Руководство пациента по лечению гормонанопозитивного метастатического рака молочной железы

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: Понимание вашего типа рака
• Текущий стандарт лечения: ингибиторы CDK4/6
• Клинические аспекты: Все ли ингибиторы CDK4/6 ведут себя одинаково?
• Особенности лечения для особых групп пациентов
• Важна ли биология вашей опухоли? Роль биомаркеров
• Перспективы и новые методы лечения на горизонте
• Заключение и ключевые выводы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Комбинация ингибиторов CDK4/6 с эндокринной терапией является стандартом лечения первой линии при распространенном люминальном раке молочной железы.
• Три ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, абемациклиб, рибоциклиб) демонстрируют схожую пользу в отношении выживаемости без прогрессирования в клинических испытаниях.
• Испытания с участием рибоциклиба и абемациклиба показали пользу для общей выживаемости, однако испытания с палбоциклибом такого результата не продемонстрировали.
• Женщины в пременопаузе и пожилые пациенты также получают пользу от применения ингибиторов CDK4/6, хотя данные для истощенных пожилых пациентов ограничены.
• Конъюгаты антитело-лекарственное средство представляют собой многообещающий новый класс препаратов для применения после развития резистентности к эндокринной терапии.

Введение: Понимание вашего типа рака

Рак молочной железы с положительным рецептором эстрогена и отрицательным HER2 (часто называемый люминальным типом) является наиболее распространенной формой заболевания, на которую приходится около 70% всех случаев рака молочной железы. Несмотря на получение максимально возможного лечения после первоначального диагноза, у 5–25% пациентов наблюдается рецидив. Этот рак иногда возвращается через много лет после первоначального диагноза.

Меньший процент пациентов диагностируется с метастатический рак молочной железы de novo (MBC), что означает, что рак уже распространился на другие части тела на момент первичного диагноза. В последних крупных клинических испытаниях такие пациенты составляли около 30% участников. Важно понимать, что метастатический рак молочной железы в настоящее время считается неизлечимым.

Основными целями лечения являются помощь пациентам жить дольше, поддерживать или улучшать качество их жизни, управлять симптомами и уважать их личные пожелания и цели лечения.

Текущий стандарт лечения: ингибиторы CDK 4/6

Установленным препаратом первого выбора для ведения пациентов с люминальным раком молочной железы является комбинация эндокринной терапии (ET) и ингибиторов циклин-зависимых киназ (CDK) 4/6. Это верно независимо от степени распространения заболевания. Стандартный подход заключается в использовании нескольких линий эндокринной и таргетной терапии до развития резистентности рака, после чего рассматривается паллиативная химиотерапия.

Понимание причин развития резистентности рака к гормональной терапии и разработка новых вариантов лечения являются одними из самых больших задач в современных онкологических исследованиях. Другим направлением интенсивного внимания является улучшение лечения после прекращения эффективности эндокринной терапии. Разработка конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC) особенно перспективна, и ожидается, что некоторые из этих препаратов вскоре станут частью стандартного арсенала в борьбе с этим заболеванием.

Клинические соображения: ведут ли себя все ингибиторы CDK 4/6 одинаково?

На основе результатов нескольких крупных клинических испытаний III фазы три ингибитора CDK 4/6 — палбоциклиб (Ibrance), абемациклиб (Verzenio) и рибоциклиб (Kisqali) — используются в комбинации с эндокринным лечением. Эта комбинация является не только стандартным методом лечения, но и считается одним из главных прорывов в онкологии рака молочной железы за последние двадцать лет.

Основные результаты этих ключевых испытаний суммированы в таблице ниже. Текущие медицинские рекомендации рекомендуют лечить почти каждого пациента с продвинутым люминальным раком молочной железы ингибитором CDK 4/6. Эта рекомендация основана на клинически значимом преимуществе выживаемости без прогрессирования (PFS), наблюдаемом во всех испытаниях.

Ключевые результаты испытаний:

• PALOMA-2 (Палбоциклиб + Летрозол): Медиана PFS составила 24,8 месяца против 14,5 месяца с плацебо (Коэффициент риска [HR] 0,58).
• MONALEESA-2 (Рибоциклиб + Летрозол): Медиана PFS составила 25,3 месяца против 16,0 месяца с плацебо (HR 0,56). Преимущество по общей выживаемости (OS) также было значимым (HR 0,76).
• MONARCH-3 (Абемациклиб + НПЭИ): Медиана PFS составила 28 месяцев против 14,7 месяца с плацебо (HR 0,54).
• Подобные значимые преимущества наблюдались во второй линии терапии и у женщин в пременопаузе при сочетании с другими эндокринными препаратами, такими как фулвестрант.

Хотя результаты в целом схожи, существуют некоторые различия. Значимое преимущество в показателе общая выживаемость (OS) наблюдалось в исследованиях с использованием рибоциклиба (MONALEESA-2, -3, -7) и абемациклиба (MONARCH-2), но не в двух крупных исследованиях с использованием палбоциклиба (PALOMA-2 и -3). Причина этого различия не вполне ясна, но она может быть связана с отбором пациентов или тем, как ведет себя заболевание после прогрессирования на этих препаратах.

Лучшая последовательность различных базовых эндокринных препаратов зависит от того, какие препараты пациент получал ранее, как долго он реагировал на них, степени распространения заболевания, предпочтений пациента и доступности препаратов. Самая длинная PFS обычно достигается при использовании этих комбинаций в качестве терапии первой линии.

Соображения по лечению для особых групп пациентов

Исторически женщины в пременопаузе были недостаточно представлены в онкологических испытаниях. Испытание MONALEESA-7 специально было сосредоточено на этой группе (672 пациента) и показало, что преимущество добавления ингибитора CDK 4/6 к эндокринной терапии (с подавлением функции яичников) сопоставимо с таковым у женщин в постменопаузе. Отдельное исследование даже выявило, что пациенты в пременопаузе имели более длинную PFS с палбоциклибом + ET (20 месяцев), чем с химиотерапией (14,4 месяца), что подтверждает использование этих комбинаций у молодых пациенток.

пожилые пациенты также часто недостаточно представлены. Совместный анализ испытаний палбоциклиба, включавший 304 пациента в возрасте 65 лет и старше, показал, что эффективность лечения сохранялась, со средней PFS 27,5 месяца для пациентов в возрасте 65–74 лет. Качество жизни также сохранялось. Однако данные для пациентов старше 75 лет или с выраженной слабостью все еще ограничены, и врачи должны уделять особое внимание потенциальным лекарственным взаимодействиям в этой популяции.

Мужчины-пациенты были допущены только к одному крупному испытанию (MONALEESA-3), и, хотя набор пациентов шел быстро, в конечном итоге никто из них не был включен. Отдельное исследование реальной клинической практики включало небольшое количество мужчин (1,2%, 39 пациентов), но это число слишком мало для вывода конкретных заключений. Несмотря на отсутствие данных, текущие рекомендации рекомендуют предлагать мужчинам те же варианты лечения, что и женщинам.

Важна ли биология вашей опухоли? Роль биомаркеров

Наиболее распространенными молекулярными изменениями при этом типе рака молочной железы являются мутации в генах ESR1 и PIK3CA. Мутация ESR1 часто выявляется после предыдущего лечения ингибитором ароматазы (у 30%-40% пациентов) и, как правило, ассоциируется с худшим прогнозом. Изменение гена PIK3CA встречается примерно у 40% пациентов и, по-видимому, связано со снижением общей выживаемости и устойчивостью к химиотерапии.

Важно отметить, что польза от добавления ингибитора CDK4/6 к эндокринной терапии сохраняется независимо от наличия этих конкретных мутаций. Исследователи прилагают беспрецедентные усилия для поиска биомаркеров, которые позволят предсказать, кто лучше всего ответит на эти препараты, с помощью передовых методов генетического тестирования.

Например, крупный объединенный анализ показал, что пациенты с изменениями в определенных генах (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) могут получить большую пользу от лечения рибоциклибом, тогда как изменения в других генах (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) могут быть связаны с устойчивостью. Однако эти результаты пока считаются гипотезообразующими и еще не готовы к применению в повседневной клинической практике.

Мониторинг опухолевой ДНК в крови (ctDNA) во время лечения может быть более эффективным способом прогнозирования долгосрочных исходов, чем однократное тестирование в начале. Испытание PADA-1 показало, что пациенты, у которых уровень ctDNA демонстрировал рост мутаций ESR1, могут получить пользу от раннего смены терапии до того, как рак проявит видимые признаки прогрессирования.

В заключение следует отметить, что, несмотря на огромные усилия по поиску биомаркеров, ни один из них в настоящее время не используется для принятия решений о лечении. Однако наличие определенных мутаций и их изменения со временем имеют четкую прогностическую значимость, то есть могут помочь указать вероятное течение заболевания.

Перспективные направления и новые методы лечения на горизонте

При прогрессировании рака на фоне терапии ингибиторами CDK4/6 молекулярный профиль часто выявляет новые генетические изменения, такие как нарушения в пути FGFR или, примерно в 5% случаев, мутации гена RB1. Понимание этих механизмов устойчивости является ключом к разработке терапии следующего поколения.

Одним из наиболее перспективных направлений развития является создание конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC). Это сложные препараты, предназначенные для доставки мощного химиотерапевтического агента непосредственно в раковые клетки путем присоединения его к антителу, которое нацеливается на эти клетки. Такой таргетный подход направлен на максимизацию повреждения опухоли при одновременном минимизировании побочных эффектов для пациента. В обзоре отмечается, что некоторые из этих ADC, вероятно, вскоре станут стандартной частью арсенала лечения.

Для небольшой группы пациентов с ER-положительным метастатическим раком молочной железы, у которых также есть наследственная зародышевая мутация BRCA, ингибиторы PARP, такие как олапариб или талазопариб, являются важным вариантом лечения. Оптимальная последовательность применения ингибиторов PARP по сравнению с ингибиторами CDK4/6 пока неизвестна, но, учитывая преимущество в общей выживаемости, наблюдаемое при использовании ингибиторов CDK4/6, их обычно рекомендуют применять первыми.

Заключение и ключевые выводы

Ландшафт лечения гормонанопозитивного, HER2-негативного метастатического рака молочной железы был революционизирован введением ингибиторов CDK4/6 в комбинации с эндокринной терапией. Этот подход является стандартом терапии первой линии для большинства пациентов, обеспечивая значительное замедление прогрессирования заболевания и, для некоторых препаратов, улучшение общей выживаемости.

Решения о лечении принимаются индивидуально на основе менопаузального статуса пациента, предыдущего лечения и общего состояния здоровья. Хотя ведутся обширные исследования по поиску биомаркеров, способных предсказать ответ на терапию, ни один из них пока не используется рутинно для выбора лечения. Будущее выглядит обнадеживающим: несколько новых классов препаратов, особенно конъюгаты антитело-лекарственное средство, демонстрируют большой потенциал в лечении заболевания после развития устойчивости к текущим стандартным методам терапии.

Часто задаваемые вопросы

Каково лечение первой линии при гормон-положительном метастатическом раке молочной железы?

Стандартным лечением первой линии является комбинация эндокринной терапии и ингибитора CDK4/6. Этот подход рекомендуется практически всем пациентам с люминальным раком молочной железы продвинутой стадии, независимо от распространенности заболевания. Он значительно задерживает прогрессирование рака и, для некоторых препаратов, улучшает общую выживаемость.

Почему гормон-положительный рак молочной железы возвращается после лечения?

Рак может развивать устойчивость к гормональной терапии с течением времени. Изучение механизмов устойчивости является основным направлением исследований. Генетические изменения, такие как мутации ESR1 после лечения ингибитором ароматазы, распространены и ассоциируются с худшим прогнозом. Разрабатываются новые методы лечения, такие как конъюгаты антитело-лекарственное средство, для преодоления устойчивости.

Все ли ингибиторы CDK4/6 одинаковы?

Три одобренных ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, абемациклиб, рибоциклиб) демонстрируют схожие преимущества в выживаемости без прогрессирования. Однако преимущество в общей выживаемости было показано в испытаниях с рибоциклибом и абемациклибом, но не с палбоциклибом. Причина этой разницы неясна и может быть связана с отбором пациентов или терапией после прогрессирования.

Руководствуются ли биомаркерами при лечении этого вида рака?

В настоящее время для принятия решения о назначении ингибиторов CDK4/6 не используются биомаркеры. Оказывается, польза от добавления этих препаратов не зависит от распространенных мутаций, таких как ESR1 или PIK3CA. Однако мониторинг циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) на предмет появления растущего уровня мутаций в гене ESR1 во время лечения может помочь своевременно перейти на другую терапию до видимого прогрессирования заболевания.

Как долго лечение ингибитором CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией обычно задерживает прогрессирование рака?

В клинических испытаниях комбинация ингибитора CDK4/6 с эндокринной терапией значительно задерживала прогрессирование рака по сравнению с монотерапией эндокринными препаратами. Например, медиана выживаемости без прогрессирования составила около 25 месяцев при приеме рибоциклиба вместе с летрозолом против 16 месяцев при приеме плацебо, и около 28 месяцев при приеме абемациклиба вместе с ингибитором ароматазы против 14,7 месяца при приеме плацебо. Эти преимущества наблюдались при лечении в первой линии.

Могут ли женщины в пременопаузе с гормонопозитивным метастатическим раком молочной железы применять ингибиторы CDK4/6?

Да, женщины в пременопаузе могут извлекать пользу от применения ингибиторов CDK4/6. Испытание MONALEESA-7 специально изучало эту группу и показало, что добавление ингибитора CDK4/6 к эндокринной терапии с подавлением функции яичников обеспечивает эффект, сопоставимый с наблюдаемым у женщин в постменопаузе. Другое исследование показало более длительную выживаемость без прогрессирования при приеме палбоциклиба вместе с эндокринной терапией (20 месяцев) по сравнению с химиотерапией (14,4 месяца) у пациенток в пременопаузе.

Эффективны ли ингибиторы CDK4/6 для пожилых пациентов?

Пожилые пациенты, особенно в возрасте 65–74 лет, могут извлекать пользу от применения ингибиторов CDK4/6. Совместный анализ испытаний палбоциклиба с участием 304 пациентов в возрасте 65 лет и старше показал, что эффективность сохраняется: медиана выживаемости без прогрессирования составила 27,5 месяцев для пациентов в возрасте 65–74 лет, а качество жизни также оставалось на приемлемом уровне. Однако данные для пациентов старше 75 лет или с выраженной слабостью ограничены, и врачам следует обращать внимание на возможные лекарственные взаимодействия.

Стоит ли получать второе мнение перед началом лечения ингибитором CDK4/6 при гормонопозитивном метастатическом раке молочной железы?

Второе мнение может быть ценным перед началом лечения в первой линии ингибитором CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией, поскольку это является стандартом помощи для почти всех пациентов с продвинутым люминальным раком молочной железы. Выбор между палбоциклибом, абемациклибом и рибоциклибом может повлиять на общую выживаемость, а ваш врач поможет подобрать лечение с учетом вашего менопаузального статуса, предыдущего лечения и состояния здоровья. Второе мнение может подтвердить ваш диагноз и план лечения, а также прояснить, применимы ли биомаркеры или варианты участия в клинических испытаниях. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
Authors: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
Publication: ESMO Open, Volume 8, Issue 2, 2023
This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to comprehensively translate the original scientific content for an educated patient audience, preserving all key data, findings, and clinical context.