Более внимательный взгляд на бактериальный вагиноз: действительно ли Gardnerella vaginalis является врагом номер один?

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание дискуссии: один микроб или сообщество микробов?
• Теория под огнем: как Gardnerella стала главным подозреваемым в БВ
• Как была построена эта научная опровергающая работа
• Что на самом деле показывают доказательства
• Взгляд в прошлое: оригинальные эксперименты с инокуляцией
• Альтернативные объяснения бактериального вагиноза
• Что это означает для пациентов
• Ограничения данного анализа
• Что пациентам следует запомнить?
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• G. vaginalis обнаруживается как минимум у 25% здоровых женщин, поэтому ее наличие само по себе не означает наличие инфекции.
• Исследования показывают, что G. vaginalis встречается у девушек, не имеющих сексуального опыта, что опровергает идею о том, что она передается только половым путем.
• Исторические эксперименты с инокуляцией показали, что чистая культура G. vaginalis вызывала симптомы лишь у 8–24% женщин.
• БВ, вероятно, является полимикробным заболеванием; ни один отдельный вид бактерий не присутствует во всех случаях.
• Обнаружение G. vaginalis без симптомов может не требовать лечения; основное внимание следует уделять симптомам.

Понимание дискуссии: один микроб или сообщество микробов?

Бактериальный вагиноз (БВ) — самая распространенная инфекция влагалища у женщин репродуктивного возраста, вызывающая такие симптомы, как необычные выделения, рыбный запах, зуд и дискомфорт. Он также связан с серьезными осложнениями для здоровья, включая повышенный риск заражения инфекциями, передаваемыми половым путем, воспалительных заболеваний органов малого таза и осложнений во время беременности.

На протяжении десятилетий ученые спорили о том, что именно вызывает БВ. Главным подозреваемым считается бактерия под названием Gardnerella vaginalis (G. vaginalis), впервые выявленная в 1950-х годах как возможная причина того, что тогда называлось «неспецифическим вагинитом».

Недавно команда под руководством доктора Джейн Швебке и коллег опубликовала в The Journal of Infectious Diseases «концептуальную модель», утверждая, что G. vaginalis является основным этиологическим агентом — главной причиной БВ. Их модель описывает G. vaginalis как патоген, передающийся половым путем, который формирует бактериальную биопленку (тонкий липкий слой бактерий) на стенке влагалища, объединяется с анаэробными бактериями (бактериями, процветающими без кислорода) и вытесняет лактобациллы, которые обычно поддерживают здоровье влагалища.

Но Роксана Дж. Хикки и доктор Ларри Дж. Форни, два исследователя из Университета Айдахо, решительно возражают против этого. В резком письме в редакцию они утверждают, что эта модель «один микроб — одна болезнь» не соответствует доказательствам. Их главный тезис: G. vaginalis не всегда является причиной проблем. На самом деле, он оказывается совершенно нормальным обитателем вагинального микробиома у значительной доли здоровых женщин.

Эта дискуссия может казаться академической, но она имеет реальные последствия для пациентов. Если G. vaginalis действительно является единственной причиной БВ, то лечение, направленное конкретно на эту бактерию, имело бы смысл. Но если БВ на самом деле вызывается комбинацией микробов, работающих вместе, то текущие стратегии профилактики и лечения могут потребовать фундаментального пересмотра.

Теория под прицелом: как Gardnerella стала главным подозреваемым в БВ

Чтобы понять критику, полезно сначала понять модель, которой она подвергается. Швебке и коллеги выдвинули несколько основных утверждений в своей статье 2014 года:

• G. vaginalis не является частью «нормальной» вагинальной флоры — потому что, если бы это было так, ее следовало бы ожидать у всех женщин и девочек в период полового созревания.
• G. vaginalis является патогеном, передающимся половым путем — то есть передается при сексуальной активности.
• Она вызывает БВ, формируя бактериальную биопленку на вагинальном эпителии (слое клеток, выстилающих влагалище).
• Она имеет синергические связи с вагинальными анаэробами и конкурентные взаимодействия со здоровыми лактобациллами влагалища.
• Постулаты Коха выполнены — то есть организм соответствует строгим научным критериям, необходимым для доказательства того, что он вызывает конкретное заболевание.
• Скрининг и лечение должны быть направлены конкретно на G. vaginalis в будущих стратегиях профилактики и лечения.

