Могут ли женщины безопасно отказаться от дополнительной операции на лимфатических узлах после выявления рака молочной железы с поражением сигнального узла? Объяснение исследования SENOMAC

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: Почему это исследование важно
• Что показали предыдущие исследования
• Методы исследования: Как спроектировано исследование SENOMAC
• Кто может участвовать в этом исследовании
• Пациентки, получающие химиотерапию до операции
• Как происходит рандомизация пациенток
• Анкеты по оценке качества жизни
• Адъювантная терапия (лечение после операции)
• Управление данными и наблюдение
• Размер выборки и статистическая мощность
• Комитет по мониторингу данных
• Используемые статистические методы
• Клинические последствия для пациенток
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациенток
• Часто задаваемые вопросы
• Источник информации

Ключевые моменты

• Отказ от завершения подмышечной лимфаденэктомии после выявления пораженного сторожевого лимфоузла может снизить риск проблем с рукой, таких как отек, боль и ограничение подвижности.
• Два предыдущих исследования не выявили значимого преимущества в выживаемости при использовании завершения подмышечной лимфаденэктомии, однако оба включали недостаточное количество пациентов для выявления небольших различий.
• Исследование SENOMAC включает пациентов с более крупными опухолями (T3), перенесших мастэктомию и получавших неоадъювантную химиотерапию, что ранее исключалось из других исследований.
• Если в сторожевом лимфоузле обнаружена макрометастаза, у примерно 50–65% пациентов при удалении дополнительных лимфоузлов не находят остаточного рака.
• SENOMAC — это исследование на нехужесть (non-inferiority), цель которого доказать, что отказ от подмышечной лимфаденэктомии не является существенно худшим по сравнению со стандартной операцией, а не то, что он лучше.

Введение: Почему это исследование важно

Метастазы в лимфоузлах — распространение рака в лимфоузлы — являются одним из наиболее важных факторов, определяющих прогноз (вероятный исход) для пациентки с раком молочной железы. Метастазы в лимфоузлах классифицируются на три категории в зависимости от размера обнаруженных опухолевых очагов:

• Изолированные опухолевые клетки: скопления раковых клеток размером не более 0,2 мм и/или содержащие менее 200 клеток
• Микрометастаза: опухолевые очаги размером более 0,2 мм, но не более 2 мм, и/или содержащие более 200 клеток
• Макрометастаза: опухолевые очаги размером более 2 мм

Сторожевой лимфоузел (СЛ) — это первый лимфоузел, в который с наибольшей вероятностью распространится рак из молочной железы. Биопсия сторожевого лимфоузла — процедура, при которой удаляется и исследуется только этот первый узел, — зарекомендовала себя как надежный метод определения того, начался ли процесс распространения рака молочной железы. Несколько последующих исследований показали, что безопасно воздерживаться от завершения подмышечной лимфаденэктомии (ПЛЭ), более обширной операции по удалению множества лимфоузлов из подмышки, у пациенток с неопухолевым сторожевым лимфоузлом.

Главное преимущество подхода с биопсией сторожевого лимфоузла заключается в значительном снижении частоты и тяжести проблем с рукой, таких как лимфедема (отек руки), боль и ограничение подвижности, поскольку из подмышечной области удаляется меньше лимфоузлов.

Однако у пациенток, у которых сторожевой лимфоузел действительно содержит рак (пациентки с положительным результатом по сторожевому узлу), вопрос о целесообразности проведения завершения подмышечной лимфаденэктомии остается дискуссионным. Примерно у 50–65% таких пациенток в оставшихся удаленных во время ПЛЭ лимфоузлах не находят дополнительных очагов рака, что означает: для более чем половины из этих женщин дополнительная операция ничего не выявляет и лишь добавляет риск осложнений со стороны руки.

Что показали предыдущие исследования

После публикации ключевого исследования ACOSOG Z0011 в 2011 году отказ от завершения подмышечной лимфаденэктомии при положительном результате по сторожевому узлу стал широко признанным, особенно в Соединенных Штатах. В этом исследовании пациенток с положительным результатом по сторожевому узлу случайным образом распределяли либо на проведение ПЛЭ, либо на отказ от дополнительной операции на подмышечной области. После медианного периода наблюдения более 6 лет различий в частоте рецидивов в подмышечной области (возвращения рака в область подмышки) не выявили. Более того, выживаемость была даже немного выше среди пациенток, перенесших только биопсию сторожевого лимфоузла: безрецидивная выживаемость составила 83,9% по сравнению с 82,2% у пациенток, перенесших ПЛЭ. Однако это различие не было статистически значимым, то есть оно могло быть случайным.

Исследование ACOSOG Z0011 подверглось некоторой критике. В частности, оно включало только пациенток с опухолями размером до 5 см, перенесших органосохраняющую операцию на молочной железе (лампэктомию) и получавших послеоперационную лучевую терапию на всю молочную железу. Это оставляет важные нерешенные вопросы для других групп пациенток.

