Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение: понимание эндокринной терапии при раке молочной железы
- Как рак молочной железы становится устойчивым к лечению
- Мутации ESR1: ключевой фактор развития резистентности к лечению
- Новые гормональные терапии и клинические возможности
- Современные селективные деструкторы эстрогеновых рецепторов (SERD)
- Перспективы и текущие исследования
- Что это означает для пациентов
- Ограничения исследования и важные соображения
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Мутации ESR1 обуславливают резистентность к ингибиторам ароматазы у 20–40% пациентов с метастатическим раком молочной железы.
- Пероральные SERD, такие как элацестрант, демонстрируют улучшение результатов лечения при опухолях с мутацией ESR1 после предыдущей эндокринной терапии.
- Фульвестрант требует инъекционного введения; новые пероральные SERD обеспечивают более удобный режим дозирования.
- Новые препараты включают селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), ковалентные антагонисты и химерные молекулы для направленной деградации белков.
- Генетическое тестирование (биопсия или жидкостная биопсия) может помочь в выборе лечения.
Введение: понимание эндокринной терапии при раке молочной железы
Эндокринная терапия (ET) является фундаментальной стратегией лечения эстроген-рецептор-положительного (ER+) рака молочной железы, на долю которого приходится почти 80% всех новых случаев заболевания. Эти опухоли экспрессируют рецептор эстрогена альфа (ERα) и зависят от сигналов роста, опосредованных эстрогеном, для выживания и пролиферации. Утвержденные классы эндокринной терапии действуют через различные механизмы, блокируя эту эстроген-опосредованную передачу сигнала, либо за счет снижения выработки эстрогена, либо за счет вмешательства в процесс связывания эстрогена с его рецептором.
Основные категории эндокринной терапии включают ингибиторы ароматазы (AIs), такие как летрозол, анастрозол и эксеместан, которые блокируют превращение андрогенов в эстрогены в неовариальных тканях. У женщин в постменопаузе AIs эффективно снижают системный уровень эстрогена. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs), такие как тамоксифен, конкурентно связываются с рецептором эстрогена (ER) и оказывают тканеспецифичные эффекты. Селективные деградаторы рецепторов эстрогена (SERDs), такие как фулвестрант, как блокируют активность ER, так и способствуют его деградации внутри клеток.
Эти методы лечения могут применяться с супрессией функции яичников или без нее у женщин в пременопаузе. Супрессия функции яичников с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона снижает циркулирующий уровень эстрогена у молодых женщин, что позволяет применять AIs, когда они обеспечивают преимущества перед тамоксифеном для дополнительного снижения риска. При раннем раке молочной железы высокого риска комбинация супрессии функции яичников со стандартной адъювантной терапией улучшает безрецидивную выживаемость.
Как рак молочной железы становится устойчивым к лечению
При метастатическом раке молочной железы (MBC) ER+ опухоли часто первоначально реагируют на эндокринно-направленную терапию, однако прогрессирование заболевания неизбежно возникает из-за развившихся механизмов резистентности. Ответ на ET зависит от того, есть ли у пациентов врожденные или приобретенные драйверы эндокринной резистентности. Приобретенная резистентность возникает после первоначального ответа на терапию (как правило, через шесть и более месяцев лечения), тогда как опухоли с врожденной резистентностью могут не отвечать на лечение вообще (как правило, менее чем за 6 месяцев лечения).
Исследователи выделили две широкие категории механизмов резистентности: ER-опосредованная передача сигнала и ER-независимая онкогенная передача сигнала. ER-опосредованная резистентность включает лиганд-независимую передачу сигнала, которая стимулирует пролиферацию опухоли даже в отсутствие эстрогена. ER-независимая резистентность возникает через онкогенные сигнальные пути, которые полностью обходят нормальные эндокринно-регулируемые транскрипционные пути.
Эти пути резистентности не действуют изолированно — между ними существует значительная внутриклеточная коммуникация, что делает лечение резистентности сложной задачей. Хотя мы разделяем эти механизмы для понимания, на самом деле они тесно взаимодействуют внутри раковых клеток. Лишь около 10% случаев резистентности связаны с полной потерей экспрессии ER, что означает, что эстрогеновый рецептор остается жизнеспособной терапевтической мишенью у большинства пациентов даже при развитии резистентности.
Мутации ESR1: ключевой драйвер лекарственной устойчивости
Мутации в гене рецептора эстрогена 1 (ESR1) представляют собой особенно важный приобретенный механизм эндокринной резистентности при ER+ метастатическом раке молочной железы. Эти мутации редки при первичном раке молочной железы (встречаются менее чем в 1% случаев de novo метастатических опухолей), но становятся распространенными после лечения. При рецидивирующих опухолях после адъювантного лечения AIs мутации ESR1 выявляются в 4-8% случаев, а после получения терапии AIs в метастатическом контексте примерно у 20-40% опухолей приобретаются мутации ESR1.