Хикки и Форни возражают практически против каждого из этих пунктов. Они указывают на то, что нет биологических причин ожидать присутствия любого отдельного вида бактерий у 100% здоровых людей. Так же, как ни один тип бактерий не доминирует в кишечнике или на коже у всех людей, вагинальный микробиом существенно различается от женщины к женщине.

Как была построена эта научная опровержение

Это письмо является тем, что ученые называют «корреспонденцией» — официальным письменным опровержением, опубликованным в рецензируемом журнале. Вместо проведения новых лабораторных экспериментов авторы тщательно переанализировали существующий массив доказательств. В частности, они:

1. Пересмотрели исследования, на которые ссылалась команда Швебке в поддержку своей модели.
2. Выявили ключевые исследования, которые Швебке и коллеги упустили, отклонили или не учли.
3. Повторный анализ исторических экспериментов по инокуляции 1950-х и 1960-х годов, которые проверяли, вызывает ли G. vaginalis бактериальный вагиноз при введении здоровым женщинам.
4. Обзор современных исследований, не зависящих от культивирования (на основе ДНК), которые идентифицируют бактерии влагалища непосредственно из образцов без необходимости их выращивания в лабораторной чашке.

Их цель была простой: определить, действительно ли доказательства поддерживают название G. vaginalis как основной причины BV — или же модель была построена на выборочном прочтении данных.

Что на самом деле показывают доказательства

Вывод 1: G. vaginalis широко распространен у здоровых женщин

Первоначальная модель утверждает, что G. vaginalis не может быть частью «нормальной» микрофлоры влагалища, поскольку он обнаруживается не у всех женщин. Хикки и Форни называют это утверждение нелогичным. Ни один вид бактерий не присутствует у каждого здорового человека — ни в кишечнике, ни на коже, ни во влагалище.

Многочисленные исследования, не зависящие от культивирования, которые используют методы секвенирования ДНК для идентификации бактерий в образцах влагалища, выявили несколько различных типов вагинальной микробиоты у здоровых женщин без симптомов. В этих исследованиях G. vaginalis был обнаружен как минимум у четверти здоровых субъектов (25% и более). Среди них ключевые работы Хаймана и коллег (2005), Фредерикса и коллег (2005), Чжоу и коллег (2007) и Равеля и коллег (2011).

Швеке и коллеги утверждают, что эти исследования были «недостаточно тщательными» в определении «нормальной или оптимальной флоры». Но вот ключевой момент: даже собственные исследования Швеке противоречат ее утверждениям. В исследовании Швеке, Флинна и Райверс (опубликованном в 2014 году) исследователи обнаружили G. vaginalis у 38,5% женщин, у которых преобладали защитные лактобациллы и «оценка по шкале Ньюджента» составляла 0–3, что считается характерным признаком нормальной и здоровой микрофлоры влагалища. (Оценка по шкале Ньюджента — это стандартный лабораторный метод диагностики BV: 0–3 считается нормой, 4–6 — промежуточным состоянием, а 7–10 указывает на BV.)

Авторы первоначальной модели подчеркивали, что им не удалось обнаружить G. vaginalis у остальных 61,5% здоровых субъектов. Но Хикки и Форни утверждают, что это едва ли доказывает отсутствие G. vaginalis у здоровых женщин — скорее, это просто показывает, что бактерия обнаруживается не у всех, что совершенно нормально для любого микробного вида.