Другое исследование, испытание IBCSG 23-01, опубликованное в 2013 году, случайным образом распределяло пациенток с положительным результатом по сторожевому узлу либо на проведение завершения подмышечной лимфаденэктомии, либо на отказ от нее. Это исследование включало только пациенток с микрометастазами в сторожевом лимфоузле, но также показало несколько более высокую безрецидивную выживаемость в группе, перенесшей только биопсию сторожевого лимфоузла: 87,8% по сравнению с 84,4% у тех, кто underwent ПЛЭ. И здесь это различие не было статистически значимым.

Ни исследование ACOSOG Z0011, ни испытание IBCSG 23-01 не смогли набрать запланированное количество пациенток, что означает отсутствие достаточной статистической мощности для надежного выявления небольших различий в выживаемости.

Однако некоторые исследования показывают, что подмышечная лимфаденэктомия может по-прежнему оказывать терапевтический эффект в определенных ситуациях:

• В отчете Park et al. обнаружено, что частота рецидивов в области подмышки среди пациентов с положительным результатом исследования сторожевого лимфоузла (СЛУ), которые не подвергались подмышечной лимфаденэктомии, составила впечатляющие 2,0% всего через 30 месяцев, несмотря на наличие благоприятных прогностических факторов, — по сравнению с 0,4% среди тех, кто underwent завершающую подмышечную лимфаденэктомию.
• В голландском исследовании MIRROR обнаружено, что частота рецидивов в области подмышки более чем в два раза выше у пациентов с микрометастазами, которые не подвергались подмышечной лимфаденэктомии, по сравнению с пациентами без поражения сторожевых лимфоузлов.
• Крупное европейское исследование AMAROS рандомизировало более 1400 пациентов с положительным результатом исследования СЛУ — включая 861 пациента с макрометастазами в СЛУ — на завершающую подмышечную лимфаденэктомию или лучевую терапию области подмышки. Оно не показало разницы в безрецидивной выживаемости или общей выживаемости между двумя подходами, что привело к одобрению лучевой терапии области подмышки в качестве альтернативы хирургическому лечению в ряде стран.

Несмотря на растущие доказательства, ни одно из описанных испытаний не включало достаточное количество пациентов, пролеченных методом мастэктомии (полное удаление молочной железы), чтобы сделать надежные выводы о необходимости подмышечной лимфаденэктомии в этой группе. Также остается неясным, является ли порог размера опухоли 5 см, использованный в более ранних испытаниях, адекватным, или же более крупные (хотя и не местнораспространенные) опухоли могут управляться таким же образом. Наконец, с увеличением международного использования неоадъювантной системной терапии (НСТ — химиотерапия, проводимая до операции), остается без ответа вопрос о том, как хирургически лечить область подмышки после НСТ у пациентов, у которых до лечения был получен положительный результат биопсии сторожевого лимфоузла. Испытание SENOMAC было разработано для решения этих крайне важных вопросов посредством международного сотрудничества.

Методы исследования: Как спроектировано испытание SENOMAC

Испытание SENOMAC является проспективным (направленным в будущее), рандомизированным, многоцентровым исследованием на неухудшение. Простыми словами, исследование на неухудшение предназначено для доказательства того, что менее инвазивное лечение не является существенно хуже стандартного лечения — а не для попытки доказать, что оно лучше. Это важное различие, поскольку цель состоит в том, чтобы подтвердить безопасность пропуска подмышечной лимфаденэктомии, а не обязательно ее превосходство.

Пациенты случайным образом распределяются в соотношении 1:1 (как подбрасывание монеты) в одну из двух групп:

• Группа A: Проходят завершающую подмышечную лимфаденэктомию (удаление дополнительных лимфоузлов из уровней I и II области подмышки)
• Группа B: Не получают дальнейших хирургических вмешательств в области подмышки

Испытание проводится в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (GCP), которые представляют собой международные этические и научные стандарты качества для проектирования, проведения и регистрации клинических испытаний.

Основная цель — оценить, безопасно ли воздерживаться от завершающей подмышечной лимфаденэктомии у пациентов с раком молочной железы и макрометастазом в сторожевом лимфоузле (опухолевые deposits размером более 2 мм).

Первичная конечная точка: Специфическая для рака молочной железы выживаемость через 5 лет — то есть процент пациентов, которые не умерли от рака молочной железы в течение пяти лет после включения в исследование.

Вторичные конечные точки: Включают локально-региональный рецидив (возвращение рака в молочной железе или nearby лимфоузлах), безрецидивную выживаемость, общую выживаемость, заболеваемость руки (проблемы с рукой, такие как отек, боль или ограничение подвижности), экономические показатели здравоохранения и качество жизни, связанное со здоровьем.