Наиболее распространенными мутациями ESR1 являются Y537S (встречается в 14-21% случаев) и D538G (встречается в 32-36% случаев). Несколько других активирующих мутаций с более низкой частотой также связаны с резистентностью, включая Y537C, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q и Y537N. Исследования, отслеживающие серийную циркулирующую опухолевую ДНК при метастатическом раке молочной железы, демонстрируют относительно высокую частоту поликлональной мутационной нагрузки и высокий уровень генетической гетерогенности в этих опухолях.
Мутации ESR1 влияют на лиганд-связывающий домен рецептора эстрогена и стабилизируют его в активной конформации. Это способствует связыванию коактиваторов и повышению передачи сигнала ER даже в отсутствие эстрогена. Биохимические изменения в лиганд-связывающем домене приводят к снижению сродства к терапевтическим лигандам, включая SERMs и SERDs, а также к большей стабильности против протеолитической деградации. Различные мутации обеспечивают различные паттерны резистентности — Y537S обуславливает большую устойчивость к эндокринной терапии, тогда как D538G несет больший метастатический потенциал.
Слияния ESR1 (ESR1-fus) представляют собой редкие, но значимые изменения, которые полностью устраняют лиганд-связывающий домен и стимулируют резистентность к эндокринной терапии за счет конститутивной транскрипционной активности ER. Эти события слияния, вероятно, делают опухоли устойчивыми к большинству текущих и перспективных ET, нацеленных на лиганд-связывающий домен, и они могут недооцениваться, поскольку многие точки разрыва находятся в интронах и не захватываются при стандартном генетическом тестировании.
Новые гормональные терапии и клинические возможности
Поскольку передача сигнала ER продолжает регулироваться онкогенной передачей сигнала в лиганд-независимом режиме, нацеливание на ER остается краеугольным камнем управления ER+ раком молочной железы несмотря на развитие резистентности. Это понимание привело к значительному интересу к новым эндокринным терапиям, особенно к тем, которые останутся активными несмотря на мутации ESR1. В настоящее время в клинической разработке находится множество препаратов ET нового поколения, представляющих несколько различных терапевтических подходов.
В конвейере разработки находятся многочисленные пероральные селективные деградаторы рецепторов эстрогена (SERDs), цель которых — преодолеть фармакологические ограничения фулвестранта, который требует внутримышечного введения. К ним относятся элацестрант (RAD1901), амценестрант (SAR439859), камицестрант (AZD9833), гиредестрант (GDC-9545), имлунестрант (LY3484356), ринтодестрант (G1T48), борестрант (ZB-716), ZN-c5 и D-0502. Эти агенты находятся на различных этапах клинических испытаний в метастатическом, адъювантном и неоадъювантном контекстах.
Другие новые подходы включают ласофоксифен (SERM), базедоксифен (гибрид SERM/SERD), H3B-6545 (селективный ковалентный антагонист рецептора эстрогена), OP-1250 (полный антагонист рецептора эстрогена), ARV-471 (химера для нацеливания на протеолиз) и AC682 (химерный деградатор ER). Этот разнообразный конвейер представляет собой множество инновационных стратегий преодоления эндокринной резистентности при продвинутом раке молочной железы.
Текущие селективные деградаторы рецепторов эстрогена (SERDs)
Фулвестрант был первым клинически значимым SERD, включенным в стандартное лечение ER+ метастатического рака молочной железы. Он работает путем антагонизма транскрипционной активности ER за счет ингибирования ядерной транслокации, стимуляции оборота через убиквитин-протеасомный путь и индуцирования конформационных изменений, которые снижают передачу сигнала ER. В исследованиях метастатического рака молочной железы, подвергнутого предшествующей эндокринной терапии, клинические испытания продемонстрировали, что доза фулвестранта 500 мг в месяц показала улучшенную выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с дозой 250 мг.
Исследование FALCON показало, что у пациентов с продвинутым раком молочной железы, не получавших ранее системную терапию, пациенты, леченные фулвестрантом, имели значительно более длительную выживаемость без прогрессирования по сравнению с анастрозолом (16,6 месяца против 13,8 месяцев), что привело к его одобрению в качестве терапии первой линии. Поскольку мутации ESR1 являются признанным механизмом приобретенной резистентности к ингибиторам ароматазы, и эти пациенты могут сохранять некоторую клиническую чувствительность к SERDs, последовательность линий эндокринной терапии для лечения метастатического рака молочной железы является важным клиническим соображением.
