Прием эксеместана реже: может ли доза три раза в неделю быть столь же эффективной, как ежедневный прием, при лечении рака молочной железы?

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание проблемы: почему это исследование важно
• Как проводилось исследование
• Кто участвовал в испытании
• Основной результат: насколько хорошо каждая схема снижала уровень эстрогена?
• Тканевые биомаркеры, другие гормоны и холестерин
• Побочные эффекты и переносимость
• Что означают эти результаты для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании 2023 года с участием 180 женщин в постменопаузе было показано, что прием 25 мг эксеместана три раза в неделю подавляет выработку эстрогена так же эффективно, как ежедневный прием, но только среди женщин, принимавших не менее 80% назначенных таблеток.
• Ежемесячный прием эксеместана оказался менее эффективным: снижение уровня сывороточного эстрадиола составило 60% по сравнению с 89% при ежедневном приеме в анализе по намерению лечить (intention-to-treat).
• В период предоперационного лечения продолжительностью 4–6 недель значимых различий в побочных эффектах между схемами ежедневного, трехразового в неделю и однократного в неделю приема эксеместана не выявлено.
• Не меняйте дозу эксеместана самостоятельно; схема приема три раза в неделю еще не утверждена и должна обсуждаться с вашим онкологом.
• Соблюдение режима приема критически важно: вывод о не меньшей эффективности при приеме три раза в неделю относился только к тем участникам, которые принимали препарат строго по назначению.

Понимание проблемы: почему это исследование имеет значение

Заболеваемость раком молочной железы растет, и он остается ведущей причиной бремени, связанного с онкологическими заболеваниями во всем мире, несмотря на снижение показателей смертности. Современные стратегии профилактики основаны на оценке риска и включают персонализированный скрининг, изменение образа жизни и препараты, блокирующие или снижающие влияние эстрогена на ткань молочной железы. Два основных класса профилактических препаратов — селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), такие как тамоксифен, и ингибиторы ароматазы (ИА), к которым относятся эксеместан и анастрозол.

Ингибиторы ароматазы работают за счет блокирования фермента ароматазы, который отвечает за выработку эстрогена в организме. Эксеместан является стероидным ингибитором ароматазы, что означает его необратимое связывание с ферментом ароматазы, вызывая его перманентную инактивацию даже после выведения препарата из кровотока. В исследовании фазы 1 на участницах в постменопаузе однократная доза 5 мг уже оказалась эффективной, а доза 25 мг была определена как минимальная доза, обеспечивающая максимальное подавление эстрогена. Этот эффект достигался к третьему дню и сохранялся до 7 дней — ключевое наблюдение, которое позволило предположить возможность более редкого приема препарата.

В профилактическом режиме эксеместан показал впечатляющие результаты: снижение относительного риска ежегодной заболеваемости инвазивным раком молочной железы на 65% по сравнению с плацебо. Однако серьезным препятствием для его применения являются нежелательные явления (побочные эффекты). Страх перед побочными эффектами является основной причиной низкого уровня приверженности профилактической терапии. В адъювантном режиме (лечение, назначаемое после операции для предотвращения рецидива) многие женщины прекращают прием ИА из-за побочных эффектов, и эта несоблюдение режима приема повышает риск рецидива рака молочной железы.

Идея этого исследования была простой: если снижение дозы или уменьшение частоты приема сможет сохранить эффективность при одновременном снижении побочных эффектов, больше женщин будут готовы принимать эти препараты и придерживаться их приема. Эта концепция уже показала свои перспективы в другом исследовании: низкая доза тамоксифена (5 мг/день в течение 3 лет) вдвое снизила риск рецидива заболевания у женщин с ранее диагностированной внутриэпителиальной неоплазией (предраковыми изменениями). Текущее исследование, рандомизированное клиническое исследование фазы 2b в предоперационном периоде, ставило целью применить аналогичную логику снижения дозы к эксеместану.

