Новый подход к хирургическому лечению рака молочной железы: что пациентам следует знать о лечении после неоадъювантной терапии

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание локально-распространенного рака молочной железы
• Как врачи оценивают ответ на лечение
• Можно ли полностью отказаться от операции?
• Органосохраняющая операция на молочной железе: безопасный вариант?
• Немедленная реконструкция молочной железы после НСТ
• Управление лимфатическими узлами подмышечной области после НСТ
• Когда можно избежать полного удаления лимфатических узлов?
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источнике
• Часто задаваемые вопросы

Ключевые моменты

• Патологический полный ответ наблюдается более чем у 30% пациентов с HER2-положительным и трижды негативным раком молочной железы после неоадъювантной терапии.
• Органосохраняющая операция на молочной железе кажется безопасной для отобранных пациентов с локально-распространенным раком молочной железы, хорошо реагирующих на неоадъювантную терапию.
• Немедленная реконструкция, как правило, безопасна, однако рекомендуется осторожность при опухолях размером более 3 см или воспалительном раке молочной железы.
• Биопсия сторожевого лимфоузла может заменить полное удаление лимфоузлов у пациентов, у которых после лечения положительные узлы становятся отрицательными.
• Проведение лучевой терапии до операции может сократить общее время лечения для пациентов, которым необходимы как реконструкция, так и облучение.

Понимание локально-распространенного рака молочной железы

Локально-распространенный рак молочной железы (ЛРРМЖ) относится к опухолям, которые значительно выросли внутри молочной железы или распространились на близлежащие ткани и лимфоузлы, но еще не дали метастазов в отдаленные органы. Традиционно это рак III стадии, при котором хирургическое вмешательство невозможно без предварительного уменьшения опухоли с помощью системной (общей) терапии. Эти опухоли несут повышенный риск рецидива и метастазирования, однако их можно вылечить, если врачам удастся достичь хорошего местного контроля над заболеванием.

Хотя программы рутинного скрининга сделали ЛРРМЖ относительно редким явлением в развитых странах, он остается серьезной проблемой в развивающихся странах. Например, в Индии 47% случаев рака молочной железы уже находятся на III стадии при первичной диагностике — это поразительная статистика, подчеркивающая глобальное бремя этого заболевания.

Ландшафт лечения кардинально изменился за последние годы. Благодаря двойной блокаде HER2 (направленной на белок рецептора эпидермального фактора роста человека 2) и неоадъювантной химиотерапии на основе препаратов платины, частота патологического полного ответа (пПО) — означающего отсутствие раковых клеток в удаленной ткани — увеличилась до более чем 30% у пациенток с HER2-положительным раком молочной железы и трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ). По мере того как общая философия лечения рака молочной железы смещается от «максимально переносимого лечения» к «минимально эффективному лечению», врачи все чаще задаются вопросом, доступны ли пациентам с ЛРРМЖ более безопасные и менее обширные хирургические варианты.

Как врачи оценивают ответ на лечение

Оценка того, насколько хорошо опухоль отвечает на неоадъювантную системную терапию (НСТ) до операции, имеет решающее значение для составления индивидуальных хирургических планов. Когда пациенты достигают клинического полного ответа (КПО) — означающего, что рак невозможно обнаружить при физикальном осмотре или визуализации — врачи могут даже рассмотреть возможность полного отказа от операции, хотя это остается крайне спорным вопросом.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в настоящее время является наиболее точным методом визуализации для прогнозирования пПО и выявления остаточного заболевания, превосходя по эффективности физикальный осмотр, УЗИ и маммографию. Однако МРТ далека от совершенства. Она может переоценивать объем остаточного заболевания из-за фиброза (ткани, похожей на рубцовую), некротических (мертвых) опухолей или доброкачественных образований. Напротив, она может недооценивать заболевание в случаях без четких массовых поражений, инвазивной дольковой карциномы, гормонопозитивных (HR+) опухолей, паттернов неравномерного уменьшения (когда опухоль уменьшается неравномерно), эффектов антиангиогенной терапии или очагов с поздним усилением на изображениях.

Критически важно, что точность МРТ значительно варьируется в зависимости от подтипа рака молочной железы. Чувствительность наиболее высока при трижды негативном раке молочной железы и наименьшая при подтипах HR+/HER2−. Поскольку одной визуализации недостаточно, исследователи изучили методы малоинвазивной биопсии под контролем изображения (MIB) — включая биопсию толстой иглой (CNB), вакуум-ассистированную биопсию (VAB) и тонкоигольную аспирационную биопсию (FNA) — чтобы определить, достигла ли молочная железа пПО после НСТ.

Одно исследование Саттона и коллег показало, что вакуум-ассистированная биопсия под контролем МРТ может повысить точность прогнозирования пПО до 95%. Однако другое исследование Ван Хеммерта и коллег выявило, что мелкие остаточные поражения размером всего 4–7 мм часто пропускаются во время биопсии. Метаанализ девяти исследований с участием 1030 пациенток с раком молочной железы показал, что, хотя MIB обладает высокой специфичностью, ее чувствительность ограничена. В частности, объединенная чувствительность составила 0,72 (95% доверительный интервал: 0,61–0,81), а объединенная специфичность — 0,99 (95% ДИ: 0,89–1,00). Простыми словами: если MBI указывает на наличие рака, это почти наверняка верно (специфичность 99%), но если MBI говорит об отсутствии рака, существует около 28% вероятности того, что мелкие остаточные раковые клетки были фактически пропущены.

Можно ли полностью отказаться от операции?

Вопрос о том, могут ли пациенты, достигшие КПО или пПО, быть освобождены от операции на молочной железе, изучался в предыдущих ретроспективных исследованиях. Исследование Ринга и Клауса, включавшее пациентов с раком молочной железы III стадии, показало, что отказ от операции на молочной железе, по-видимому, не влияет на долгосрочные показатели выживаемости. Однако авторы отмечают, что не было проведено исследований, специально посвященных освобождению от операции у пациентов с ЛРРМЖ.

Мультицентровое клиническое испытание фазы II (NCT02945579), проводимое Центром рака MD Anderson, в настоящее время изучает возможность отказа от операции после НСТ — но примечательно, что оно исключило пациентов с ЛРРМЖ, что отражает сохраняющуюся неопределенность относительно этого подхода при более распространенных формах заболевания.

Существует важная дискуссия о том, что на самом деле означает пПО для пациентов. Объединенный анализ, опубликованный в The Lancet, показал, что пациенты, достигшие пПО, имеют улучшенные долгосрочные показатели выживаемости. Однако более поздний метаанализ 54 клинических исследований выявил лишь слабую связь между пПО и безрецидивной выживаемостью (БВ) — временем без рецидива рака — и общей выживаемостью (ОВ). Этот метаанализ пришел к выводу, что пПО не должно быть основной конечной точкой в испытаниях НСТ при раке молочной железы. В настоящее время не существует метода для точной оценки пПО у живых пациентов без операции, и даже пациенты с ЛРРМЖ, достигшие пПО, пока не освобождаются от операции.

Органосохраняющая операция на молочной железе: безопасный вариант?

Один из самых насущных вопросов заключается в том, является ли органосохраняющая операция на молочной железе (ООМЖ) — удаление только опухоли и прилегающей margins ткани, а не всей молочной железы — безопасной для пациентов с ЛРРМЖ, хорошо отвечающих на НСТ. Ключевым элементом для ООМЖ является достижение отрицательных патологических краев резекции (отсутствие раковых клеток по краю удаленной ткани). Это в значительной степени зависит от понимания паттерна уменьшения опухоли.

Ван и коллеги классифицировали морфологию остаточной опухоли после НСТ на три категории:

• Изолированные остаточные опухоли — наиболее распространенный паттерн, наблюдаемый в 61% случаев, когда опухоль уменьшается концентрически (равномерно извне внутрь)
• Многофокальные и пятнистые паттерны — наблюдаются в 33% случаев, когда раковые клетки остаются в виде разрозненных пятен
• Основные очаги с сателлитными поражениями — наблюдаются в 6% случаев

Размер первичной опухоли напрямую влияет на характер ее уменьшения. Более крупные опухоли чаще демонстрируют неконцентрическое сокращение, что затрудняет достижение отрицательных краев резекции. Следовательно, органосохраняющая операция на молочной железе после неоадъювантной терапии теоретически ограничивается в основном опухолями, которые уменьшаются концентрически. При наличии множественных очагов в одном квадранте молочной железы органосохраняющая операция на молочной железе иногда все же может быть предпринята.

Би и коллеги провели исследование с использованием 3D-МРТ реконструкции остаточных опухолей, предполагая, что снижение самого длинного диаметра опухоли на 50% плюс остаточный размер ≤2 см после неоадъювантной терапии может дать право пациентам на органосохраняющую операцию на молочной железе. После медианы наблюдения в 77 месяцев частота рецидивов или метастазирования у этих пациентов составила всего 7,1%, что указывает на то, что данный подход позволяет выявить группу, для которой органосохраняющая операция на молочной железе является достаточно безопасной.

Что касается хирургических краев резекции, Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) и консенсус St. Gallen определяют отрицательные края для органосохраняющей операции на молочной железе после неоадъювантной терапии как «чернила не касаются опухоли» — тот же стандарт, который используется для органосохраняющей операции на молочной железе без неоадъювантной терапии. Однако метаанализ 2022 года, опубликованный в British Medical Journal, поставил этот стандарт под сомнение. Анализ показал, что близкие края (определяемые как отсутствие опухоли на чернилах, но менее 2 мм чистой ткани) связаны с более высоким риском местного рецидива и метастазирования по сравнению с отрицательными краями (2 мм и более), даже после учета адъювантной химиотерапии и лучевой терапии (P < 0,001). Этот вывод вызывает серьезные опасения относительно того, является ли стандарт «опухоли нет на чернилах» адекватным для органосохраняющей операции на молочной железе после неоадъювантной терапии.