Перед операцией все пациенты проходят так называемую «тройную диагностику» — стандартный подход, включающий клиническую оценку (физикальное обследование), визуализационную оценку (например, маммографию или УЗИ) и цитологическое или гистопатологическое подтверждение диагноза (исследование клеток или ткани под микроскопом). Требуется УЗИ области подмышки, и любые подозрительные лимфоузлы должны быть биопсированы. Интересно, что пациенты с до двух непальпируемых (не прощупываемых) предоперационно диагностированных метастазов в подмышечной области все еще могут пройти исследование сторожевого лимфоузла и быть включенными в испытание.

Допускаются все виды хирургических вмешательств на молочной железе — как органосохраняющая операция на молочной железе (лампэктомия), так и мастэктомия, с реконструкцией молочной железы или без нее. Использование анализа замороженных срезов (быстрое микроскопическое исследование ткани во время операции) может выполняться или опускаться в зависимости от практики местного госпиталя.

Кто может участвовать в этом исследовании

Испытание имеет конкретные критерии включения (кто может присоединиться) и исключения (кто не может присоединиться).

Критерии включения — пациенты должны иметь все следующие:

1. Первичный инвазивный рак молочной железы, классифицированный как T1-T3 (опухоли размером до 5 см или немного больше, но не местнораспространенные, согласно системе классификации TNM)
2. Предоперационное ультразвуковое исследование подмышечной области
3. Макрометастаза (очаг рака размером более 2 мм) не более чем в двух лимфатических узлах при биопсии сторожевого лимфоузла
4. Письменное информированное согласие
5. Возраст 18 лет и старше

Критерии исключения — пациенты с любым из следующих состояний не могут участвовать:

• Пальпируемая (ощупываемая) метастаза в регионарных лимфатических узлах до операции
• Регионарные или отдаленные метастазы за пределами одноименной подмышечной области (подмышки на той же стороне, что и рак молочной железы)
• Беременность
• Двусторонний инвазивный рак молочной железы, если одна из сторон соответствует любому из критериев исключения
• Медицинские противопоказания (причины, по которым пациент не может безопасно получать) лучевой терапии или системного лечения
• Неспособность воспринимать или понимать информацию об исследовании — например, из-за инвалидности, недостаточного знания языка или деменции
• Предшествующий анамнез инвазивного рака молочной железы

Пациенты, получающие химиотерапию до операции

Испытание SENOMAC имеет уникальную особенность: оно включает пациентов, которым планируется неоадъювантная системная терапия (NAST), то есть химиотерапию или другое системное лечение, проводимое до основной операции. Это важная группа, поскольку ее численность растет во всем мире, и в настоящее время существует мало данных, определяющих тактику ведения лимфатических узлов подмышечной области у таких пациентов.

Пациенты без пальпируемых метастазов в лимфатических узлах могут пройти биопсию сторожевого лимфоузла до начала неоадъювантного лечения, а затем быть рандомизированными и включенными в исследование. Рекомендуется проводить рандомизацию до начала неоадъювантной терапии, но не позднее первого клинического или радиологического ответа (первой проверки того, уменьшается ли опухоль).

Если во время NAST происходит прогрессирование опухоли (ее рост) или появляются пальпируемые метастазы в лимфатических узлах, участие в исследовании прекращается. Причина прекращения фиксируется в электронной форме сбора данных о случаях (eCRF). Решение о прекращении участия всегда должно обсуждаться на конференции мультидисциплинарной команды, где несколько специалистов совместно рассматривают ситуацию пациента.

Как проводится рандомизация пациентов

Рандомизация (процесс случайного распределения пациентов по группам лечения) выполняется с помощью веб-инструмента. Она может быть проведена в один из двух моментов:

1. Во время операции, после получения результатов инtraоперационного гистологического исследования (что позволяет выполнить подмышечную лимфаденэктомию в той же сессии)
2. После операции, когда станут доступны окончательные гистопатологические результаты (требующие второго хирургического вмешательства для пациентов из группы А)

Пациентам, рандомизированным в группу А, будет выполнена завершающая подмышечная лимфаденэктомия уровней I и II — то есть удаление лимфатических узлов из двух из трех уровней подмышечной области. Пациентам, рандомизированным в группу Б, дальнейшие хирургические вмешательства на подмышечной области не проводятся.

Рандомизация выполняется с использованием техники перемешанных блоков с соотношением распределения 1:1, а группы лечения стратифицированы по странам (то есть рандомизация сбалансирована внутри каждой участвующей страны, а не только в целом). Если последующие результаты гистопатологического исследования покажут, что рандомизированный пациент фактически не соответствует всем критериям — например, при специальном посечении сторожевого лимфоузла выявляется дополнительная метастаза, — этот пациент должен быть исключен из исследования. Пациенты, соответствующие всем критериям включения и получившие информацию об исследовании, но не прошедшие рандомизацию, регистрируются в журналах скрининга на каждом участке, что помогает отслеживать обобщаемость результатов.