Как проводилось исследование

Это было международное, предоперационное, трехгрупповое, двойное слепое, на не меньшую эффективность, исследование фазы 2b. Термин «предоперационный» означает, что женщины принимали препарат исследования в течение 4–6 недель между диагностической биопсией и операцией по поводу рака молочной железы — период времени, который обычно используется для проверки эффективности препарата против опухолевой ткани. Термин «двойное слепое» означает, что ни участники, ни исследователи не знали, какой режим дозирования получает каждая женщина. Термин «на не меньшую эффективность» означает, что исследование было спроектировано для проверки того, что экспериментальные режимы не хуже стандартной ежедневной дозы более чем на заранее определенную границу.

Исследование проводилось в нескольких центрах в Италии, США и Норвегии. Оно было одобрено Центральным институциональным советом по надзору за исследованиями Национального института рака, местными итальянскими институциональными этическими комитетами и Региональными комитетами по медицинской и исследовательской этике Западной Норвегии. Все участники предоставили письменное информированное согласие, а исследование проводилось в соответствии с руководящими принципами отчетности CONSORT (Консолидированные стандарты отчетности клинических исследований).

Кто мог участвовать

Основные критерии включения:

• Женщины в постменопаузе с подтвержденным эстроген-рецептор-положительным (ER-положительным) раком молочной железы, то есть рост опухоли стимулируется эстрогеном
• Стадия рака cT0–cT2 или cN0–cN1 (ранняя стадия заболевания без обширного распространения)
• Анализы крови в пределах нормальных лабораторных показателей или с изменениями, не имеющими клинического значения

Женщины исключались из исследования, если их индекс массы тела (ИМТ) был ниже 18,5, либо если у них было предыдущее лечение рака молочной железы, неконтролируемое заболевание, недавний диагноз других видов рака или тяжелый остеопороз.

Рандомизация и ослепление

Женщины были рандомизированы (1:1:1) в одну из трех групп:

1. Эксеместан 25 мг один раз в день (стандартная доза)
2. Эксеместан 25 мг три раза в неделю
3. Эксеместан 25 мг один раз в неделю

Лечение продолжалось от 4 до 6 недель перед операцией. Рандомизация проводилась с учетом центра и индекса массы тела (менее 25 против 25 или выше). Для сохранения ослепления еженедельные блистеры содержали по 7 таблеток: 7 активных таблеток для группы однократного приема в сутки, 3 активные таблетки плюс 4 плацебо для группы трехкратного приема в неделю и 1 активная таблетка плюс 6 плацебо для группы однократного приема в неделю. Таблетки были пронумерованы от 1 до 7 в каждом блистере.

Последний визит был запланирован на день операции или на день перед ней. Он включал оценку побочных эффектов, обзор сопутствующих препаратов, забор крови и проверку дневника приема таблеток. Участники продолжали принимать препарат исследования до вечера перед операцией. Операцию ideally проводили на 29-й день, либо альтернативно на 36-й или 43-й день, чтобы сохранить одинаковый режим лечения в каждой группе.

Как измерялись биомаркеры

Утренняя кровь натощак собиралась на исходном уровне и на последнем визите. После свертывания пробирки центрифугировались при 2000 g в течение 10 минут при комнатной температуре. Сыворотка хранилась при −80°C до анализа.

Основная конечная точка — процентное изменение уровня сывороточного эстрадиола (основной формы эстрогена в крови) от исходного уровня до периода после лечения. Эстрадиол и эстрон измерялись с помощью твердофазной экстракции (SPE) с последующим обнаружением методом жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS) — высокоточным методом. Нижний предел количественного определения составлял 1,0 пг/мл для эстрадиола и 5 пг/мл для эстрона.