В нескольких ретроспективных исследованиях частота проведения органосохраняющей операции на молочной железе после неоадъювантной терапии у пациентов с локально-распространенным раком молочной железы (ЛАРМЖ) варьировалась от 12,5% до 43,4%. Органосохраняющая операция на молочной железе кажется онкологически безопасной для пациентов с ЛАРМЖ, которые хорошо реагируют на неоадъювантную терапию. Пациентами, чаще всего отбираемыми для органосохраняющей операции на молочной железе, были более молодые женщины, пациенты с меньшими опухолями и те, кто достиг патологического полного ответа. Кроме того, у пациентов в группе неоадъювантная терапия + органосохраняющая операция на молочной железе чаще выявляли HER2+/HR− или трижды негативный рак молочной железы, а также неинвазивную дольковую карциному по сравнению с пациентами, перенесшими мастэктомию.

Метаанализ 16 исследований, проведенный Сунь и коллегами, не выявил значимой разницы в безрецидивной выживаемости на уровне локального рецидива (LRFS) между группами органосохраняющей операции на молочной железе и мастэктомии (P = 0,26). Однако безрецидивная выживаемость и общая выживаемость были фактически выше в группе органосохраняющей операции на молочной железе (P < 0,01). Это может быть объяснено более высокими показателями патологического полного ответа, наблюдаемыми у пациентов, перенесших органосохраняющую операцию на молочной железе, поскольку патологический полный ответ связан с улучшением исходов. Хотя эти результаты указывают на то, что органосохраняющая операция на молочной железе безопасна для пациентов с ЛАРМЖ, имеющих благоприятный ответ на неоадъювантную терапию, все упомянутые исследования являются ретроспективными, а значит, необходимы высококачественные проспективные данные для надежного подтверждения этих выводов.

Немедленная реконструкция молочной железы после неоадъювантной терапии

Реконструкция молочной железы предоставляет пациентам, которым невозможно проведение органосохраняющей операции на молочной железе, возможность получить более эстетичную форму груди и помогает смягчить некоторые негативные психологические последствия тотальной мастэктомии. Немедленная реконструкция (IR) связана с более высоким уровнем физической и психологической удовлетворенности по сравнению с отсроченной реконструкцией, и пациенты, желающие провести реконструкцию, могут выбрать немедленную реконструкцию без ущерба для безопасности.

Существует несколько хирургических техник, позволяющих проводить немедленную реконструкцию, включая мастэктомию с сохранением соска, мастэктомию с сохранением кожи и мастэктомию с уменьшением объема кожи. Мастэктомия с сохранением соска требует отрицательного края на задней поверхности сосково-ареолярного комплекса. Хотя высококачественные доказательства, подтверждающие онкологическую безопасность мастэктомии с сохранением соска при реконструкции, отсутствуют, несколько ретроспективных исследований указывают на то, что немедленная реконструкция после неоадъювантной терапии не увеличивает риск местного рецидива и не вредит долгосрочной выживаемости.

Мели и коллеги не выявили значимой разницы в местном рецидиве или выживаемости между пациентами, перенесшими мастэктомию с сохранением соска с неоадъювантной терапией и без нее, что указывает на то, что немедленная реконструкция является жизнеспособным и безопасным вариантом. Аналогично, Уу и коллеги не выявили значимых различий в долгосрочных исходах — включая 5-летнюю безрецидивную выживаемость на уровне локального рецидива (LRFS), безрецидивную выживаемость (DFS) или общую выживаемость (OS) — между пациентами, перенесшими немедленную реконструкцию после неоадъювантной терапии, и теми, у кого не было реконструкции. Это подтверждает безопасность и целесообразность немедленной реконструкции.

Однако следует проявлять осторожность. Сонг и коллеги обнаружили, что пациенты с опухолями размером более 3 см, перенесшие немедленную реконструкцию, имели более низкую 5-летнюю безрецидивную выживаемость (DFS) по сравнению с теми, у кого не было реконструкции, что указывает на то, что немедленная реконструкция может быть более подходящей для меньших опухолей (≤3 см). Для рака молочной железы стадии T4 — особенно воспалительного рака молочной железы — Павловски и коллеги обнаружили, что немедленная реконструкция значительно увеличивает вероятность послеоперационных осложнений и задерживает начало лучевой терапии, часто более чем на 8 недель. Из-за этих осложнений и наблюдения, что среднее время до первого рецидива составило 18 месяцев при медиане наблюдения в 4,2 года, исследование рекомендовало отложить реконструкцию как минимум на 18 месяцев после операции в этих случаях высокого риска.

Уу и коллеги сообщили об отсутствии значимых различий в безрецидивной выживаемости на уровне локального рецидива (LRFS), безрецидивной выживаемости (DFS) или общей выживаемости (OS) между пациентами с плохим ответом на неоадъювантную терапию, перенесшими немедленную реконструкцию с сохранением соска или кожи, и теми, кто underwent только мастэктомию. Это предполагает, что ответ на неоадъювантную терапию не должен быть единственным определяющим фактором при выборе немедленной реконструкции. Метаанализ 17 исследований с участием 3249 пациентов изучил влияние неоадъювантной терапии на послеоперационные осложнения, связанные с немедленной реконструкцией. Анализ показал, что неоадъювантная терапия не значительно повышает общий риск послеоперационных осложнений (P = 0,34). Однако она показала статистически значимое увеличение частоты потери имплантата или экспандера (P = 0,03). Это означает, что, хотя неоадъювантная терапия в целом не повышает риск осложнений, она может специфически повышать риск проблем, связанных с имплантатом.