Анкеты качества жизни

Важной частью этого исследования является оценка того, как лечение влияет на повседневную жизнь пациентов. Анкеты, охватывающие заболеваемость руки (проблемы с рукой), качество жизни, связанное со здоровьем, и экономику здравоохранения, заполняются на исходном уровне (до начала лечения), а также через 1, 3 и 5 лет.

В исследовании используются несколько хорошо валидированных инструментов (анкет, научно проверенных на точность и надежность):

• Lymph-ICF: Анкета по функционированию, инвалидности и здоровью при лимфедеме, которая специально измеряет влияние лимфедемы (отека руки) на повседневную деятельность
• EQ-5D-5L: Стандартизированный показатель качества жизни, связанного со здоровьем, который генерирует показатели полезности для экономического анализа здравоохранения
• EORTC QLQ-30: Широко используемый специфичный для рака анкетный инструмент оценки качества жизни, разработанный Европейской организацией по исследованию и лечению рака
• EORTC BR-23: Специфичный для рака молочной железы модуль, дополняющий QLQ-30

Доступны как традиционные бумажные, так и онлайн-версии всех инструментов. Ответы каждого пациента кодируются индивидуальным кодом исследования (для защиты конфиденциальности) и собираются централизованно в Исследовательском центре в Стокгольме, Швеция.

Адъювантная терапия (лечение после операции)

Адъювантная системная терапия (такие виды лечения, как химиотерапия, гормональная терапия или таргетные препараты, применяемые после операции) должна проводиться в соответствии с национальными клиническими рекомендациями каждой участвующей страны.

После органосохраняющей операции на молочной железе облучение оставшейся ткани молочной железы является обязательным. Доза «буста» (усиления) в область ложа опухоли (зону, где была удалена опухоль) должна вводиться в соответствии с национальными рекомендациями каждой страны. Послемастэктомическая лучевая терапия (ПМРТ — облучение, проводимое после полного удаления молочной железы) и облучение регионарных лимфатических узлов также основываются на национальных рекомендациях каждой страны.

Критическим правилом этого испытания является то, что лучевая терапия не должна расширяться или изменяться в зависимости от того, в какую группу рандомизирован пациент. Иными словами, биопсия сторожевого лимфоузла должна рассматриваться как замена подмышечной лимфаденэктомии — то есть план облучения не корректируется для компенсации хирургического подхода.

В Швеции облучение регионарных лимфатических узлов проводится в соответствии с Национальными рекомендациями Швеции. Регионарная мишень лимфатических узлов (клинический объем мишени, или CTV) включает:

• Уровень 2 подмышечной области (средняя группа лимфатических узлов)
• Уровень 3 подмышечной области (наивысшая группа, ключицей ниже)
• Межгрудные лимфатические узлы (узлы между грудными мышцами)
• Надключичная ямка (область над ключицей, также называемая уровнем 4 подмышечной области)

Примечательно, что уровень 1 (наиболее низкая группа подмышечных лимфатических узлов) исключается из регионарного лимфатического CTV в шведской практике. Подробные описания объемов следуют консенсусному руководству ESTRO по очерчиванию объема мишени для плановой лучевой терапии рака молочной железы ранней стадии, версия 1.1.

Точная область регионарных лимфатических узлов указывается в электронной форме отчета о клиническом исследовании (eCRF) по мере проведения испытания. Облучение внутренних грудных лимфатических узлов (лимфатические узлы внутри грудной клетки, рядом с грудиной) осуществляется в соответствии с национальными руководствами каждой страны, и этот вид лечения должен быть зафиксирован в электронной форме отчета о клиническом исследовании (eCRF).

Доза облучения определяется согласно местным практикам. Стандартная фракционированная схема составляет 2 Гр на фракцию × 25 сеансов в течение 33–35 дней для молочной железы и регионарных лимфатических узлов. Допускается несколько меньшая общая доза для лимфатических узлов (приблизительно 46 Гр). В качестве альтернативы может применяться гипофракционированная лучевая терапия (более высокие дозы за сеанс, меньшее общее количество сеансов) — в частности, 2,67 Гр на фракцию × 15–16 сеансов в течение 19–22 дней. Доза и схемы фракционирования фиксируются по мере проведения исследования.

Управление данными и наблюдение

Все данные регистрируются с использованием электронной формы отчета о клиническом исследовании (eCRF). Мониторинг (процесс проверки правильности проведения испытания) осуществляется в соответствии с правилами надлежащей клинической практики. Собираемая информация включает возраст, результаты проведенной операции, характеристики опухоли и лимфатических узлов, данные о неоадъювантной и адъювантной терапии, а также состояние пациента при ежегодных визитах для наблюдения.

Управление данными осуществляется Клиническим исследовательским отделом Университетской больницы Каролинска в Стокгольме, Швеция.

Наблюдение за пациентами включает ежегодный клинический осмотр и маммографию в течение 5 лет, с дополнительными контрольными осмотрами через 10 и 15 лет. Каждый визит для наблюдения должен состояться в пределах ±2 месяцев от даты рандомизации, а данные должны быть внесены в электронную форму отчета о клиническом исследовании (eCRF) в течение 1 месяца после визита для наблюдения.

Дополнительные диагностические мероприятия — такие как ультразвуковое исследование подмышечной области, биопсия или другие исследования — проводятся по клиническим показаниям. При подозрении на рецидив в подмышечной области (возвращение рака в подмышке) требуется компьютерная томография (КТ) грудной клетки для определения уровня рецидива в подмышечной области и исключения дальнейшего распространения метастазов.

Размер выборки и статистическая мощность

Целью исследования является установление того, что вмешательство (отказ от дальнейшей лимфаденэктомии подмышечной области) статистически не уступает стандарту лечения (завершающая подмышечная лимфаденэктомия) по первичной конечной точке — специфической для рака молочной железы общей выживаемости через 5 лет.

Клиническая неуклонность в данном исследовании определяется как отсутствие ухудшения специфической для рака молочной железы общей выживаемости через 5 лет более чем на 2,5% при отказе от подмышечной лимфаденэктомии. Для демонстрации этого — то есть специфической для рака молочной железы общей выживаемости через 5 лет на уровне 89,5% в группе вмешательства по сравнению с 92% в группе стандарта лечения, при одностороннем альфа-уровне (уровне значимости) 10% и статистической мощности 80% — необходимо наблюдать в общей сложности 225 случаев смерти от рака молочной железы в ходе исследования.

Это соответствует показателю того, что верхняя односторонняя граница доверительного интервала на уровне 90% для отношения рисков (HR, отношение риска смерти между двумя группами) находится ниже 1,33. Простыми словами, исследователи хотят быть на 90% уверены в том, что отказ от подмышечной лимфаденэктомии не увеличивает риск смерти от рака молочной железы более чем на 33%, и в идеале вообще не увеличивает его.

Расчеты статистической мощности основаны на шведских данных, которые могут отличаться от показателей выживаемости в других странах. Поэтому проводится стратификация в зависимости от страны проведения первичного лечения — это означает, что рандомизация и анализ учитывают страну каждого пациента.

Ожидается, что исследование будет набирать до 700 пациентов в год в течение 5-летнего периода, что даст общий размер выборки 3500 пациентов. С учетом дополнительного года наблюдения ожидается достижение необходимого числа событий (225 случаев смерти от рака молочной железы). Общее время проведения исследования составит приблизительно 7 лет.

Комитет по мониторингу данных

Независимый комитет по мониторингу данных (группа экспертов, не участвующих в исследовании, которые проверяют безопасность и прогресс) будет просматривать данные и проводить один закрытый промежуточный анализ. Это произойдет либо через 3 года после рандомизации первого пациента исследования, либо когда в исследование будет включено 2000 пациентов — в зависимости от того, что наступит раньше.

Целью этого промежуточного анализа является:

• Оценка набора пациентов в исследование
• Оценка частоты общих событий, связанных с раком молочной железы
• Убедиться в том, что пациенты в группе вмешательства не демонстрируют значительно худших результатов по сравнению с пациентами в группе стандарта лечения

Комитет может рекомендовать прекращение исследования, если будет показано значительное преимущество в пользу стандарта лечения (завершающая подмышечная лимфаденэктомия) для смертности от рака молочной железы — в частности, если отношение рисков для вмешательства по сравнению со стандартом лечения значительно превышает 1 (p = 0,001). Это означает, что результат должен быть чрезвычайно сильным, чтобы досрочно остановить испытание. Комитет также может рекомендовать прекращение, если набор пациентов настолько низкий, что достижение необходимого числа событий маловероятно. Если комитет определит, что безопасно продолжать исследование, результаты промежуточного анализа останутся неизвестными для всех, кроме членов комитета — это предотвращает возникновение систематической ошибки на протяжении остальной части испытания.

Используемые статистические методы

Исследователи используют строгие статистические методы для анализа результатов. Для основной конечной точки — специфической для рака молочной железы выживаемости — время рассчитывается от даты рандомизации до даты смерти от рака молочной железы (BCD). Смерть от рака молочной железы определяется как смерть при наличии информации о предшествующем или одновременном регионарном или отдаленном рецидиве. Изолированные ипсилатеральные внутригрудные рецидивы (возвращение рака только в той же молочной железе) не учитываются как смерть от рака молочной железы, поскольку цель заключается в измерении смертей, действительно вызванных распространением рака молочной железы.