Исследования показали противоречивые результаты относительно того, как мутации ESR1 влияют на чувствительность к фулвестранту. Лабораторные исследования указывают на то, что модели рака молочной железы с мутациями ESR1 демонстрируют относительную (дозозависимую) резистентность к фулвестранту, требуя в 10–50 раз больших концентраций препарата для ингибирования передачи сигнала ER и роста опухоли. Однако клинические исследования продемонстрировали переменные результаты относительно эффективности фулвестранта против метастатического рака молочной железы с мутациями ESR1.
Комбинированный анализ исследований SoFEA и EFECT сравнивал эффективность fulvestrant и exemestane при метастатическом раке молочной железы после прогрессирования на ингибиторах ароматазы (AI). Результаты продемонстрировали статистически значимо более низкую выживаемость без прогрессирования (2,4 месяца против 4,8 месяца) и 1-летнюю общую выживаемость в группе пациентов с мутации ESR1, получавших exemestane. Однако при лечении fulvestrant показатели выживаемость без прогрессирования (3,9 месяца против 4,1 месяца) и 1-летняя общая выживаемость были схожими как для метастатический рак молочной железы с мутации ESR1, так и с диким типом ESR1.
Перспективные направления и текущие исследования
Наиболее перспективное развитие в области новых эндокринных терапий связано с пероральными селективными деградаторами эстрогеновых рецепторов (SERD), которые призваны преодолеть фармакологические ограничения фулвестранта, сохраняя при этом эффективность против опухолей с мутациями в гене ESR1. Недавние результаты исследования III фазы EMERALD продемонстрировали улучшение исходов лечения с использованием перорального SERD элацестранта по сравнению со стандартными антиэстрогенными терапиями у пациентов с ER-положительным метастатическим раком молочной железы после прогрессирования на фоне эндокринной терапии.
Это исследование конкретно показало пользу для пациентов с мутациями в гене ESR1, подчеркивая потенциал этих препаратов для воздействия на один из основных механизмов устойчивости к лечению. Другие пероральные SERD продемонстрировали перспективность как в лабораторных исследованиях, так и в клинических испытаниях ранних фаз, что указывает на то, что этот класс лекарственных средств может значительно расширить варианты лечения для пациентов с продвинутым гормонопозитивным раком молочной железы.
По мере накопления клинических данных о этих эндокринных терапиях нового поколения возникнут важные вопросы, касающиеся оптимальной последовательности терапевтических опций и того, как геномный и молекулярный ландшафт опухолей влияет на ответ на эти препараты. Особый интерес исследователей вызывает понимание того, какие пациенты получают наибольшую пользу от конкретных видов терапии и как лучше всего сочетать эти новые препараты с утвержденными таргетными терапиями, такими как ингибиторы CDK4/6.
Что это означает для пациентов
Для пациентов с метастатическим гормонопозитивным раком молочной железы эти достижения представляют значительную надежду на более эффективные варианты лечения, особенно после развития устойчивости к традиционным терапиям. Осознание того, что мутации в гене ESR1 вызывают устойчивость у многих пациентов, привело к разработке таргетных подходов, которые целенаправленно воздействуют на этот механизм.
Ключевые последствия для пациентов включают:
- Больше вариантов лечения: Наличие в разработке новых эндокринных терапий означает больше потенциальных опций, когда текущее лечение перестает действовать
- Пероральные препараты: Многие новые препараты принимаются внутрь, а не вводятся инъекционно, что повышает удобство и качество жизни
- Персонализированный подход: Понимание мутационного статуса опухоли (особенно гена ESR1) может помочь в выборе лечения
- Преодоление устойчивости: Эти новые препараты специально разработаны для работы даже тогда, когда традиционная эндокринная терапия неэффективна
Пациентам следует обсудить со своими онкологами целесообразность генетического тестирования своей опухоли (с помощью биопсии или жидкой биопсии) для руководства принятием решений о лечении, особенно если они ранее получали терапию ингибиторами ароматазы и у них наблюдалось прогрессирование заболевания.
Ограничения и соображения исследования
Хотя разработка новых эндокринных терапий представляет значительный прогресс, остаются некоторые ограничения и особенности. Исследования мутаций в гене ESR1 и ответа на лечение иногда демонстрировали противоречивые результаты между лабораторными исследованиями и клиническими испытаниями, что указывает на сложность этой взаимосвязи, которая может зависеть от дополнительных факторов, помимо самого наличия мутаций.
Кроме того, относительно недавнее признание значимости событий слияния гена ESR1 означает, что их полная клиническая значимость еще не изучена, и текущие подходы к генетическому тестированию могут пропускать эти изменения. Оптимальная последовательность применения этих новых препаратов в сочетании с существующими методами лечения, такими как ингибиторы CDK4/6, еще предстоит определить в ходе дополнительных клинических исследований.
Большинство обсуждаемых новых препаратов все еще находятся на стадии клинических испытаний и не широко доступны. Пациентам, заинтересованным в этих видах лечения, возможно, потребуется искать возможности участия в клинических испытаниях или ждать решений о регуляторном одобрении и покрытии страховкой. Как и при любом лечении рака, индивидуальные реакции будут различаться, и не все пациенты получат одинаковую пользу от этих новых подходов.
Часто задаваемые вопросы
Почему рак молочной железы возвращается после гормональной терапии?
Рак молочной железы может стать устойчивым к гормональной терапии через механизмы, такие как мутации в гене ESR1, которые стабилизируют эстрогеновый рецептор в активной форме даже при отсутствии эстрогена. Эти мутации возникают в 20–40% случаев метастатического заболевания после лечения ингибиторами ароматазы. Кроме того, пути сигнализации, не зависящие от эстрогена, могут обходить необходимость в эстрогене, позволяя опухолям расти несмотря на терапию.
Что такое пероральные SERD и как они работают?
Пероральные SERD (селективные деградаторы рецепторов эстрогена) — это новые препараты, принимаемые внутрь, которые блокируют и разрушают рецептор эстрогена в раковых клетках. В отличие от фулвестранта, который требует инъекций, пероральные SERD, такие как элацестрант, обеспечивают более удобный режим дозирования. Они разработаны так, чтобы оставаться эффективными даже в случае мутаций рецептора эстрогена, вызывающих устойчивость к более старым методам лечения.
Нужно ли мне проходить генетическое тестирование на мутации ESR1?
В статье объясняется, что понимание статуса мутации ESR1 опухоли может помочь в выборе лечения, особенно после прогрессирования заболевания на фоне приема ингибиторов ароматазы. Тестирование можно провести с помощью биопсии опухоли или жидкой биопсии (анализ крови). Однако в статье отмечается, что стандартное тестирование может пропустить слияния гена ESR1, и пациентам следует обсудить варианты со своим онкологом.
Как мутации ESR1 влияют на ответ на лечение фулвестрантом?
Лабораторные исследования показывают, что для ингибирования сигнального пути ER в моделях рака молочной железы с мутацией ESR1 требуются концентрации фулвестранта в 10–50 раз более высокие. Однако клинические испытания (SoFEA и EFECT) выявили, что у пациентов с мутацией ESR1, получавших фулвестрант, выживаемость без прогрессирования была аналогичной (3,9 месяца) по сравнению с пациентами без мутаций (4,1 месяца), что указывает на сохранение некоторой эффективности фулвестранта.
Что такое исследование EMERALD и какие результаты оно показало?
Исследование EMERALD было фазы III, оценивающим пероральный SERD элацестрант при ER-положительном метастатическом раке молочной железы после прогрессирования заболевания на фоне предыдущей эндокринной терапии. Результаты показали улучшение исходов лечения с использованием элацестранта по сравнению со стандартными антиэстрогенными препаратами, особенно у пациентов с мутациями ESR1, что подчеркивает его потенциал в преодолении этого механизма устойчивости.
Как часто встречаются мутации ESR1 после лечения ингибиторами ароматазы?
Мутации ESR1 редки при первичном раке молочной железы (менее 1% случаев de novo метастатических опухолей). После рецидива на фоне адъювантного лечения ингибиторами ароматазы они встречаются в 4–8% случаев. В метастатическом периоде после терапии ингибиторами ароматазы примерно у 20–40% опухолей приобретается мутация ESR1, что делает их значимым фактором приобретенной устойчивости.
Когда пациенту с метастатическим гормонопозитивным раком молочной железы следует получить второе мнение о тестировании на мутации ESR1 и вариантах лечения пероральными SERD?
Второе мнение ценно, если у вас метастатический гормонопозитивный рак молочной железы и произошло прогрессирование заболевания на фоне приема ингибитора ароматазы, поскольку у 20–40% таких опухолей приобретаются мутации ESR1, обуславливающие устойчивость. Генетическое тестирование с помощью биопсии опухоли или жидкой биопсии может выявить эти мутации и помочь определить, будет ли полезен пероральный SERD, такой как элацестрант. Поскольку многие новые препараты все еще находятся в стадии клинических испытаний, независимая экспертиза может прояснить ваши варианты, включая доступность клинических исследований. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые вторые мнения экспертов.
Информация об источнике
Original Article Title: Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role
Authors: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia
Publication: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25
DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694
Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях, опубликованных в научном медицинском журнале. Она направлена на перевод сложной научной информации на понятный язык при сохранении всех ключевых выводов, данных и клинических последствий оригинального исследования.