Существует широкое согласие в том, что послемастэктомическая лучевая терапия (PMRT) может привести к изменению цвета кожи и уменьшению сосково-ареолярного комплекса. Рекомендации 2022 года Консорциума онкопластической хирургии молочной железы в целом согласны с тем, что PMRT повышает риск осложнений во всех видах реконструкции молочной железы на основе имплантатов. Большинство экспертов сходятся во мнении, что PMRT несет меньший общий долгосрочный риск осложнений после немедленной аутологичной реконструкции (с использованием собственной ткани пациента) по сравнению с реконструкцией на основе имплантатов.

Чтобы избежать задержки проведения PMRT после немедленной реконструкции, был предложен подход «обратной последовательности» (RS): неоадъювантная терапия, за которой следует предоперационная лучевая терапия, затем мастэктомия и немедленная реконструкция. Пайлошер и коллеги изучили 111 пациентов, перенесших этот подход RS, с медианой наблюдения в 31,6 месяца. 5-летняя безрецидивная выживаемость (DFS) составила 93,2%, а общая выживаемость (OS) — 98,3%, при высокой удовлетворенности пациентов (оценка 17 из 20). В группе RS лучевая терапия была возможна уже через 4 недели после окончания неоадъювантной терапии, в то время как немедленная аутологичная реконструкция молочной железы латиссимус дorsi была возможна через 6–8 недель после завершения лучевой терапии в группе стандартной последовательности (SS). Подход RS значительно сократил общее время лечения.

Майре и коллеги сравнили подходы RS и SS с использованием аутологичного лоскута широчайшей мышцы спины с имплантатом или без него. При медиане наблюдения в 61,7 месяцев не было выявлено значимой разницы между группами по общей выживаемости (P = 0,44) или выживаемости без рецидива (P = 0,30). Послеоперационная заболеваемость также не различалась значительно (P = 0,51). В группе RS среднее время от окончания лучевой терапии до операции составило 5,9 недели, по сравнению с 8,4 недели в группе SS от операции до начала лучевой терапии — это крайне значимое сокращение времени лечения (P < 0,001). Текущее одногрупповое клиническое исследование (NCT05412225) дополнительно изучает предоперационную лучевую терапию, за которой следует тотальная мастэктомия и аутологичная немедленная реконструкция у пациентов с локально-распространенным раком молочной железы, с целью избежать задержек в проведении лучевой терапии после реконструкции.

Для пациентов с локально-распространенным раком молочной железы, рассматривающих возможность реконструкции, врачи должны убедиться, что они полностью понимают процесс, риски и преимущества, а также имеют четкие ожидания относительно результатов операции. Пациентам с изначально крупными опухолями следует подходить к немедленной реконструкции с большой осторожностью. Для заболевания стадии T4, особенно воспалительного рака молочной железы, немедленная реконструкция не рекомендуется. Пациенты, желающие провести реконструкцию и нуждающиеся в лучевой терапии, могут получить пользу от получения лучевой терапии до операции после неоадъювантной терапии, чтобы сократить общее время лечения, сохраняя эстетику груди после реконструкции.

Управление подмышечными лимфатическими узлами после неоадъювантной терапии

Использование неоадъювантной терапии фундаментально изменило подход врачей к управлению лимфатическими узлами под мышкой (подмышечными лимфатическими узлами). Традиционно диссекция подмышечных лимфатических узлов (ALND) — хирургическое удаление большинства лимфатических узлов в подмышечной впадине — проводилась для всех пациентов с клинически положительными узлами (cN+). Недавние усилия были направлены на изучение менее инвазивных альтернатив, направленных на снижение хирургической заболеваемости (включая лимфедему, или отек руки), сохраняя при этом онкологическую безопасность.

Метаанализ 33 исследований выявил, что частота патологического полного ответа в подмышечных лимфатических узлах после неоадъювантной терапии существенно варьируется в зависимости от подтипа рака молочной железы у пациентов, изначально имевших положительные узлы (cN+):

• HR−/HER2+ (гормонопозитивный статус отрицательный, HER2-положительный): частота патологического полного ответа 60%
• HR+/HER2+: частота патологического полного ответа составляет 45%
• HR−/HER2− (трижды негативный рак молочной железы): частота патологического полного ответа составляет 48%
• HR+/HER2−: частота патологического полного ответа составляет 18% (наименьшая)

Это указывает на то, что пациенты с HER2-положительным раком молочной железы и трижды негативным раком молочной железы — подтипами, у которых наиболее вероятно достижение очищения лимфатических узлов — могут быть наилучшими кандидатами для менее обширных операций на подмышечной области.