Время безрецидивной выживаемости рассчитывается от даты рандомизации до даты локально-регионарного рецидива (возвращение рака в области молочной железы или подмышечной впадины), отдаленного рецидива (распространение рака на другие органы), вторичной злокачественной опухоли (новой, другой рак) или смерти — в зависимости от того, что наступит раньше. Для пациентов без событий (тех, у кого не произошло ни одного из этих событий) время рассчитывается от даты рандомизации до даты последнего визита.

Специфические для события кумулятивные показатели заболеваемости — с учетом конкурирующих рисков (то есть риска смерти от других причин во время наблюдения за смертью от рака молочной железы) — оцениваются с помощью непараметрических методов. Различия во времени до наступления события проверяются с помощью теста лог-ранка, стандартного статистического теста для сравнения выживаемости между двумя группами. Эффект вмешательства на время до наступления события оценивается с помощью регрессии пропорциональных рисков (пропорциональных опасностей), метода, который рассчитывает коэффициенты рисков с поправкой на другие факторы.

Выполняются как нескорректированные анализы, так и анализы с поправкой на потенциальные смешивающие факторы. Лонгитюдные данные о качестве жизни, связанном со здоровьем, анализируются с использованием обобщенных линейных моделей. Также проводятся тесты на взаимодействие между лечением и временем — указывающие на дифференцированный эффект лечения во времени. Для основной исходной точки выполняются как анализы по принципу «намерение лечить» (анализ всех пациентов в соответствии с назначенной им группой, независимо от того, что произошло фактически), так и анализы по факту полученного лечения (анализ пациентов в соответствии с фактически полученным ими лечением). Все анализы будут использовать статистическое программное обеспечение StataCorp 2015.

Клинические последствия для пациентов

Это исследование важно для пациентов, поскольку оно отвечает на вопросы реальной практики, с которыми врачи сталкиваются каждый день. Несмотря на общее снижение частоты использования подмышечной лимфаденэктомии (ALND) после публикации результатов ACOSOG Z0011 в 2011 году, все еще наблюдается значительная вариабельность в хирургическом ведении области подмышечной впадины в европейских центрах. Даже после недавней публикации долгосрочных результатов того же исследования — показавших практически отсутствие различий в частоте рецидивов между пациентами, undergoing или omitting completion ALND — база доказательств остается небольшой.

Обзор Шмидт-Хансена и коллег выявил только три проспективных рандомизированных испытания, сравнивающих биопсию сторожевого лимфоузла с или без завершения подмышечной лимфаденэктомии у пациентов с метастазами в сторожевом лимфоузле, сообщая о совокупности всего 2020 пациентов. Из этих трех испытаний:

• Два включали исключительно случаи микрометастазов в сторожевом лимфоузле (AATRM 048/13/2000 и IBCSG-23-01)
• Третье (ACOSOG Z0011) включало только 430 пациентов с макрометастазами в сторожевом лимфоузле, в то время как у 301 пациента были только микрометастазы в сторожевом лимфоузле, а размер метастаза в сторожевом лимфоузле не был указан для оставшихся 125 пациентов в выборке по принципу «намерение лечить» (общее число N = 856)

Это означает, что доказательства значимости завершения подмышечной лимфаденэктомии у пациентов с макрометастазами в сторожевом лимфоузле ограничиваются удивительно малой выборкой — в основном пациентами с опухолями T1-T2, пролеченными органосохраняющей операцией на молочной железе. Несмотря на это, использование подмышечной лимфаденэктомии при поражении сторожевого лимфоузла, по-видимому, снижается даже у пациентов, пролеченных мастэктомией, и в некоторых местах подмышечная лимфаденэктомия заменяется регионарной лучевой терапией на основе результатов исследования AMAROS. Это явно создает потребность в дальнейших проспективных испытаниях, особенно включающих пациентов, пролеченных мастэктомией, — именно это и предоставляет исследование SENOMAC.

Ограничения исследования

Как и в любом клиническом испытании, у испытания SENOMAC есть ограничения, которые следует признать. Во-первых, оно спроектировано как исследование на нехужесть (non-inferiority), что означает, что оно может показать, что отказ от подмышечной лимфаденэктомии не «хуже» более чем на небольшую величину, но оно не может доказать, что отказ от подмышечной лимфаденэктомии лучше, чем ее выполнение. Граница нехужеши в 2,5% для специфической для рака молочной железы выживаемости через 5 лет является клиническим суждением, и некоторые могут аргументировать необходимость более строгой или более мягкой границы.

Во-вторых, расчеты мощности основаны на шведских данных, которые могут отличаться от показателей выживаемости в других странах. Хотя исследователи учитывают это путем стратификации по стране, это остается потенциальным ограничением. Испытание также требует получения в общей сложности 225 случаев смерти от рака молочной железы для адекватной мощности — что зависит от того, совпадут ли частоты событий с ожидаемыми.