Вывод 2: G. vaginalis обнаруживается у сексуально неискушенных девушек

Модель предполагает, что G. vaginalis является инфекцией, передающейся половым путем. Однако исследования, восходящие к 1980-м годам, последовательно показывают, что G. vaginalis столь же распространен у сексуально неискушенных подростков-девочек, как и у активно ведущих половую жизнь. Пять отдельных исследований подтверждают этот вывод:

• Бамп и Бюшинг (1988) — обнаружили бактериальный вагиноз у девственных и сексуально активных подростков-девочек, предоставив прямые доказательства против исключительно полового пути передачи.
• Фетерс и коллеги (2012) — изучали бактерии-кандидаты на роль возбудителя BV у женщин с сексуальным опытом и без него, опубликовано в PLoS One.
• Шафер и коллеги (1985) — изучали микробиологию нижних отделов генитального тракта у подростков-девочек после менархе (первой менструации), опубликовано в The Journal of Pediatrics.
• Ямамото и коллеги (2009) — изучали бактериальные популяции во влагалищах здоровых подростков-девочек, опубликовано в Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology.
• Табризи и коллеги (2006) — специально измеряли распространенность G. vaginalis и Atopobium vaginae у девственных женщин, опубликовано в Sexually Transmitted Diseases.

Авторы отмечают, что Мазини и Швеке признали два из этих исследований в недавнем обзорном статье (опубликованной в Current Infectious Disease Reports в 2013 году), но отвергли их выводы, поставив под сомнение, честно ли молодые участники сообщили о своем девственном статусе. Хикки и Форни называют это необоснованным и неправдоподобным предположением.

Их более правдоподобная интерпретация: G. vaginalis (или по крайней мере некоторые его штаммы) вполне может быть членом нормальной вагинальной микробиоты у значительной доли женщин. Тот факт, что он может передаваться через половую активность, не исключает того, что он также является безвредным, нормальным обитателем здоровых влагалищ как у девушек, так и у женщин.

Взгляд назад: Первоначальные эксперименты по инокуляции

Чтобы понять суть этой дискуссии, нам нужно обратиться к постулатам Коха — классическим научным критериям, разработанным в 19 веке, для доказательства того, что конкретный микроб вызывает конкретное заболевание. Четыре постулата требуют, чтобы:

1. Организм должен быть обнаружен у всех лиц с данным заболеванием.
2. Организм должен быть выделен и выращен в чистой культуре.
3. При введении организма здоровому восприимчивому хозяину он должен вызывать заболевание.
4. Организм должен быть повторно выделен от вновь инфицированного хозяина.

Швеке и коллеги утверждали, что G. vaginalis удовлетворяет всем этим постулатам при бактериальном вагинозе. Хикки и Форни возражают, указывая, что он не соответствует по крайней мере первому, третьему и четвертому.

Первый постулат не выполняется по причинам, уже обсуждавшимся выше: G. vaginalis часто обнаруживается у здоровых лиц, у которых нет никаких признаков заболевания.

Третий и четвертый постулаты не выполняются на основании исторических данных. Швеке и коллеги сослались на исследование 1969 года Крисвелла и коллег, в котором 29 здоровых беременных женщин подверглись вагинальной инокуляции чистыми культурами G. vaginalis (тогда классифицировавшимися как Haemophilus vaginalis) с последующим мониторингом клинических и лабораторных признаков «вагинита, вызванного H. vaginalis». Результаты, однако, были далеко не убедительными: только 7 из этих 29 женщин (24%) развили клинические признаки бактериального вагиноза. Это означает, что 76% женщин не развили симптомы после прямой инокуляции подозреваемым патогеном.

Еще более показательными являются более ранние эксперименты Гарднера и Дьюкса (1955 г.), исследователей, впервые связавших эту бактерию с «неспецифическим вагинитом». Их результаты показали драматическую разницу между двумя типами инокуляции:

• У 11 из 15 женщин (73%), которым вводили вагинальные выделения от пораженных лиц, развились симптомы.
• Но только у 1 из 13 женщин (примерно 8%), которым вводили чистые культуры G. vaginalis, развились симптомы.

Эта разница поразительна. Вагинальные выделения содержат целое сообщество бактерий, поэтому они вызывали бактериальный вагиноз у значительно большего процента женщин, чем один лишь отдельный организм. Эти ранние эксперименты убедительно свидетельствуют о том, что бактериальный вагиноз не вызван G. vaginalis, действующим в одиночку, а является результатом совместного действия консорциума организмов. Хикки и Форни приходят к выводу, что «так называемый несспецифический вагинит или бактериальный вагиноз почти наверняка имеет полимикробную природу и, следовательно, его трудно подтвердить в рамках постулатов Коха».