Данные Нидерландского регистра рака показали заметное изменение в практике между 2006 и 2016 годами. Доля пациентов с изначально отрицательными аксилярными лимфатическими узлами (cN0), которым проводилась биопсия сторожевого лимфатического узла (SLNB) — процедура, при которой удаляются только первые несколько «сторожевых» узлов, дренирующих грудь, — после неоадъювантной системной терапии (NST) выросла с 33% до 62%. Одновременно значительно снизилась доля пациентов с cN+, которым проводилась аксилярная лимфодиссекция (ALND), с 99% до 63% (P < 0,01). Это отражает значительное реальное движение в сторону менее инвазивных подходов.

Однако Европейская ассоциация исследователей хирургических испытаний по раку молочной железы (EUBREAST) провела глобальный опрос в 2020 году, который выявил значительные разногласия среди экспертов относительно ведения подмышечной области после неоадъювантной терапии. Ключевыми пунктами споров являются возможность пропуска АЛД для пациентов, у которых положительные узлы становятся отрицательными после лечения (cN+→ypN0), и методы ведения пациентов, у которых в сторожевых лимфоузлах (СЛУ) обнаружены только изолированные опухолевые клетки (ypN0[i+]) или микрометастазы (ypN1[mi]) — крошечные скопления раковых клеток, видимые только под микроскопом.

Данные крупных клинических исследований показали, что неоадъювантная системная терапия может потенциально увеличивать «частоту ложноотрицательных результатов» (ЧЛО) БСУ — то есть БСУ пропускает рак, который фактически присутствует в других лимфатических узлах. Это происходит потому, что неоадъювантная системная терапия может изменять паттерны лимфатического дренирования подмышечной области, нарушать лимфатические структуры и индуцировать фиброз (рубцевание). Несколько метаанализов подтвердили, что использование двойного трассера (двух различных красителей/маркеров) и удаление минимального количества трех сторожевых лимфоузлов эффективно снижает частоту ложноотрицательных результатов. Кроме того, стратегия, называемая целевой аксиллярной диссекцией (TAD), — которая включает маркировку биопсийно подтвержденных положительных узлов перед началом неоадъювантной терапии и последующее удаление этих конкретных маркированных узлов вместе со сторожевыми лимфоузлами во время операции — показала способность эффективно снижать ЧЛО. Исследования из Центра рака Андерсона выявили частоту ложноотрицательных результатов 10,1% для одной только БСУ по сравнению с всего 1,4% для комбинации БСУ и TAD (P = 0,03) — драматическое улучшение точности.

Когда можно избежать полного удаления лимфатических узлов?

Вопрос о том, могут ли пациенты, у которых положительные лимфоузлы превращаются в отрицательные (cN+→ypN0), безопасно пропустить АЛД, остается несколько противоречивым в клинических рекомендациях. Несколько ретроспективных исследований предоставляют обнадеживающие данные:

Barrio and colleagues проанализировали когорту из 610 пациентов с диагнозом cN1 (рак в одном-трех лимфатических узлах). Среди тех, кто достиг показателя ypN0 (отрицательные узлы после лечения), 91% прошли только SLNB. У сорока двух процентов этих пациентов было удалено три или более SLN, а 70% получили регионарную лучевую терапию (RNI) — облучение области лимфатических узлов. При медиане периода последующего наблюдения в 40 месяцев аксиллярный рецидив наблюдался только у одного пациента, который, что примечательно, не получал RNI. Это исследование позволяет предположить, что пациентам с cN1→ypN0 и тремя или более отрицательными SLN может не требоваться ALND.

Тинтерри и коллеги изучили 291 пациента, у которых после БСУ был ypN0, включая 131 пациента с исходным cN0 и 160 пациентов с cN+. После медианного периода наблюдения 43 месяца частота рецидивов в лимфоузлах подмышечной области составила 2,3% для пациентов с cN0 и 1,3% для пациентов с cN+ — очень низкая в обеих группах. Не было выявлено значимых различий в безрецидивной выживаемости (БВ) или общей выживаемости (ОВ) между группами cN0 и cN+, а также между теми, кто underwent БСУ, и теми, кто underwent АЛД.

Кайлер и коллеги проанализировали 688 пациентов с ypN0 после БСУ со средним периодом наблюдения 9,2 года — одним из самых длительных периодов наблюдения в этой области. Они наблюдали частоту рецидивов в подмышечной области 1,8% для пациентов с cN0 и 1,5% для пациентов с cN1-2, без значимых различий в БВ или ОВ между группами.

Эти ретроспективные исследования последовательно показывают, что пациентам с cN+→ypN0 не обязательно требуется АЛД. Однако существуют ограничения. В исследовании Тинтерри отсутствовала подробная информация о пациентах с cN+, а в исследовании Кайлера было включено только 12 случаев cN2 (более обширное поражение узлов).

Напротив, Парк и коллеги проанализировали данные из Национальной базы данных по раку для 22 156 пациентов с cN2-3. Из них 2 190 (9,9%) underwent БСУ, в то время как большинство (19 966) underwent АЛД. После корректировки на соответствующие факторы исследование выявило, что АЛД была фактически связана со сниженным риском смертности по сравнению с БСУ — даже у пациентов, достигших патологического полного ответа. Этот вывод служит важным противовесом более оптимистичным исследованиям выше, предполагая, что для пациентов с более продвинутым поражением узлов (cN2-3) АЛД может все еще обеспечивать преимущество в выживаемости.

В исследовании Лим и коллеги было проанализировано 477 пациентов с cN1→ypN0. При медианном периоде наблюдения 65 месяцев пациенты, underwent АЛД, имели худшую безрецидивную выживаемость (P = 0,011) и худшую общую выживаемость (P = 0,0476) по сравнению с теми, кто underwent только БСУ. Однако в группе АЛД было больше пациентов с большими опухолями (T3-4). Когда исследователи посмотрели только на пациентов с меньшими опухолями (cT1-2), не было выявлено значимых различий в безрецидивной выживаемости или общей выживаемости между группами АЛД и БСУ. Это предполагает, что менее инвазивная операция может быть уместна конкретно для пациентов с меньшими первичными опухолями.

Испытание AXSANA — крупное многоцентровое проспективное исследование — направлено на набор в общей сложности 3 000 пациентов к 2030 году. Его цель — оценить осуществимость и безопасность различных хирургических техник, включая АЛД, БСУ и TAD, у пациентов с положительными лимфоузлами. Результаты этого испытания будут решающими для разрешения этих вопросов с помощью высококачественных проспективных данных.

Что касается пациентов с изолированными опухолевыми клетками (ypN0[i+]) или микрометастазами (ypN1[mi]) в их сторожевых лимфоузлах, международное многоцентровое ретроспективное исследование OPBC-05/ICARO изучило 583 пациента с ypN0(i+). Среди них 182 underwent АЛД, а 401 — нет. Из тех, кто underwent АЛД, у 30% были обнаружены дополнительные положительные узлы. Тем не менее, не было выявлено значимых различий в 5-летних показателях выживаемости без местного рецидива, общей выживаемости или безрецидивной выживаемости между теми, кто underwent АЛД, и теми, кто не underwent ее. Это исследование пришло к выводу, что рутинная АЛД может не быть необходимой для этой группы пациентов. Отдельное исследование пациентов с ypN0(i+) и ypN1(mi) после неоадъювантной эндокринной терапии аналогично не выявило значимых различий в исходах между теми, кто underwent АЛД, и теми, кто не underwent ее.

Существующие исследования представляют противоречивые результаты относительно того, могут ли пациенты с ypN0(i+) и ypN1(mi) быть освобождены от АЛД. В опросе EUBREAST мнения экспертов были заметно разделены: 32,3% экспертов рекомендовали отсутствие дополнительного лечения для пациентов с ypN0(i+), в то время как 33,1% предложили регионарную узловую лучевую терапию. Для пациентов с ypN1(mi) 34,8% экспертов рекомендовали АЛД, а 30,4% предпочли РНЛТ. Тем не менее, преобладающее мнение на конференции St. Gallen 2021 года склонялось к регионарной лучевой терапии для этих пациентов.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Для пациентов с локально продвинутым раком молочной железы эти результаты указывают на эру все более персонализированного принятия хирургических решений. Ключевые выводы:

• Значение ответа: Пациенты, достигшие выраженного ответа на неоадъювантную системную терапию (НСТ), — особенно те, у кого диагностирован HER2-положительный или трижды негативный рак молочной железы, — могут иметь больше вариантов хирургического лечения, включая органосохраняющую операцию на молочной железе и немедленную реконструкцию.
• Меньше может быть лучше: Для отобранных пациентов, у которых лимфатические узлы переходят из состояния положительного в отрицательное после НСТ, биопсия сигнальной лимфоузла (особенно при удалении трех и более узлов или при таргетной аксилярной диссекции) может быть безопасной альтернативой полной аксилярной диссекции, что снижает риск развития лимфедемы и других осложнений.
• Инновации в тайминге: Подход с обратной последовательностью — проведение лучевой терапии до операции — может помочь пациентам, которым необходимы как реконструкция, так и лучевая терапия, завершить лечение быстрее без ущерба для результатов.
• Не для всех: Пациентам с крупными опухолями (более 3 см), стадией T4 или воспалительным раком молочной железы следует проявлять осторожность при выборе немедленной реконструкции, поскольку риски осложнений и задержек в лечении кажутся более высокими.
• Хирургические решения влияют на выживаемость: Выбор между органосохраняющей операцией и мастэктомией, а также между биопсией сигнальной лимфоузла и аксилярной лимфаденэктомией, по-видимому, связан с различиями в долгосрочных показателях выживаемости — хотя остается неясным, отражает ли это саму операцию или исходную биологию пациентов, отобранных для каждого из подходов.

Ограничения исследования

Авторы данного обзора открыто указывают на ограничения доказательной базы. Большинство исследований по органосохраняющим операциям, немедленной реконструкции и ведению аксилярного отдела у пациентов с локально-распространенным раком молочной железы (ЛРРМЖ) после НСТ являются ретроспективными — они анализируют данные из медицинских карт в ретроспективе, а не случайным образом распределяют пациентов по группам лечения. Ретроспективные исследования подвержены систематической ошибке отбора: пациенты, которым проводили органосохраняющую операцию или биопсию сигнального лимфоузла, изначально могли иметь более благоприятные характеристики (более молодой возраст, меньшие размеры опухоли, лучший ответ на лечение), что может объяснять некоторые из лучших результатов, наблюдаемых в этих группах.

Другие ограничения включают:

• Не было проведено исследований, специально посвященных полному отказу от операции у пациентов с ЛРРМЖ — существующие испытания по этому вопросу исключали эту группу пациентов.
• МРТ и методы малоинвазивной биопсии пока не позволяют точно предсказать патологический полный ответ, особенно пропуская мелкие остаточные очаги размером 4–7 мм.
• Стандарт «без чернил на опухоли» для краев резекции при органосохраняющей операции после НСТ был оспорен в крупном метаанализе 2022 года, однако высококачественные доказательства для установления альтернативного стандарта отсутствуют.
• Оптимальная ширина края резекции при органосохраняющей операции в условиях НСТ остается неопределенной.
• В некоторых исследованиях было включено очень мало пациентов с распространенным поражением лимфоузлов (например, всего 12 случаев cN2 в одном исследовании), что ограничивает возможность вывода заключений для этой группы высокого риска.
• Противоречивые результаты — особенно относительно ценности аксилярной лимфаденэктомии у пациентов с стадиями cN2-3 — подчеркивают, что при текущем уровне доказательств невозможно дать универсальные рекомендации.

Рекомендации для пациентов

На основе данного обзора ниже приведены практические соображения для пациентов, стоящих перед выбором хирургического лечения после неоадъювантной терапии локально-распространенного рака молочной железы:

1. Обсудите с вашей хирургической командой ваш индивидуальный ответ на НСТ. Ваш конкретный ответ опухоли — включая достижение патологического полного ответа, молекулярный подтип (HER2-положительный, трижды негативный или гормонопозитивный) и данные визуализации — должен определять ваши варианты хирургического лечения. Спросите своего врача, что показывают результаты визуализации и биопсии относительно вашего ответа на лечение.
2. Спросите об органосохраняющей операции, если ответ был хорошим. Если ваша опухоль значительно уменьшилась (особенно до 2 см или менее при сокращении диаметра на 50%), органосохраняющая операция может быть безопасным вариантом. Частота проведения органосохраняющих операций у пациентов с ЛРРМЖ, хорошо ответивших на НСТ, составляет от 12,5% до 43,4% в опубликованных исследованиях, а долгосрочные результаты кажутся сопоставимыми с мастэктомией у тщательно отобранных пациентов.
3. Поймите вопрос о краях резекции. Спросите своего хирурга, какой край резекции он планирует обеспечить. Недавние данные свидетельствуют о том, что края резекции 2 мм и более могут быть безопаснее, чем просто «без чернил на опухоли», в постнеоадъювантном периоде, хотя этот вопрос все еще обсуждается.
4. Если вы рассматриваете реконструкцию, обсудите тайминг и технику. Немедленная реконструкция, как правило, безопасна после НСТ и обеспечивает лучшие косметические и психологические результаты. Однако, если ваша опухоль была крупной (>3 см) или у вас воспалительный рак молочной железы, ваша хирургическая команда может рекомендовать отложить реконструкцию или отказаться от нее до тех пор, пока риск рецидива не станет лучше понятен. Спросите о риске осложнений, связанных с имплантатами (который выше после НСТ).
5. Уточните возможность применения обратного порядка лечения. Если вам необходимы как реконструктивная операция, так и лучевая терапия, спросите, возможно ли пройти лучевую терапию до операции. Исследования показывают, что такой подход может сократить общее время лечения на несколько недель без ущерба для результатов.
6. Уточните вопросы ведения лимфатических узлов. Если ваши лимфоузлы были положительными до неоадъювантной системной терапии (NST), но после лечения кажутся очищенными, спросите, подходите ли вы для проведения только биопсии сторожевого лимфоузла вместо полной аксилярной диссекции. Данные свидетельствуют о том, что это целесообразно для пациентов с клинически подтвержденным поражением узлов cN1, при условии исследования не менее трех отрицательных сторожевых лимфоузлов и планирования регионарной лучевой терапии. Уточните, доступна ли в вашем центре целевая аксилярная диссекция (удаление ранее отмеченных положительных узлов) — этот метод имеет ложноотрицательный результат всего 1,4% по сравнению с 10,1% при стандартной биопсии сторожевого лимфоузла.
7. Участвуйте в клинических исследованиях, если есть показания. Испытание AXSANA (набор 3000 пациентов к 2030 году) и NCT05412225 активно изучают эти вопросы. Спросите вашу медицинскую команду, подходят ли для вашей ситуации какие-либо открытые исследования — их результаты повлияют на будущие рекомендации по хирургическому лечению пациентов с локально распространенным раком молочной железы (LRРМЖ).
8. Помните о полной картине заболевания. Цель хирургического лечения LRРМЖ — не только удаление рака, но и максимизация долгосрочной выживаемости при сохранении качества жизни. Эти цели дополняют друг друга, а не конкурируют. Честное и тщательное обсуждение с вашей мультидисциплинарной командой врачей вашего индивидуального профиля риска, вариантов лечения и личных приоритетов имеет решающее значение.

Часто задаваемые вопросы

Что такое локально распространенный рак молочной железы?

Локально распространенный рак молочной железы значительно разросся внутри молочной железы или распространился на близлежащие ткани и лимфоузлы, но не на отдаленные органы. Часто это стадия III. Первоначально хирургическое лечение в одиночку невозможно; перед операцией проводится системная терапия для уменьшения размера опухоли.

Как врачи проверяют эффективность химиотерапии до операции?

Врачи используют МРТ молочных желез в сочетании с физикальным осмотром и иногда биопсией под визуальным контролем. МРТ является наиболее точным методом визуализации, но она может пропустить небольшие остаточные опухоли (4–7 мм) или переоценить объем заболевания из-за рубцовой ткани. Биопсия, при которой обнаруживается рак, обладает высокой надежностью, однако отрицательный результат биопсии все равно пропускает остаточный рак примерно в 28% случаев.

Можно ли полностью отказаться от операции после достижения полного ответа на неоадъювантную терапию?

Нет, при локально распространенном раке молочной железы. Не было проведено исследований, специально оценивающих отказ от операции у таких пациентов. В клиническом исследовании, изучавшем возможность пропуска операции, пациенты с локально распространенным заболеванием были исключены. В настоящее время не существует метода, который мог бы точно подтвердить полный ответ у живого пациента без хирургического вмешательства, поэтому операция остается необходимой.

Безопасна ли органосохраняющая операция на молочной железе после неоадъювантной терапии при локально распространенном раке молочной железы?

Для тщательно отобранных пациентов с хорошим ответом лечения органосохраняющая операция на молочной железе кажется безопасной. Исследования показывают, что долгосрочные показатели рецидива сопоставимы с мастэктомией, когда опухоли уменьшаются до 2 см или менее при снижении размера не менее чем на 50%. Однако ширина margins (краев резекции) является предметом дискуссий; некоторые данные свидетельствуют о том, что margin в 2 мм может быть безопаснее, чем «без чернил на опухоли».

Безопасна ли немедленная реконструкция молочной железы после неоадъювантной терапии?

В целом да, но с определенными оговорками. Немедленная реконструкция обеспечивает более высокий уровень удовлетворенности. Однако у пациентов с опухолями размером более 3 см в одном из исследований был отмечен более низкий показатель безрецидивной выживаемости, а при раке молочной железы стадии T4 или воспалительном раке молочной железы наблюдалось больше осложнений и задержка начала лучевой терапии. Неоадъювантная терапия повышает риск потери импланта, но не увеличивает общее количество осложнений.

Можно ли избежать полного удаления лимфоузлов, если после лечения они стали отрицательными?

У отобранных пациентов, у которых пораженные узлы превратились в отрицательные, биопсия сторожевого лимфоузла может заменить полную диссекцию. Исследования показывают низкий уровень рецидивов при удалении не менее трех отрицательных сторожевых лимфоузлов или использовании целевой аксилярной диссекции. Однако при более продвинутом поражении узлов (cN2-3) в одном крупном исследовании на основе базы данных полная диссекция была связана с лучшей выживаемостью.

Что такое обратный порядок лечения лучевой терапии и реконструкции?

Это означает проведение лучевой терапии до операции, после неоадъювантной терапии, за которой следуют мастэктомия и немедленная реконструкция. Исследования показали, что этот подход сокращает общее время лечения на несколько недель по сравнению со стандартным порядком, при сопоставимых показателях выживаемости и рецидивов. Это может помочь пациентам, которым необходимы как реконструкция, так и лучевая терапия.

Стоит ли получить второе мнение перед выбором между органосохраняющей операцией на молочной железе и мастэктомией после неоадъювантной терапии при локально распространенном раке молочной железы?

Да, второе мнение может помочь вам взвесить все варианты. При местнораспространенном раке молочной железы, хорошо отвечающем на неоадъювантную терапию, органосохраняющая операция на молочной железе выглядит безопасной для отобранных пациентов, при этом частота рецидивов сопоставима с таковой после мастэктомии. Однако доказательства в основном получены в ретроспективных исследованиях, а хирургические решения зависят от ответа опухоли на лечение, молекулярного подтипа и данных визуализации. Второе мнение поможет прояснить, подходите ли вы для органосохраняющей операции или немедленной реконструкции, а также можно ли заменить полное удаление лимфатических узлов биопсией сигнальных лимфоузлов. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Surgery paradigm for locally advanced breast cancer following neoadjuvant systemic therapy

DOI: 10.3389/fsurg.2024.1410127

Journal: Frontiers in Surgery, Volume 11, Article 1410127

Publication Date: September 6, 2024

DOI: 10.3389/fsurg.2024.1410127

Эта статья, ориентированная на пациентов, основана на рецензируемых научных исследованиях. Оригинальная статья является публикацией с открытым доступом, распространяемой на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение при условии надлежащего указания авторства. Эта сводка была создана для того, чтобы сделать исследование доступным для пациентов и их семей, однако она не заменяет индивидуализированные медицинские рекомендации. Пациентам следует обсудить свою конкретную ситуацию с командой онкологов, включая хирургов, медицинских онкологов и радиационных онкологов, прежде чем принимать решения о лечении.