Поскольку уровни эстрадиола крайне низки у женщин в постменопаузе, получающих ингибиторы ароматазы, исследователи также анализировали сывороточный эстрадиол и эстрон с использованием ультрчувствительного метода LC-MS/MS с автоматической жидкостно-жидкостной экстракцией (LLE) без дериватизации. Этот метод позволял обнаруживать эстрадиол до 0,8 пмоль/л (0,22 пг/мл) и эстрон до 0,2 пмоль/л (0,05 пг/мл).

Другие измерения включали:

• Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), белок, переносящий половые гормоны в крови, измеряемый методом хемилюминесцентного иммуноанализа
• Липидный профиль (общий холестерин, холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП и триглицериды), определяемый локально на исходном уровне и на последнем визите
• Андростендион и тестостерон, измеряемые методом LC-MS/MS
• Ki-67, белок, указывающий на скорость деления клеток (клеточную пролиферацию), оцениваемый с помощью иммуногистохимии с использованием моноклонального антитела Mib-1
• Рецептор эстрогена, рецептор прогестерона (PgR) и HER2, экспрессия которых также определялась методом иммуногистохимии

Измерения тканей до и после лечения централизовались в отделении патологии Европейского института онкологии для минимизации вариабельности между центрами. Побочные эффекты оценивались с использованием терминологии Национального института рака (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений, версия 4.0.3). Симптомы менопаузы оценивались с помощью самоанкетированного опросника «Menopause-Specific Quality of Life Questionnaire» с сопоставлением ответов до и после лечения.

Статистический дизайн

Исследование было спроектировано для проверки того, является ли снижение уровня сывороточного эстрадиола при двух схемах с меньшей дозой не меньшей эффективностью по сравнению со стандартной дозой, используя границу не меньшей эффективности −6%. Простыми словами, экспериментальная схема считалась бы «не хуже», если снижение уровня эстрадиола находилось в пределах 6 процентных пунктов от снижения при приеме ежедневной дозы.

Расчет объема выборки предполагал, что ежедневная доза снизит уровень эстрадиола как минимум на 80%. Для обеспечения мощности 80% для обнаружения не меньшей эффективности −6% в среднем процентном изменении потребовалось всего 162 участника, при условии, что истинная разница составляет 0%, а стандартное отклонение равно 11%. С учетом ожидаемого уровня выбывания 10% было рандомизировано 180 участников. Уровень значимости для основной конечной точки установлен на P = ,025 для учета множественных сравнений (две экспериментальные группы против стандартной). Для вторичных конечных точек двустороннее значение P менее ,05 считалось статистически значимым.

Основной анализ проводился по принципу намерения лечить (ITT), то есть включал всех рандомизированных участников, предоставивших образцы крови. Также был проведен запланированный анализ по протоколу (комплаентный анализ), определенный как участники, получившие как минимум 80% активных таблеток по графику и прошедшие исследование крови согласно графику протокола.

Кто принимал участие в испытании

С 1 февраля 2017 года по 31 августа 2019 года всего 230 женщин были проверены на соответствие критериям. Из них 25 не подошли, 20 отозвали согласие, и 5 были исключены по другим причинам. В результате 180 женщин были рандомизированы в одну из трех групп: 59 — в группу однократного приема, 58 — в группу трехкратного приема в неделю и 63 — в группу однократного приема эксеместана в неделю.

Медианный возраст был схожим во всех группах:

• Группа с однократным приемом в сутки: 66 лет (межквартильный размах [IQR], 60–71 год)
• Группа с трехкратным приемом в неделю: 63 года (IQR, 60–69 лет)
• Группа с однократным приемом в неделю: 65 лет (IQR, 61–70 лет)

Четыре участника не начали лечение (2 по личным причинам, 1 из-за нежелательного явления и 1 из-за серьезного нежелательного явления, не связанного с лечением по протоколу исследования), и 4 выбыли в ходе исследования. Итоговое число оцениваемых участников для первичной конечной точки составило 55 в группе с однократным приемом в сутки, 56 в группе с трехкратным приемом в неделю и 60 в группе с однократным приемом в неделю — всего 171 женщина в популяции намеренного лечения (intention-to-treat).

Соблюдение режима приема препарата было высоким в целом: 153 участника (89%) принимали не менее 80% назначенных таблеток, при этом значимых различий между тремя группами не выявлено. Всего 47, 52 и 54 участника в группах с однократным приемом в сутки, трехкратным приемом в неделю и однократным приемом в неделю соответственно прошли исследование крови согласно графику протокола. Восемьдесят восемь женщин underwent surgery ровно через 4 недели, 44 — через 5 недель и 16 — через 6 недель.

Основной результат: Насколько хорошо каждый режим снижал уровень эстрогена?

Основным показателем эффективности препарата была процентная снижение уровня сывороточного эстрадиола (измеренного методом SPE) от исходного уровня до конца лечения. Результаты различались между общим анализом популяции намеренного лечения и анализом, ограниченным участниками, соблюдающими режим приема.

Анализ популяции намеренного лечения (Intention-to-Treat)

В популяции ITT (n = 171) наименьшее квадратное среднее процентное изменение уровня сывороточного эстрадиола составило:

• −89% для эксеместана при однократном приеме в сутки (n = 55)
• −85% для эксеместана при трехкратном приеме в неделю (n = 56)
• −60% для эксеместана при однократном приеме в неделю (n = 60)

Разница между группами с однократным приемом в сутки и трехкратным приемом в неделю составила −3,6% (P для не меньшей эффективности = 0,37), что не удовлетворяло критерию не меньшей эффективности. Группа с однократным приемом в неделю явно уступала, показав разницу −28,8% по сравнению с ежедневным приемом.

Участники, соблюдающие режим приема (Анализ по протоколу)

Среди 153 участников, соблюдающих режим приема и принимавших не менее 80% назначенных активных таблеток, результаты были более благоприятными для режима трехкратного приема в неделю:

• −91% при однократном приеме в сутки
• −92% при трехкратном приеме в неделю
• −69% при однократном приеме в неделю

Разница между группами с однократным приемом в сутки и трехкратным приемом в неделю составила 2,0% (нижняя граница 97,5% доверительного интервала: −5,6%; P для не меньшей эффективности = 0,02). Поскольку эта нижняя граница доверительного интервала не пересекала порог −6%, режим трехкратного приема был признан не менее эффективным, чем режим однократного приема среди участников, соблюдающих режим — то есть он работал столь же хорошо.

Подтверждающий ультрачувствительный анализ

Вторичный анализ с использованием более чувствительного метода жидкостной экстракции (LLE) подтвердил общую картину. В популяции ITT снижение уровня эстрадиола составило −96%, −91% и −72% при приеме один раз в день, 3 раза в неделю и один раз в неделю соответственно. Среди пациентов с соблюдением режима приема соответствующие показатели снижения составили −96%, −92% и −74%. Разница между режимами «один раз в день» и «3 раза в неделю» составила −4,9% (P = 0,28) в популяции ITT и −3,8% (P = 0,11) среди пациентов с соблюдением режима приема — что вновь указывает на сопоставимую эффективность двух графиков приема, тогда как режим «один раз в неделю» явно уступал им.

Подавление ниже пределов обнаружения

Доля участников, у которых уровень эстрадиола снизился ниже предела обнаружения assay, была еще одним способом оценки полноты подавления эстрогена:

• Метод SPE: 69,0% (один раз в день), 65,4% (3 раза в неделю) и 17,2% (один раз в неделю)
• Метод LLE: 77,7% (один раз в день), 47,2% (3 раза в неделю) и 3,4% (один раз в неделю)

Разница между режимами «один раз в день» и «3 раза в неделю» не была статистически значимой (P = 0,78), тогда как режим «один раз в неделю» был явно менее эффективным.

Тканевые биомаркеры, другие гормоны и холестерин

Ki-67: показатель роста раковых клеток

Ki-67 — это белок, указывающий на скорость умножения клеток. Более высокие уровни Ki-67 обычно означают более агрессивный рост опухоли. В данном исследовании Ki-67 измеряли в биопсийном материале до лечения и в хирургическом препарате после лечения. Медианное абсолютное процентное изменение Ki-67, скорректированное по исходным значениям, составило:

• −7,5% в группе с приемом один раз в день
• −5,0% в группе с приемом 3 раза в неделю
• −4,0% в группе с приемом один раз в неделю

Снижения не имели статистически значимых различий между группами (один раз в день против 3 раза в неделю, P = .31; один раз в день против одного раза в неделю, P = .06). При анализе по намерению лечения снижение Ki-67 было аналогичным при рассмотрении только комплаентных участников. В качестве исследовательского анализа Ki-67 также измерялся в нормальной ткани, прилегающей к опухоли — поскольку экспрессия в нормальной ткани очень низкая, модуляция не наблюдалась.

Экспрессия рецептора прогестерона (PgR)

PgR — это еще один гормонрецептор, экспрессия которого часто снижается при блокировании эстрогенного сигналинга. Медианное абсолютное изменение PgR составило:

• −17,0% в группе с приемом один раз в день
• −9,0% в группе с приемом 3 раза в неделю
• −7,0% в группе с приемом один раз в неделю

Снова эти различия не достигли статистической значимости (один раз в день по сравнению с 3 раза в неделю, P = ,44; один раз в день по сравнению с один раз в неделю, P = ,06).

Другие гормоны и липиды

Для эстрона, общего эстрона и сульфата эстрона (других форм эстрогена) статистически значимых различий между группами с приемом один раз в день и три раза в неделю не наблюдалось, тогда как схема приема один раз в неделю (в меньшей дозе) оказалась менее эффективной. Значительных изменений уровня андростендиона или тестостерона при любой схеме дозирования не было выявлено.

Однако для глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), белка, который связывает и транспортирует половые гормоны, была отмечена зависимость «доза-эффект». Абсолютные изменения составили:

• −12,8 нмоль/л при приеме один раз в день
• −7,0 нмоль/л при приеме три раза в неделю
• −2,3 нмоль/л при приеме один раз в неделю

Более выраженное снижение уровня ГСПГ означает, что в крови становится меньше этого защитного биомаркера. Что касается липидного профиля, то при дозировке один раз в день наблюдалось ожидаемое снижение уровня холестерина ЛПВП («хорошего» холестерина), тогда как две схемы с меньшей частотой приема оказали лишь незначительное влияние. Изменения составили −10, −4 и +1 мг/дл для схем один раз в день, три раза в неделю и один раз в неделю соответственно. Это указывает на то, что менее частые схемы приема могут оказывать более благоприятное воздействие на уровень холестерина.

Побочные эффекты и переносимость

В целом лечение хорошо переносилось: было зарегистрировано всего 358 нежелательных явлений. Из них 255 (71%) относились к 1 степени тяжести, то есть были легкими. Статистически значимых различий в частоте побочных эффектов между тремя группами не выявлено.

Восприятие женщинами симптомов менопаузы — таких как приливы, ночная потливость и другие аспекты качества жизни, связанные с менопаузой, — не показало клинически значимых различий между тремя группами согласно данным Менструального специфического опросника качества жизни (Menopause-Specific Quality of Life Questionnaire).

Эти результаты важны, поскольку они указывают на то, что хотя схема приема три раза в неделю обеспечивает сопоставимое подавление эстрогена, она, по-видимому, не увеличивает частоту побочных эффектов. Напротив, профиль побочных эффектов при схемах с уменьшенной частотой приема в этот короткий предоперационный период не был явно лучше, хотя исследование не было специально спроектировано для выявления различий в долгосрочной токсичности.

Что означают эти результаты для пациентов

Исследование предоставляет доказательства того, что эксеместан в дозе 25 мг, принимаемый три раза в неделю, продемонстрировал не меньшую эффективность, чем стандартная доза один раз в день, в отношении снижения циркулирующего эстрадиола у пациентов, соблюдающих режим приема. Пациенты, соблюдавшие режим приема, составили 89% от всей популяции исследования — высокий уровень приверженности лечению, который, вероятно, был стимулирован структурированным форматом клинического испытания.

Несколько моментов из обсуждения заслуживают особого внимания для пациентов:

• Разница в результатах между анализом по намерению лечить (intention-to-treat) и анализом по протоколу (per-protocol) не была обусловлена различиями в исходных характеристиках между пациентами, соблюдающими режим приема, и теми, кто его не соблюдал. Скорее всего, это отражает меньшую вариабельность уровней эстрадиола у женщин, которые придерживались своего графика приема лекарств.
• Уровни эстрона, общего эстрона и сульфата эстрона не показали различий между схемами приема один раз в день и три раза в неделю, что подтверждает, что схема приема три раза в неделю глубоко подавляет эстроген в его различных формах.
• Для ГСПГ была отмечена зависимость «доза-эффект»: ежедневная доза значительно снижала этот защитный биомаркер, тогда как доза при приеме три раза в неделю оказала меньший эффект, что потенциально может быть благоприятным.
• Доза один раз в неделю оказалась явно менее эффективной и не должна рассматриваться как эквивалентная альтернатива.

Авторы отмечают, что соотношение пользы и риска существующих препаратов может быть улучшено за счет исследований по снижению дозы (dose-de-escalation), направленных на поиск минимальной эффективной дозы. Результаты этого исследования указывают на то, что схема приема эксеместана три раза в неделю заслуживает дальнейшего изучения в профилактических испытаниях, а также у женщин, которые не переносят ежедневный прием препарата в адъювантном (послеоперационном) режиме.

Если эти данные будут подтверждены в более крупных исследованиях, менее частый режим приема может улучшить качество жизни и приверженность лечению для многих женщин. Поскольку несоблюдение режима приема ингибиторов ароматазы часто встречается в адъювантном режиме и повышает риск рецидива рака молочной железы, любая стратегия, облегчающая прием этих препаратов, имеет потенциал для улучшения реальных клинических исходов. Кроме того, предыдущие исследования той же исследовательской группы показали, что низкая доза тамоксифена (5 мг ежедневно) вдвое снижает частоту рецидивов заболевания у женщин с внутриэпителиальной неоплазией — что дополнительно поддерживает концепцию того, что «меньше может быть больше» в отношении дозирования гормональной терапии.

Ограничения исследования

Как и любое исследование, данное испытание имеет важные ограничения, которые следует учитывать при интерпретации результатов:

• Анализ по принципу намерения лечить не продемонстрировал не меньшую эффективность. Результат не меньшей эффективности был достигнут только в анализе протокольной выборки пациентов, строго соблюдавших режим приема. Это означает, что схема приема три раза в неделю была «доказана» как эквивалентная только среди женщин, принимавших препарат согласно предписаниям.
• Короткая продолжительность лечения. Предоперационный период составил всего 4–6 недель: этого достаточно для измерения изменений уровня эстрогена и биомаркеров опухоли (таких как Ki-67), но недостаточно для оценки долгосрочных клинических исходов, таких как рецидив рака, выживаемость или отдаленные побочные эффекты, такие как потеря костной массы и боль в суставах.
• Суррогатная конечная точка. В исследовании в качестве суррогатного маркера эффективности использовалось подавление уровня сывороточного эстрадиола, а не реальные исходы лечения рака молочной железы. Хотя подажение эстрогена является хорошо зарекомендовавшим себя показателем potency ингибиторов ароматазы, оно не равнозначно доказательству снижения заболеваемости или рецидивов рака.
• Малый размер выборки для сравнения подгрупп. Хотя было рандомизировано 180 женщин, исследование не было рассчитано на выявление различий в профилях побочных эффектов или долгосрочной переносимости между тремя группами.
• Высокая приверженность лечению в условиях клинического испытания. Наблюдавшийся уровень приверженности 89% может не отражать реальное поведение пациентов при приеме лекарств, где приверженность лечению ингибиторами ароматазы часто бывает значительно ниже.
• Лабораторные различия. Биомаркеры измерялись в разных лабораториях в период с апреля 2020 года по декабрь 2021 года, хотя для минимизации вариабельности использовалась централизация анализа тканей и стандартизированные методы.

Рекомендации для пациентов

На основе данного исследования можно выделить следующие практические выводы для пациентов и их врачей:

1. Не меняйте дозу самостоятельно. Если вы в настоящее время принимаете эксеместан ежедневно, не снижайте частоту приема без консультации с онкологом. Схема приема три раза в неделю еще не является утвержденной или стандартной альтернативой за пределами клинических испытаний.
2. Обсудите с врачом последние данные. Если вы испытываете трудности из-за побочных эффектов от ежедневного приема эксеместана, данное исследование предоставляет научное обоснование для обсуждения того, может ли быть целесообразной схема с пониженной частотой приема в вашей ситуации, особенно в контексте клинического испытания или совместного принятия решений.
3. Приверженность лечению имеет огромное значение. Ключевой вывод исследования — что дозировка три раза в неделю работает так же хорошо, как ежедневная — применим только к женщинам, принимавшим не менее 80% запланированных таблеток. Самое главное — принимать препарат точно по назначению, независимо от схемы.
4. Схема приема один раз в неделю не рекомендуется. Схема приема один раз в неделю обеспечила значительно меньшее подавление эстрогена (снижение на 60% против 89% при анализе по принципу намерения лечить) и не должна рассматриваться как эквивалентный вариант на основе текущих данных.
5. Обращайте внимание на побочные эффекты и сообщайте о них. Побочные эффекты являются основной причиной, по которой женщины прекращают прием ингибиторов ароматазы, что повышает риск рецидива. Открытое обсуждение побочных эффектов с вашей медицинской командой может привести к стратегиям, которые помогут вам продолжать лечение.
6. Будьте в курсе текущих исследований. Авторы исследования призывают к дальнейшим изучениям схемы приема три раза в неделю в рамках профилактических исследований и в адъювантном лечении. Будущие испытания могут дать более четкие рекомендации по альтернативным схемам дозирования.

В конечном итоге, цель данного исследования — сделать эффективную профилактику и лечение рака молочной железы более переносимыми, чтобы больше женщин могли воспользоваться преимуществами этих спасающих жизнь препаратов. На данный момент стандартная ежедневная доза эксеместана остается доказанным и утвержденным вариантом, но доказательства в пользу альтернативной схемы приема три раза в неделю накапливаются.

Часто задаваемые вопросы

Могу ли я принимать эксеместан только три раза в неделю вместо каждого дня?

В исследовании с участием 180 женщин в постменопаузе с ранней стадией эстроген-зависимого рака молочной железы те, кто принимал 25 мг эксеместана три раза в неделю, имели уровень подавления эстрогена, сопоставимый с ежедневной дозой, — но только при условии приема не менее 80% запланированных таблеток. Эта схема с пониженной частотой приема еще не утверждена. Перед изменением дозы проконсультируйтесь со своим онкологом.

Кто мог участвовать в исследовании дозирования эксеместана?

В исследование были включены женщины в постменопаузе с подтвержденным эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, стадией cT0–cT2 или cN0–cN1 и результатами анализов крови в пределах нормы. Женщины исключались из исследования, если у них было предыдущее лечение рака молочной железы, неконтролируемое заболевание, недавние другие виды рака или тяжелый остеопороз. Исследование продолжалось от 4 до 6 недель до операции по поводу рака молочной железы.

Какие побочные эффекты наблюдались при различных режимах приема эксеместана?

В целом лечение переносилось хорошо. Было зарегистрировано 358 нежелательных явлений, из которых 71% были легкими (1-й степени тяжести). Статистически значимых различий в побочных эффектах между группами с ежедневным приемом, приемом три раза в неделю и приемом один раз в неделю не выявлено. Симптомы менопаузы были схожими во всех трех режимах приема в рамках этого короткого предоперационного исследования.

Что измеряли в исследовании, чтобы определить эффективность эксеместана в меньшей дозе?

Основным показателем была процентная разница в уровне сывороточного эстрадиола от исходного уровня до периода после лечения, измеренная с помощью высокоточной масс-спектрометрии. Также измерялись уровни эстрона, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), холестерина и Ki-67 — маркера скорости деления раковых клеток. Подавление выработки эстрогена использовалось в качестве суррогатного маркера эффективности препарата.

Что означает это исследование для женщин, принимающих эксеместан после операции?

Для женщин, которые испытывают трудности с побочными эффектами от ежедневного приема эксеместана, данное исследование предоставляет научное обоснование для обсуждения с врачом режима приема с меньшей частотой, особенно в рамках клинического исследования или совместного принятия решений. Однако стандартная ежедневная доза остается доказанным и одобренным вариантом. Необходимы более масштабные исследования, прежде чем режим приема три раза в неделю сможет быть рекомендован.

Мой врач назначил мне ежедневный прием эксеместана после операции по поводу рака молочной железы, но я испытываю трудности с побочными эффектами. Я читал(а) о режиме приема три раза в неделю. Стоит ли получить второе мнение перед изменением дозы?

Да, второе мнение может помочь вам взвесить доказательства в пользу режима приема эксеместана с меньшей частотой. В рамках клинического исследования доза 25 мг три раза в неделю подавляла выработку эстрогена так же эффективно, как и ежедневная доза, но только у женщин, принимавших не менее 80% назначенных таблеток; режим приема один раз в неделю был явно менее эффективным. Режим приема три раза в неделю еще не одобрен, а исследование было краткосрочным, поэтому долгосрочные результаты остаются неизвестными. Обсудите свои побочные эффекты и все варианты с независимым экспертом перед внесением любых изменений. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые вторые мнения экспертов.

Сведения об источнике

Original article title: Efficacy of Alternative Dose Regimens of Exemestane in Postmenopausal Women With Stage 0 to II Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer

Authors: Davide Serrano, MD; Sara Gandini, PhD; Parjhitham Thomas, MD; Katherine D. Crew, MD, MS; Nagi B. Kumar, PhD, RD; Lana A. Vornik, MHA, MS; J. Jack Lee, PhD; Paolo Veronesi, MD; Giuseppe Viale, MD; Aliana Guerrieri-Gonzaga, MSc; Matteo Lazzeroni, MD; Harriet Johansson, PhD; Mauro D'Amico, MD; Flavio Guasone, MD; Stefano Spinaci, MD; Bjørn-Erik Bertelsen, MSc; Gunnar Mellgren, MD, PhD; Isabelle Bedrosian, MD; Diane Weber, RN; Tawana Castile, BS, CCRP; Eileen Dimond, RN, MS; Brandy M. Heckman-Stoddard, PhD, MPH; Eva Szabo, MD; Powel H. Brown, MD, PhD; Andrea DeCensi, MD; Bernardo Bonanni, MD

Journal: JAMA Oncology, May 2023, Volume 9, Number 5, pages 664–672. doi:10.1001/jamaoncol.2023.0089. Published online March 23, 2023.

Trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier NCT02598557; EudraCT: 2015-005063-16

Funding: The study was conducted with support from the National Cancer Institute (as part of the NCI Community Oncology Research Program) and other institutional funders, with biomarker analyses performed at centralized laboratories in Italy and Norway.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять индивидуальную медицинскую консультацию квалифицированного специалиста здравоохранения. Пациентам всегда следует консультироваться со своей онкологической командой перед внесением любых изменений в план лечения или профилактики рака.