В-третьих, испытание не может ответить на вопрос о том, что следует делать для пациентов с более чем двумя макрометастазами в сторожевом лимфоузле, тех, у кого есть пальпируемые метастазы в лимфоузлах, или тех, чьи опухоли прогрессируют во время неоадъювантной терапии — такие пациенты исключаются или выбывают из исследования.

В-четвертых, результаты исследования будут готовы через несколько лет: общее время проведения исследования составляет примерно 7 лет, а основная конечная точка — выживаемость через 5 лет, что означает, что окончательные результаты для первичного анализа станут доступны лишь в начале следующего десятилетия. Последующие наблюдения через 10 и 15 лет потребуют еще больше времени для публикации.

Наконец, хотя исследование включает пациентов, проходящих неоадъювантную терапию, исследователи отмечают, что биопсия сторожевого лимфоузла, выполненная до неоадъювантной системной терапии (NAST), может потребовать второго вмешательства на подмышечную область (подмышечной лимфаденэктомии) в случае макрометастазов в сторожевом лимфоузле у клинически не пораженных лимфоузлами пациентов (cN0). Некоторые клиницисты утверждают, что повторная биопсия сторожевого лимфоузла после NAST имеет высокую частоту ложноотрицательных результатов, хотя она считается приемлемой, если можно идентифицировать как минимум три сторожевых лимфоузла, — но эта дискуссия продолжается.

Рекомендации для пациентов

Если вы являетесь пациентом с раком молочной железы и стоите перед выбором относительно хирургии лимфатических узлов, из этого протокола исследования следует несколько важных выводов:

1. Спросите о вашей конкретной ситуации. Будет ли у вас органосохраняющая операция на молочной железе или мастэктомия, будет ли ваша опухоль маленькой или большой, и будете ли вы получать химиотерапию до операции — все это влияет на то, поддерживает ли текущая доказательная база отказ от подмышечной лимфаденэктомии. Более ранние испытания не включали многих пациентов после мастэктомии или тех, у кого были крупные опухоли, поэтому исследование SENOMAC спроектировано так, чтобы ответить на вопросы, которые ранее изучались недостаточно.
2. Поймите разницу между биопсией сентинельного узла и завершающей подмышечной лимфаденэктомией. При биопсии сентинельного узла удаляется только 1–3 узла; при завершающей подмышечной лимфаденэктомии удаляется гораздо больше лимфатических узлов из уровней I и II подмышки. Основное преимущество отказа от более масштабной операции заключается в меньшем количестве проблем с рукой, таких как отек (лимфедема), боль и ограничение подвижности, что может существенно повлиять на повседневную жизнь.
3. Знайте, что доказательства все еще накапливаются. Два ключевых ранних исследования (ACOSOG Z0011 и IBCSG 23-01) показали отсутствие статистически значимого преимущества в выживаемости при использовании подмышечной лимфаденэктомии, но в обоих было недостаточно пациентов для выявления небольших различий. Частота рецидивов в области подмышки на уровне 2,0% через 30 месяцев у пациентов, отказавшихся от подмышечной лимфаденэктомии в исследовании Park et al., напоминает нам о том, что это решение не лишено рисков.
4. Если вы рассматриваете возможность неоадъювантной химиотерапии, уточните, когда будет выполнена биопсия сентинельного узла. В некоторых странах ее проводят до начала химиотерапии, в других — после. Исследование SENOMAC поможет ответить на вопрос о необходимости подмышечной лимфаденэктомии для пациентов, у которых до неоадъювантной системной терапии были выявлены макрометастазы сентинельных узлов, при условии отсутствия прогрессирования опухоли во время лечения, однако эти данные еще не получены.
5. Принимайте участие в клинических исследованиях, если вы подходите по критериям. В исследование SENOMAC набирают пациентов из нескольких европейских стран, включая Швецию, Данию, Германию, Грецию и Италию. Участие в исследовании дает вам доступ к тщательному мониторингу, валидированным опросникам качества жизни и возможность внести вклад в получение более надежных данных для будущих пациентов.

Исследование SENOMAC было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под идентификатором NCT 02240472, ретроспективная регистрация была проведена 14 сентября 2015 года, после начала исследования 31 января 2015 года. Исследование поддерживается грантами Шведского исследовательского совета, Шведского фонда борьбы с раком, Шведского медицинского общества, Шведской ассоциации по борьбе с раком молочной железы (BRO) и Шведского общества медицинских исследований. Ни один из финансирующих органов не участвовал в разработке исследования, сборе данных или их анализе.

Часто задаваемые вопросы

В чем разница между биопсией сентинельного узла и завершающей подмышечной лимфаденэктомией (подмышечная лимфаденэктомия)?

При биопсии сентинельного узла удаляется только 1–3 лимфатических узла, которые первыми подвергаются вероятному распространению рака. При завершающей подмышечной лимфаденэктомии удаляется гораздо больше лимфатических узлов из уровней I и II подмышки. Отказ от более масштабной операции снижает риск проблем с рукой, таких как отек, боль и ограничение подвижности, что может повлиять на повседневную жизнь.

Подхожу ли я для участия в исследовании SENOMAC?

Вы можете подойти, если вам 18 лет или больше, у вас первичный инвазивный рак молочной железы стадии T1-T3, проведена предоперационная ультразвуковая диагностика подмышечных лимфатических узлов и выявлены макрометастазы (очаги рака размером более 2 мм) не более чем в двух сентинельных лимфатических узлах. Вы не можете участвовать, если у вас пальпируемые метастазы в лимфатических узлах или отдаленные метастазы.

Что произойдет, если мне достанется группа с отказом от дополнительной операции на лимфатических узлах?

Вам не будет проводиться дополнительная операция на подмышечной области помимо биопсии сентинельного узла. Ваши врачи будут следовать национальным рекомендациям по лучевой и системной терапии. В рамках исследования будет отслеживаться ваша выживаемость, рецидивы рака, симптомы со стороны руки и качество жизни в течение 15 лет с помощью ежегодных осмотров и маммографии.

Безопасно ли отказываться от завершающей подмышечной лимфаденэктомии после положительного результата биопсии сентинельного узла?

Ранее проведенные исследования, ACOSOG Z0011 и IBCSG 23-01, не выявили статистически значимого преимущества в выживаемости при использовании подмышечной лимфаденэктомии, но в них было недостаточно пациентов для выявления небольших различий. Исследование SENOMAC разработано так, чтобы доказать, что отказ от подмышечной лимфаденэктомии не приводит к существенно худшим результатам по сравнению со стандартной операцией у определенных групп пациентов, включая тех, у кого опухоли больше или которым выполнена мастэктомия.

Каковы риски отказа от завершающей подмышечной лимфаденэктомии?

Основным риском является возвращение рака в области подмышки. В одном из исследований пациентов, отказавшихся от подмышечной лимфаденэктомии, частота рецидивов в области подмышки составила 2,0% через 30 месяцев по сравнению с 0,4% при проведении подмышечной лимфаденэктомии. Однако исследование SENOMAC направлено на подтверждение того, что для многих пациентов риск не является существенно более высоким, а отказ от подмышечной лимфаденэктомии снижает риск осложнений со стороны руки.

Я получаю химиотерапию до операции. Могу ли я все же присоединиться к исследованию SENOMAC?

Да, исследование включает пациентов, которым планируется неоадъювантная системная терапия. Вы можете пройти биопсию сентинельного узла до начала лечения, а затем быть рандомизированным. Рандомизация должна произойти до начала неоадъювантной терапии или не позднее первой оценки ответа на лечение. Если во время лечения ваша опухоль прогрессирует, ваше участие прекращается.

Что означает конечная точка специфической для рака молочной железы выживаемости через 5 лет?

Это процент пациентов, которые не умерли от рака молочной железы в течение пяти лет с момента включения в исследование. Исследование SENOMAC направлено на то, чтобы показать, что отказ от завершающей подмышечной лимфаденэктомии не ухудшает эту выживаемость более чем на 2,5% по сравнению со стандартной операцией. Первичный анализ будет доступен после примерно 7 лет общего времени исследования.

Когда мне следует получить второе мнение о необходимости проведения дополнительной операции на лимфатических узлах после того, как биопсия сторожевого узла показала наличие рака?

Если у вас диагностирован рак молочной железы с поражением сторожевого лимфатического узла и ваш врач рекомендует выполнение завершающей подмышечной лимфаденэктомии, второе мнение поможет прояснить, необходима ли эта дополнительная операция. Исследования показывают, что у 50–65% таких пациентов в оставшихся лимфатических узлах не обнаруживается дополнительных раковых клеток, тогда как хирургическое вмешательство повышает риск отека руки, боли и ограничения подвижности. Однако в предыдущих ключевых испытаниях участвовало мало пациенток, перенесших мастэктомию, или пациентов с крупными опухолями, и доказательства продолжают накапливаться. Второе мнение позволит оценить ваш конкретный размер опухоли, тип проведенной операции, сроки проведения химиотерапии и ваши индивидуальные риски. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: S T U D Y P R O T O C O L Open Access Survival and axillary recurrence following sentinel node-positive breast cancer

Authors: Jana de Boniface, Jan Frisell, Yvette Andersson, Leif Bergkvist, Johan Ahlgren, Lisa Rydén, Roger Olofsson Bagge, Malin Sund, Hemming Johansson, Dan Lundstedt, on behalf of the SENOMAC Trialists' Group

Journal: BMC Cancer (2017) 17:379

DOI: 10.1186/s12885-017-3361-y

Trial registration: NCT 02240472

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Оригинальная статья представляет собой протокол открытого доступа, опубликованный по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение.