Бактериальный вагиноз: почему он продолжает возвращаться несмотря на антибиотикотерапию?

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое бактериальный вагиноз (БВ)?
• Почему это исследование важно
• Внутри исследования: как проводилось изучение
• Ключевые результаты: что выявило исследование
• Почему показатели излечения снижались со временем?
• Устойчивость, повторное заражение или оба фактора?
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов и исследователей
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Показатели излечения бактериального вагиноза снизились с примерно 90% до 50–80% с момента введения метронидазола.
• 14-дневный курс метронидазола обеспечил излечение у 62% пациентов через одну неделю против 43% при 7-дневном курсе, однако польза исчезала к 21-му дню.
• Даже после полного 14-дневного курса антибиотиков у 38% женщин лечение оказалось неэффективным через одну неделю и у 57% — через три недели.
• У женщин, использовавших презервативы или воздерживавшихся от секса, показатель излечения был на 50% выше; отказ от спринцевания повышал показатели излечения на 80%.
• Добавление азитромицина к метронидазолу дало лишь незначительное преимущество, поэтому решение проблемы, вероятно, требует более глубокого понимания причин бактериального вагиноза.

Что такое бактериальный вагиноз (БВ)?

Бактериальный вагиноз (БВ) — это состояние, при котором нарушается нормальный баланс бактерий во влагалище. Вместо доминирования полезных бактерий Lactobacillus влагалище переполняется смесью других микроорганизмов, включая Gardnerella vaginalis и различные анаэробные бактерии (бактерии, которые процветают в бескислородной среде).

БВ встречается удивительно часто. По крайней мере 15% сексуально активных женщин имеют БВ в любой данный момент времени. Чтобы оценить масштаб: это делает БВ в 3–4 раза более распространенным, чем инфекции мочевыводящих путей, и гораздо более частым, чем инфекция Trichomonas vaginalis (паразит, передающийся половым путем) — даже среди пациенток, посещающих клиники по лечению заболеваний, передающихся половым путем. БВ также встречается значительно чаще, чем вульвовагинальный кандидоз (молочница).

Одной из ключевых проблем в понимании БВ является то, что ученым не удалось выявить одну конкретную бактерию, вызывающую это заболевание. Технологии ДНК выявили наличие большого количества бактерий, которые невозможно культивировать (выращивать в лаборатории) или крайне сложно вырастить. Ни один отдельный микроорганизм не был доказан как окончательная причина. Одна из ведущих теорий предполагает, что дестабилизация полезных видов Lactobacillus является ключевым событием, а G. vaginalis и анаэробные бактерии — это лишь вторичные захватчики, которые проникают в среду после исчезновения защитных бактерий.

Почему это исследование важно

БВ — это не просто неудобство или неприятные выделения. Он связан с широким спектром серьезных инфекций верхних отделов генитального тракта, поэтому успешное лечение имеет столь важное значение. Осложнения, связанные с БВ, включают:

• Инфекция околоплодных вод (инфекция жидкости, окружающей ребенка во время беременности)
• Хориоамнионит (инфекция плодных оболочек)
• Преждевременные роды (родоразрешение до 37 недель)
• Послеродовой эндометрит (инфекция слизистой оболочки матки после родов)
• Инфекции ран после кесарева сечения
• Инфекции после гистерэктомии (инфекции после удаления матки)
• Послеабортный эндометрит (инфекция матки, возникающая после аборта)
• Воспалительные заболевания органов малого таза (инфекция женских репродуктивных органов), хотя связь здесь выражена в меньшей степени

Эти серьезные последствия делают исследования методов лечения БВ крайне важной задачей общественного здравоохранения — особенно потому, что инфекция часто остается без лечения у женщин, не имеющих симптомов.

Однако, как отмечает доктор Эшенок, эта статья была опубликована в 2006 году — через 51 год после того, как доктор Гарднер впервые описал состояние, которое мы теперь называем БВ. Несмотря на полвека исследований, существуют лишь ограниченные и неоднозначные данные по трем фундаментальным вопросам: является ли БВ действительно инфекцией, какая микробная причина (или причины) ответственны за него, и какое лечение на самом деле наиболее эффективно.

Внутри исследования: как проводилось исследование

Исследование, которое рассматривается в этой редакционной статье, проведенное Швеке и Десмондом, было рандомизированное двойное слепое клиническое исследование — это означает, что ни пациенты, ни врачи не знали, кто какое лечение получает. Такой дизайн считается «золотым стандартом» в медицинских исследованиях, поскольку он исключает предвзятость.

Исследователи набрали большую группу из 420 женщин с симптоматическим БВ, которые вернулись на первое контрольное обследование. В исследовании рассматривались три ключевых вопроса о лечении БВ:

1. Длительность терапии: Дает ли прием антибиотика в течение более длительного периода (14 дней) лучшие результаты, чем стандартный короткий курс (7 дней)?
2. Определение БВ: Имеет ли значение, определяется ли «выздоровление» по клиническим симптомам или по критериям окрашивания по Граму в лаборатории (метод окрашивания и исследования бактерий под микроскопом)?
3. Повторное заражение или неполное разрешение: Возвращается ли бактериальный вагиноз после лечения из-за того, что женщины повторно заражаются от полового партнера, или потому, что первоначальная инфекция никогда не была полностью устранена?

Женщины были случайным образом распределены для получения либо 7-дневного, либо 14-дневного курса метронидазола (наиболее часто используемого антибиотика при БВ). Некоторые женщины также получали азитромицин, второй антибиотик, чтобы проверить, улучшит ли его добавление результаты. Частота выздоровления оценивалась как через 7 дней, так и через 21 день после приема последней дозы препарата.

Ключевые выводы: что выявило исследование

Результаты были впечатляющими по нескольким направлениям. Давайте рассмотрим ключевые цифры:

Более длительное лечение дало лучшие краткосрочные результаты. Через неделю после приема последней дозы препарата объединенная частота выздоровления была значительно выше среди женщин, получавших 14-дневный курс метронидазола, по сравнению с теми, кто получал 7-дневный курс:

• 14-дневный курс: частота выздоровства 62% через 1 неделю после лечения
• 7-дневный курс: частота выздоровства 43% через 1 неделю после лечения

Эта разница была статистически крайне значимой (P<.001), что означает вероятность менее 0,1% того, что этот результат обусловлен случайностью. Для пациентов это означает, что более длительный курс антибиотиков действительно дал лучшие краткосрочные исходы.

Преимущество не сохранилось. Однако, когда частота выздоровления оценивалась через 21 день после приема последней дозы препарата, картина резко изменилась. В обеих группах частота выздоровления стала схожей:

• 14-дневный курс: частота выздоровства 43% через 21 день после лечения
• 7-дневный курс: частота выздоровства 51% через 21 день после лечения

Другими словами, более длительное 14-дневное лечение дало определенный, но временный эффект. Женщины, принимавшие более длительный курс, с большей вероятностью выздоравливали изначально, однако к трем неделям после завершения приема антибиотиков их преимущество исчезло. Это поднимает важный вопрос: было ли временное улучшение связано с недостаточным лечением, устойчивостью к антибиотику или повторным заражением — или сочетанием всех трех факторов?

Значительная часть женщин полностью не ответила на лечение. 14-дневный курс метронидазола не привел к выздоровлению 38% женщин при осмотре через 7 дней. Две недели спустя частота неудач лечения возросла до 57%. Это означает, что даже при полном двухнедельном курсе стандартного антибиотика более половины женщин в конечном итоге столкнулись с возвращением БВ.

Азитромицин не помог. Исследование убедительно продемонстрировало, что добавление азитромицина к лечению метронидазолом практически не повлияло на общий эффект. Комбинированная терапия не была существенно лучше монотерапии метронидазолом, поэтому добавление этого второго антибиотика не является эффективным решением.

Окрашивание по Граму против клинических критериев. Исследование также сравнивало два разных способа определения «выздоровления». Независимо от того, использовали ли исследователи клинические критерии (симптомы и осмотр) или критерии окрашивания по Граму (микроскопическое исследование бактерий влагалища), 14-дневный курс был последовательно превосходящим 7-дневный курс на раннем этапе наблюдения. Определение выздоровления не изменило общего вывода о продолжительности лечения.

Почему частота выздоровления снизилась со временем?

Одним из самых загадочных наблюдений, отмеченных в этой редакционной статье, является то, что сообщаемая частота выздоровления при БВ фактически снижалась за последние три десятилетия. Когда метронидазол был впервые введен, антибиотики «вылечивали» около 90% случаев. Сегодня частота выздоровления составляет от 50% до 80%. Вопрос в том: как частота выздоровления может steadily снижаться на протяжении 30 лет?

Доктор Эшенбах предлагает несколько возможных объяснений:

1. Изменение критериев: Критерии, используемые для определения бактериального вагиноза (БВ), со временем менялись: от клинических критериев к критериям на основе окрашивания по Граму. Определение «выздоровления» также варьировалось в разных исследованиях. Однако автор отмечает, что это, вероятно, является скорее «теоретическим», чем реальным объяснением снижения эффективности лечения.
2. Рост устойчивости к антибиотикам: Бактерии, вызывающие БВ, или анаэробные бактерии, ответственные за их чрезмерный рост, могли стать относительно более устойчивыми к метронидазолу (наиболее распространенному лечению) или клиндамицину (другому распространенному варианту лечения). Это могло бы объяснить, почему те же препараты, которые раньше излечивали 90% случаев, теперь помогают значительно реже.
3. Повторное заражение: Инфекция может быть занесена во влагалище снова после лечения в результате сексуального повторного заражения от партнера.

Важно отметить, что неспособность 38% женщин излечиться даже после 14-дневного курса метронидазола strongly указывает на то, что устойчивость к терапии играет значительную роль. Дополнительным доказательством служит тот факт, что женщины с наиболее тяжелыми формами БВ (оцениваемыми по критериям окрашивания по Граму) реагировали на лечение хуже всего. Однако прямое тестирование устойчивости к антибиотикам затруднено, поскольку ученые до сих пор не идентифицировали окончательно микроорганизм (или комбинацию микроорганизмов), вызывающий БВ.

Устойчивость, повторное заражение или оба фактора?

Эта редакционная статья взвешивает доказательства в пользу устойчивости и повторного заражения, а представленное исследование предоставило важные подсказки, указывающие на обе возможности.

Доказательства в пользу повторного заражения: Исследование показало, что у женщин, воздерживавшихся от секса или регулярно использовавших презервативы, уровень выздоровления был на 50% выше, чем у тех, кто этого не делал. Это сильный сигнал о том, что сексуальная активность — и возможно, повторное заражение от партнера — играет роль в неудаче лечения. Интересно, что есть также данные более ранних исследований, показывающие, что БВ встречается согласованно у лесбийских пар: если один партнер имеет БВ, то у другого с высокой вероятностью также есть это заболевание, что дополнительно подтверждает идею о его сексуальной передаче.

Данные, связанные с спринцеванием: Любопытным результатом стало то, что у женщин, которые не делали спринцеваний, уровень выздоровления был на 80% выше по сравнению с теми, кто делал спринцевания. Это можно объяснить двумя способами. Во-первых, спринцевание может нарушить нормальную флору влагалища (сообщество полезных бактерий), облегчая размножение бактерий, ассоциированных с БВ. Во-вторых, спринцевание может занести бактерии обратно во влагалище, если одно и то же оборудование для спринцевания используется повторно, по сути вызывая самоинфицирование.

Доктор Эшенбах отмечает, что для определения того, какое объяснение верно, будущие исследования лечения должны быть спроектированы так, чтобы исключить любые воздействия — как со стороны сексуального партнера, так и спринцевания — чтобы хотя бы в краткосрочной перспективе исключить возможность повторного заражения.

Что это означает для пациентов

Итак, что все это означает для женщин, сталкивающихся с БВ? Есть несколько важных выводов.

Во-первых, стандартное лечение может быть недостаточно эффективным. Вывод этого крупного двойного слепого исследования заключается в том, что метронидазол — даже при приеме в течение 14 дней — оказывает ограниченное воздействие на БВ. Такое ограниченное воздействие не было бы ожидаемым, если бы БВ вызывалась одной бактерией, чувствительной к метронидазолу. Инфекция, по-видимому, более сложная и, вероятно, включает несколько типов бактерий с различной степенью чувствительности к антибиотикам.

Во-вторых, более длительный курс антибиотиков может помочь в краткосрочной перспективе, но не является панацеей. 14-дневный режим действительно привел к значительно более высоким показателям выздоровления через одну неделю (62% против 43%), что может быть полезно для женщин, которым нужно быстрое решение проблемы, например, тех, кто готовится к хирургической процедуре. Однако через три недели после лечения преимущество исчезло, что означает: пациенты не должны ожидать, что простое продление приема антибиотиков решит проблему навсегда.

В-третьих, факторы образа жизни могут иметь большее значение, чем считалось ранее. Тот факт, что использование презервативов или сексуальное воздержание были связаны с уровнем выздоровления на 50% выше, предполагает, что повторное заражение от партнера может быть реальным явлением. Для женщин, страдающих рецидивирующим БВ, это ставит вопрос о том, следует ли также оценивать и лечить мужских партнеров. Данные о спринцевании — уровень выздоровления на 80% выше среди женщин, которые не делали спринцеваний — suggests, что женщинам с БВ следует серьезно рассмотреть возможность отказа от спринцевания, чтобы дать лечению наилучшие шансы на успех.

В-четвертых, добавление других антибиотиков может не быть решением. Исследование показало, что азитромицин добавил мало к эффекту метронидазола. Это означает, что решение проблемы неудачи лечения БВ, вероятно, не придет от простого добавления большего количества антибиотиков к стандартному режиму. Вместо этого необходимо более глубокое понимание причин возникновения БВ.

Ограничения исследования

Авторы исследования справедливо указали на одно основное ограничение: высокое число участников, выбывших из исследования. Однако доктор Эшенбах отмечает, что этот уровень выбывания маловероятно повлиял бы на общие выводы.

Существуют также более широкие ограничения, применимые к исследованиям БВ в целом. Поскольку микробная причина БВ не была окончательно установлена, прямое тестирование устойчивости к антибиотикам было невозможным. Исследователи пока не могут культивировать каждый вовлеченный бактерию или проверять каждую из них на чувствительность к антибиотикам. Исследование также не смогло полностью разделить эффекты устойчивости и повторного заражения; остается неясным из данных, было ли временное воздействие 14-дневного режима связано с недостаточным лечением, устойчивостью, повторным заражением или комбинацией этих факторов.

Кроме того, это было исследование женщин с симптоматическим БВ. Результаты могут не в полной мере применяться к большому числу женщин, у которых БВ протекает бессимптомно, и вопрос о том, следует ли лечить бессимптомных женщин, не был напрямую рассмотрен этим испытанием.

Рекомендации для пациентов и исследователей

На основе выводов, обсуждаемых в этой редакционной статье, ниже приведены практические рекомендации для пациентов и научного сообщества:

Для пациентов с бактериальным вагинозом:

• Пройдите полный курс антибиотиков точно в соответствии с назначением, даже если симптомы улучшились. Исследование показывает, что более длительный курс (14 дней) может обеспечить лучшие краткосрочные результаты по сравнению с 7-дневным курсом.
• Рассмотрите возможность использования презервативов или воздержания от половых контактов во время лечения. У женщин, которые воздерживались от секса или регулярно использовали презервативы, показатель излечиваемости был на 50% выше. Это может помочь предотвратить повторное заражение.
• Избегайте спринцевания. У женщин, которые не делали спринцеваний, показатель излечиваемости был на 80% выше. Спринцевание может нарушить баланс полезных бактерий влагалища или привести к повторному попаданию вредных бактерий. Более того, Американская коллегия акушеров и гинекологов уже рекомендует отказаться от рутинного спринцевания для всех женщин.
• Обсудите с врачом стойкие симптомы. Если бактериальный вагиноз возвращается после лечения, вы не одиноки — это очень распространенная проблема. Спросите своего врача, может ли в вашей ситуации быть уместен более длительный курс антибиотиков, и помните, что даже этот подход имеет свои ограничения.
• Не ожидайте, что дополнительные антибиотики, такие как азитромицин, решат проблему. Исследование показало, что такое сочетание добавляет мало пользы.

Для исследователей:

• Требуется еще много сложной работы, чтобы определить бактерии, вызывающие бактериальный вагиноз, и установить их чувствительность к антибиотикам, отличным от метронидазола и азитромицина. Идентификация конкретных микроорганизмов, ответственных за заболевание, имеет решающее значение для совершенствования методов лечения.
• Будущие исследования методов лечения должны быть спланированы таким образом, чтобы исключить воздействие на обоих половых партнеров и спринцевание, по крайней мере в краткосрочной перспективе, чтобы отделить эффекты повторного заражения от неудачи лечения.
• Необходимы фундаментальные исследования роли сексуальной передачи инфекции и связи между бактериальным вагинозом и нарушением баланса полезных бактерий Lactobacillus. Практически все должны прийти к выводу, что перед тем, как можно будет ожидать значительного улучшения показателей излечиваемости при этом распространенном и важном заболевании, требуются дальнейшие фундаментальные исследования бактериального вагиноза.

Часто задаваемые вопросы

Что такое бактериальный вагиноз и как часто он встречается?

Бактериальный вагиноз — это нарушение нормального баланса бактерий во влагалище, сопровождающееся чрезмерным ростом таких организмов, как Gardnerella vaginalis. Это очень распространенное заболевание: по крайней мере 15% сексуально активных женщин имеют его в любой данный момент времени. Оно встречается чаще, чем инфекции мочевыводящих путей, трихомониаз и грибковые инфекции.

Почему исследование сравнивало 7-дневный и 14-дневный курсы антибиотикотерапии?

Исследование проверяло, работает ли более длительный 14-дневный курс метронидазола лучше, чем стандартный 7-дневный курс. Исследователи хотели узнать, сможет ли более длительное лечение повысить показатели излечиваемости, которые со временем снизились. Они также проверили добавление азитромицина, чтобы увидеть, поможет ли второй антибиотик, и выяснили, что нет.

Каковы были показатели излечиваемости при 7-дневном и 14-дневном режимах приема метронидазола?

Через неделю после лечения 14-дневный режим обеспечил излечение у 62% женщин, в то время как 7-дневный режим — у 43%. Однако через 21 день после лечения показатели излечиваемости были схожими: 43% в группе с 14-дневным курсом и 51% в группе с 7-дневным курсом. Таким образом, более длительный курс дал лишь временный эффект.

Почему бактериальный вагиноз постоянно возвращается после приема антибиотиков?

В редакционной статье предлагается несколько причин: устойчивость бактерий к антибиотикам, повторное заражение от полового партнера или недостаточность лечения. Вероятно, инфекция включает в себя сложный комплекс бактерий, которые антибиотики не могут полностью устранить. Даже после 14-дневного курса метронидазола более половины женщин испытывали возвращение бактериального вагиноза уже через три недели.

Влияет ли спринцевание на вероятность излечения бактериального вагиноза?

Да. У женщин, которые не делали спринцевания, показатель излечения был на 80% выше по сравнению с теми, кто делал спринцевание. Спринцевание может нарушить баланс полезных вагинальных бактерий или привести к повторному попаданию вредных бактерий. В статье рекомендуется избегать спринцевания во время лечения бактериального вагиноза, а Американская коллегия акушеров и гинекологов уже советует отказаться от регулярного спринцевания для всех женщин.

Будет ли полезно добавить другой антибиотик, такой как азитромицин, при лечении бактериального вагиноза?

Нет. Исследование показало, что добавление азитромицина к метронидазолу практически не увеличивает общий эффект. Комбинированная терапия не была значительно эффективнее применения одного только метронидазола. В статье делается вывод, что простое добавление большего количества антибиотиков не является эффективным решением, и требуется более глубокое понимание причин возникновения бактериального вагиноза.

Стоит ли искать второе мнение, если бактериальный вагиноз продолжает возвращаться после курса антибиотикотерапии?

Показатели излечения бактериального вагиноза составляют всего 50–80%, даже при стандартной антибиотикотерапии. Курс метронидазола продолжительностью 14 дней повысил показатель краткосрочного излечения до 62% по сравнению с 43% для курса длительностью 7 дней, однако к 21-му дню это преимущество исчезло. Добавление азитромицина не помогло. Использование презервативов или воздержание от сексуальных контактов, а также отказ от спринцевания значительно улучшают показатели излечения. Если бактериальный вагиноз сохраняется или рецидивирует несмотря на полный курс антибиотиков, второе мнение может помочь оценить, насколько полным является диагноз, необходимо ли addressing факторов образа жизни, таких как повторное заражение или спринцевание, и подходит ли более длительный режим лечения или другие стратегии. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: E D I T O R I A L C O M M E N TA R Y

Author: David A. Eschenbach, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Washington, Seattle

Publication: Clinical Infectious Diseases 2007; 44:220–221, published by the Infectious Diseases Society of America. Received 8 September 2006; accepted 11 September 2006; electronically published 13 December 2006.

Accompanying study reviewed: Schwebke JR, Desmond RA. "A randomized trial of length of therapy with metronidazole plus or minus azithromycin for treatment of symptomatic bacterial vaginosis." Clinical Infectious Diseases 2006; 43:213–9.

В редакционной статье также упоминаются следующие предыдущие исследования: Criswell et al. (1969) о инокуляции Haemophilus vaginalis; Marrazzo et al. (2002) о вагинальной флоре у женщин, имеющих сексуальные связи с женщинами; Fredericks et al. (2005) о молекулярной идентификации бактерий, связанных с бактериальным вагинозом; Joesoef et al. (1999) о обзоре вариантов лечения бактериального вагиноза; Eschenbach et al. (1983) о исследовании дозы и продолжительности применения метронидазола; а также Sanchez et al. (2004) о сравнении внутривагинального геля с метронидазолом и суппозиториев с метронидазолом и нистатином.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять персонализированные медицинские рекомендации квалифицированного специалиста здравоохранения. Данная статья была написана более чем через 15 лет после первоначальной публикации; рекомендации по лечению бактериального вагиноза могли измениться с тех пор.