Современные исследования поддерживают эту точку зрения. Исследование Сринивасана и коллег (2012 г.) с использованием высокодетализированных филогенетических (основанных на ДНК) анализов показало, что с симптомами бактериального вагиноза связаны несколько различных видов бактерий, но ни один отдельный вид не присутствует во всех случаях. Иными словами, нет «одной микробной причины» бактериального вагиноза.

Альтернативные объяснения природы бактериального вагиноза

Если G. vaginalis не является единственной причиной бактериального вагиноза, то что происходит? Хикки и Форни предлагают три альтернативных объяснения, которые, как они отмечают, не являются взаимоисключающими:

1. Штамм-специфические различия в вирулентности. В пределах вида G. vaginalis существуют генетические различия между штаммами. Некоторые штаммы могут вызывать один или несколько симптомов бактериального вагиноза, тогда как другие штаммы являются безвредными комменсалами — мирными обитателями, обнаруживаемыми у здоровых лиц. Это объясняет, почему G. vaginalis обнаруживается как у здоровых женщин, так и у женщин с бактериальным вагинозом.
2. Условная экспрессия генов вирулентности. Все штаммы G. vaginalis могут нести генетический потенциал (детерминанты вирулентности) для вызывания заболевания, но эти гены «включаются» только при определенных биологических или экологических условиях во влагалище. Определенные триггеры — возможно, изменения pH, гормональные сдвиги или присутствие других бактерий — могут активировать вредоносное поведение.
3. Различия в восприимчивости хозяина. Все штаммы G. vaginalis могут экспрессировать свои факторы вирулентности во влагалищной среде, но только некоторые лица подвержены риску или негативно реагируют на эти факторы. Генетика, иммунный статус или другие факторы хозяина могут делать некоторых женщин более уязвимыми к развитию бактериального вагиноза.

Авторы также признают, что штамм-зависимые различия в вирулентном потенциале G. vaginalis, вероятно, существуют, и что потенциально важные синергические взаимодействия с другими бактериями заслуживают дальнейшего изучения. Иными словами, даже если G. vaginalis играет роль в развитии бактериального вагиноза, он может не быть главным виновником — он может быть лишь одним из членов группы бактерий, действующих совместно.

Что это означает для пациентов

Эта дискуссия носит не только академический характер. Она имеет потенциальные последствия для диагностики, лечения и профилактики бактериального вагиноза. Вот что анализ авторов означает для женщин:

• Цели лечения могут быть слишком узкими. Если бактериальный вагиноз действительно является полимикробным состоянием, то терапии, направленные на уничтожение одного возбудителя, могут не решить реальную лежащую в основе проблему. Текущие методы лечения BV (обычно антибиотики, такие как метронидазол или клиндамицин) обладают довольно широким спектром действия, но если будут разработаны новые целевые терапии, специально направленные против G. vaginalis, они могут не подойти всем пациентам и упустить другие бактерии, участвующие в инфекции.
• Частота рецидивов становится более понятной. BV имеет notoriously высокую частоту рецидивов. Анализ авторов предполагает одну из причин: возможно, мы лечим не ту мишень или не восстанавливаем здоровую лактобациллярную микрофлору. Простое уничтожение G. vaginalis без восстановления баланса вагинальной экосистемы может создать условия для рецидива.
• Положительный результат теста на G. vaginalis не означает, что у вас инфекция. Тот факт, что G. vaginalis присутствует как минимум у четверти здоровых женщин — и в 38,5% случаев у женщин с лактобациллярно-доминирующей «нормальной» флорой в одном из исследований — показывает, что эта бактерия обнаруживается не только у женщин с BV. Положительный результат теста на G. vaginalis сам по себе, без симптомов или других признаков BV, может не требовать лечения.
• «Нормальная» вагинальная микробиота разнообразна. Авторы подчеркивают, что наше понимание «нормального и здорового» состояния вагинальной микробиоты остается неполным. Исследования задокументировали различные бактериальные сообщества влагалища у здоровых женщин разного расового и этнического происхождения (например, Чжоу и коллеги 2007 года, Равель и коллеги 2011 года), и это разнообразие необходимо учитывать как в исследованиях, так и в клинической практике.
• Корреляция не равна причинно-следственной связи. Хикки и Форни признают, что G. vaginalis ассоциируется с BV и согласны с тем, что эта ассоциация заслуживает дальнейшего изучения. Однако связь между бактерией и состоянием не доказывает, что она вызывает это состояние. Другие факторы — включая более широкое микробное сообщество и реакции организма хозяина — могут быть важнее любого отдельного вида.

Ограничения данного анализа

Важно отметить, чем является это письмо — и чем не является. Это корреспонденция, а не новое экспериментальное исследование. Авторы не собирали новые данные, не набирали новых пациентов и не проводили новых лабораторных экспериментов. Вместо этого они повторно проанализировали уже опубликованные результаты и выстроили логическое обоснование. Как и в любой научной критике, здесь есть ограничения:

• Авторы могли работать только с данными, которые другие исследователи решили опубликовать; публикационное смещение возможно в любой области.
• Некоторые из цитируемых исторических исследований (исследование Крисвелла 1969 года и исследования Гарднера и Дакса 1955 года) имели малые размеры выборки — 29, 15 и 13 участников соответственно — и отражают научные стандарты своей эпохи, включая менее строгие методы диагностики.
• Это письмо не доказывает окончательно ни одну из трех предложенных альтернативных гипотез. Оно лишь демонстрирует, что аргументация в пользу G. vaginalis как первичной причины BV гораздо слабее, чем заявляют ее сторонники.
• Авторы не предлагают полностью разработанную альтернативную модель, объясняющую все случаи BV. Они открыто признают, что «все еще предстоит большая работа по пониманию сложной этиологии BV».

Тем не менее, аргумент убедителен, поскольку он опирается на несколько линий доказательств: современную микробную экологию на основе ДНК, исторические исследования инокуляции и эпидемиологию BV в популяциях сексуально неискушенных женщин.

Что должны унести пациенты?

Так что это значит для вас, пациента? Вот практические выводы из этого научного обмена мнениями:

• Не паникуйте из-за положительного результата теста на G. vaginalis. Если у вас нет симптомов, наличие этой бактерии само по себе не означает, что у вас есть инфекция, требующая лечения.
• Поймите, что BV — это сложное состояние. Наука все еще определяет точные механизмы и причины его развития. Возможно, нет одной единственной «причины», которую можно выявить и устранить.
• Фокусируйтесь на симптомах, а не только на результатах лабораторных тестов. BV диагностируется на основе комбинации клинических критериев (вагинальные выделения, запах, pH и наличие «ключевых клеток» под микроскопом) плюс оценка по шкале Ньюджента. Если у вас есть симптомы, обратитесь за медицинской помощью. Если их нет, положительный результат теста на G. vaginalis сам по себе может не требовать лечения.
• Будьте осведомлены о рецидивах и обсудите это со своим врачом. BV часто возвращается после стандартного антибиотикотерапии. Спросите своего врача о стратегиях предотвращения рецидивов, включая то, могут ли помочь пробиотики или другие подходы для восстановления здоровой вагинальной микробиоты.
• Поддерживайте здоровую вагинальную флору. Лактобациллы оказывают защитное действие, и поддержание сбалансированной вагинальной микробиоты, вероятно, является лучшей защитой от BV. Избегайте спринцеваний, которые могут нарушить естественный баланс, и рассмотрите возможность обсуждения здоровья влагалища со своим врачом во время плановых визитов.
• Следите за новыми исследованиями. Вагинальная микробиота — это быстро развивающаяся область науки. По мере улучшения технологий секвенирования ДНК и проведения более крупных исследований мы, вероятно, узнаем гораздо больше о сложном микробном сообществе, которое населяет влагалище, — и о том, как оно связано как со здоровьем, так и с болезнями.

Часто задаваемые вопросы

У меня выявлен Gardnerella vaginalis, но нет симптомов. Нужно ли мне лечение?

Не обязательно. В статье отмечается, что G. vaginalis безвредно обнаруживается как минимум у 25% здоровых женщин, а также у женщин с нормальной микрофлорой, преобладающей за счет лактобактерий. Положительный результат теста сам по себе, без симптомов или других признаков бактериального вагиноза, может не требовать лечения. Обсудите вашу конкретную ситуацию со своим лечащим врачом.

Является ли бактериальный вагиноз инфекцией, передающейся половым путем?

В статье оспаривается идея о том, что G. vaginalis является исключительно приобретенным при половых контактах патогеном. Исследования, проведенные еще в 1980-х годах, показали наличие G. vaginalis у подростков-девственниц почти так же часто, как и у сексуально активных женщин. Половая передача возможна, но бактерия также может быть нормальной обитательницей здоровых женщин и девочек.

Почему бактериальный вагиноз постоянно рецидивирует после антибиотикотерапии?

В статье предполагается, что высокая частота рецидивов БВ может быть связана с тем, что мы лечим не ту мишень. БВ, по-видимому, вызывается сообществом бактерий, действующих совместно, а не одним видом. Простое уничтожение G. vaginalis без восстановления здоровой микрофлоры, преобладающей за счет лактобактерий, может создать условия для рецидива.

Что означает оценка по шкале Ньюджента для диагностики бактериального вагиноза?

Оценка по шкале Ньюджента — это стандартный лабораторный метод диагностики БВ. Оценка 0–3 считается нормальной, 4–6 — промежуточной, а 7–10 указывает на БВ. В статье обсуждается, что даже у женщин с нормальной оценкой по шкале Ньюджента 0–3 может быть выявлен G. vaginalis, что показывает: это не всегда признак инфекции.

Можно ли обнаружить Gardnerella vaginalis у женщин, которые никогда не занимались сексом?

Да. В статье приводятся пять отдельных исследований, проведенных с 1980-х годов, показывающих, что G. vaginalis встречается у подростков-девственниц почти так же часто, как и у сексуально активных женщин. Включая исследование 2006 года, в котором специально измерялась его распространенность у девственниц, что предполагает возможность быть частью нормальной вагинальной флоры.

Если G. vaginalis не является основной причиной БВ, то какой?

В статье предполагается, что БВ почти наверняка является полимикробным заболеванием, то есть его вызывают несколько видов бактерий, действующих совместно. Альтернативные объяснения включают штамм-специфические различия в G. vaginalis, условную экспрессию генов вирулентности или различия в восприимчивости хозяина. Ни один отдельный вид не был обнаружен во всех случаях БВ.

Стоит ли беспокоиться о положительном результате теста на G. vaginalis при отсутствии симптомов?

В статье подчеркивается, что само по себе наличие G. vaginalis не является причиной для беспокойства. Он безвредно обитает как минимум у четверти здоровых женщин, а также у женщин с нормальной флорой, преобладающей за счет лактобактерий. Положительный результат теста сам по себе, без симптомов или других признаков БВ, может не требовать лечения.

У меня выявлен Gardnerella vaginalis, но нет симптомов. Стоит ли получить второе мнение перед началом лечения?

Положительный результат теста на Gardnerella vaginalis сам по себе не обязательно означает наличие бактериального вагиноза или необходимость в лечении. Эта бактерия обнаруживается как минимум у 25% здоровых женщин, а также у тех, у кого нормальная флора, преобладающая за счет лактобактерий. БВ, вероятно, вызывается сообществом бактерий, а не одним видом. Если у вас нет симптомов, второе мнение может помочь прояснить, действительно ли необходимо лечение, особенно учитывая высокую частоту рецидивов БВ. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: TO THE EDITOR—Schwebke et al [1] present a conceptual model arguing the

Authors: Roxana J. Hickey and Larry J. Forney

Affiliations: Department of Biological Sciences and Institute for Bioinformatics and Evolutionary Studies, University of Idaho, Moscow, Idaho

Publication: The Journal of Infectious Diseases, 2014, Volume 210, Issue 10, Pages 1682–1683. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America.

DOI: 10.1093/infdis/jiu303

Published electronically: