показателям специализированных учреждений.

В-пятых, ряд вопросов по-прежнему остается нерешенным, что подчеркивается в названии статьи. К ним относятся оптимальная доза радиоизотопа, идеальное место инъекции (хотя текущие данные не показывают разницы), роль амбулаторной (внебольничной) хирургии, точные показания к ALND после SLNB и роль МРТ и ПЭТ в стадировании подмышечной области.

Рекомендации для пациентов

На основе этого обзора ниже приведены практические советы для пациентов, готовящихся к операции по поводу рака молочной железы:

1. Узнайте, подходите ли вы для проведения SLNB. Большинство пациентов с опухолями до 5 см (T0–T2) и без подозрительных узлов подходят для этой процедуры. Если у вас ДКРМ и вы делаете мастэктомию, или ваше ДКРМ прощупывается как уплотнение, SLNB рекомендуется.
2. Обсудите с вашим хирургом варианты трассеров. Спросите, использует ли ваш центр радиоизотопы, синюю краску, ICG, SPIO или микропузырьки — и что рекомендуется для вашей конкретной ситуации.
3. Сообщите о любых аллергиях или состояниях здоровья, которые могут повлиять на выбор трассера, включая историю аллергических реакций на красители, дефицит Г6ФД, талассемию, серповидноклеточную анемию или наличие кардиостимулятора.
4. Ожидайте точной предоперационной визуализации. Тщательное ультразвуковое исследование подмышечной области с биопсией любых аномальных узлов должно быть частью вашего обследования перед операцией.
5. Спросите о протоколе интраоперационного замороженного среза. Большинство современных команд не выполняют рутинный интраоперационный анализ замороженных срезов. Это добавляет время и затраты, не снижая существенно частоту повторных операций.
6. Если вы проходите химиотерапию до операции, спросите, как будет спланировано проведение SLNB. Доказательства поддерживают выполнение SLNB после неоадъювантной терапии у пациентов без поражения лимфатических узлов.
7. Обратитесь в высоконагруженный центр с опытной командой. SLNB чрезвычайно надежна, когда выполняется строго хирургами, прошедшими мультидисциплинарную подготовку и накопившими достаточный опыт. Кривая обучения имеет значение, и результаты лучше всего в специализированных центрах.

Наконец, поймите общую картину. SLNB — это не просто менее инвазивная альтернатива ALND — во многих отношениях это более совершенный инструмент стадирования. Он позволяет патологам тщательно исследовать наиболее релевантные узлы, что приводит к более точному стадированию и более обоснованным решениям о лечении. Когда выполняется опытной командой у тщательно отобранных пациентов, она неизменно демонстрирует высокую надежность. Методика постоянно развивается, но ее основная цель остается прежней: получение точной информации о том, распространился ли ваш рак, с гораздо меньшим вредом для вашего тела.

Часто задаваемые вопросы

Что такое биопсия сторожевого лимфатического узла (SLNB) и зачем она проводится?

SLNB — это хирургическая процедура, при которой удаляется первый лимфатический узел, принимающий дренаж от опухоли молочной железы. Если этот узел свободен от рака, другие узлы в подмышечной области, как правило, также свободны от рака, поэтому их удаление всецело не требуется. Это помогает точно стадировать рак молочной железы, избегая более инвазивного удаления лимфатических узлов.

Подхожу ли я для биопсии сторожевого лимфатического узла?

Обычно вы подходите, если у вас инвазивный рак молочной железы стадии T0, T1 или T2, то есть опухоль не больше 5 см, а ваши лимфатические узлы выглядят чистыми или минимально вовлеченными при визуализации. При ДКРМ SLNB рекомендуется, если вы делаете мастэктомию или если ДКРМ прощупывается как уплотнение.

Какие маркеры используются для обнаружения сторожевого лимфатического узла?

Традиционный подход сочетает радиоактивный маркер (технеций-99m) с синим красителем. Альтернативы включают индоцианиновый зеленый (ICG), флуоресцентный краситель; суперпарамагнитный оксид железа (SPIO), магнитный маркер; и микропузырьки для ультразвуковой навигации. Каждый из них имеет преимущества и недостатки, такие как изменение цвета кожи при использовании SPIO или аллергические реакции на синие красители.

Каковы риски или побочные эффекты биопсии сторожевого лимфатического узла?

Биопсия сторожевого лимфатического узла (SLNB) позволяет избежать около 70% полных удалений лимфатических узлов, что значительно снижает риски таких осложнений, как лимфедема, проблемы с плечом, онемение и боль. Однако синие красители могут вызывать аллергические реакции у 0,1–3% пациентов. Метиленовый синий, более дешевая альтернатива, может вызвать некроз кожи при внутрикожном введении, поэтому его вводят в ткань молочной железы.

Если в моем сторожевом узле обнаружен рак, всегда ли необходимо полное удаление лимфатических узлов?

Нет. Если метастазами поражено менее 2 сторожевых узлов, отказ от полного удаления лимфатических узлов безопасен, при этом частота рецидивов в подмышечной области остается низкой. Полная лимфаденэктомия обычно проводится только в случаях поражения более 2 узлов или когда рак пророс через капсулу узла.

Насколько надежна биопсия сторожевого лимфатического узла в предотвращении возврата рака в подмышечной области?

При выполнении опытными командами SLNB является крайне надежной. Частота рецидивов в подмышечной области после SLNB, как правило, составляет менее 2% через 8–10 лет наблюдения, что сопоставимо с частотой рецидивов после полной подмышечной лимфаденэктомии. Эти долгосрочные данные показывают, что сохранение отрицательных узлов безопасны.

Могу ли я пройти SLNB, если мне необходима химиотерапия до операции?

Да, для большинства пациентов без признаков рака в лимфатических узлах подмышечной области до начала лечения SLNB можно безопасно выполнить после неоадъювантной химиотерапии, во время окончательной хирургии молочной железы. Это позволяет вашей команде определить, уничтожила ли химиотерапия раковые клетки в узлах, что помогает принять дальнейшие решения о лечении.

Стоит ли получить второе мнение перед решением о том, делать биопсию сторожевого лимфатического узла или полное удаление лимфатических узлов при раке молочной железы?

Биопсия сторожевого лимфатического узла (SLNB) является стандартом для рака молочной железы на ранней стадии и позволяет избежать около 70% полных подмышечных лимфаденэктомий, снижая риски таких осложнений, как лимфедема. Даже если в сторожевом узле обнаружен рак, полное удаление не всегда необходимо при наличии менее двух метастазов; частота рецидивов остается ниже 2% через 8–10 лет. Однако остаются нерешенные вопросы относительно выбора маркера, места инъекции и сроков проведения при неоадъювантной химиотерапии. Второе мнение может подтвердить ваш хирургический план и рассмотреть альтернативы. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article: "Narrative review of sentinel lymph node biopsy in breast cancer: a technique in constant evolution with still numerous unresolved questions"

Authors: Carole Mathelin, MD, PhD and Massimo Lodi — Service de chirurgie, Institut de cancérologie Strasbourg Europe (ICANS), Strasbourg, France; and Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), France.

Journal: Chinese Clinical Oncology, Vol 10, No 2, April 2021. Published online as Review Article, Page 1 of 14.

Published: Submitted August 21, 2020; Accepted November 23, 2020. DOI: 10.21037/cco-20-207

Corresponding Author: Carole Mathelin, MD, PhD, Past President of the International Society of Senology (SIS). Email: C.Mathelin@icans.eu

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в Chinese Clinical Oncology. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет индивидуализированные медицинские рекомендации вашей команды врачей. Всегда обсуждайте ваши конкретные варианты лечения со своими врачами.