Ключевые моменты
Введение: понимание гормонанопозитивного рака молочной железы
Ингибиторы CDK4/6: текущий стандарт лечения
Как развивается устойчивость к лечению
Стратегии лечения после прогрессирования на фоне терапии ингибиторами CDK4/6
Продолжение терапии ингибиторами CDK4/6 после прогрессирования
Воздействие на сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR
Что это означает для пациентов
Ограничения исследования и соображения
Рекомендации для пациентов и дальнейшие шаги
Часто задаваемые вопросы
Информация об источнике

Ключевые моменты

Комбинация ингибиторов CDK4/6 с эндокринной терапией является стандартом лечения первой линии при метастатическом раке молочной железы HR+ HER2-.
Устойчивость к ингибиторам CDK4/6 может развиваться вследствие генетических изменений, таких как амплификация CCND1 или утрата RB1.
После прогрессирования заболевания варианты лечения включают продолжение терапии ингибиторами CDK4/6, смену эндокринной терапии или добавление эверолимуса или алпелисиба.
Ингибитор PI3K алпелисиб в комбинации с фулвестрантом улучшил выживаемость без прогрессирования у пациентов с мутациями PIK3CA.
Генетическое тестирование опухолей может помочь в принятии решений о персонализированном лечении после прогрессирования заболевания.

Введение: Понимание гормонально-позитивного рака молочной железы

Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым видом рака в мире, на его долю приходится 24,5% всех новых случаев злокачественных новообразований. Уровень смертности значительно снизился благодаря раннему выявлению с помощью маммографического скрининга и улучшению вариантов лечения локализованного заболевания.

Примерно 70–80% всех случаев рака молочной железы являются позитивными по рецепторам эстрогена (ER), а 65% этих случаев также являются позитивными по рецепторам прогестерона (PR). Эти гормонорецептор-позитивные опухоли можно сделать более чувствительными к гормональному воздействию с помощью различных препаратов, которые либо напрямую блокируют путь ER, либо подавляют выработку эстрогена.

Несмотря на эти достижения, развитие резистентности к эндокринной терапии остается значительной проблемой для онкологов. Комбинация новых методов эндокринной терапии с таргетными препаратами, особенно ингибиторами CDK4/6, значительно улучшила долгосрочные результаты, изменив подход к лечению метастатического рака молочной железы.

Ингибиторы CDK4/6: текущий стандарт лечения

Ингибиторы CDK4/6 произвели революцию в лечении гормонорецептор-позитивного, HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы. Эти препараты действуют как блокаторы клеточного цикла, подавляя нисходящие эффекты комплекса, образованного CDK4/6 с циклином D, что вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1, тем самым предотвращая вход в S-фазу и последующий синтез ДНК.

В крупных клинических исследованиях, включая PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 и MONALEESA-7, все три доступных ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) в комбинации с эндокринной терапией продемонстрировали последовательное улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) в качестве терапии первой линии как у женщин в постменопаузе, так и у женщин в пременопаузе.

Значительные преимущества в общей выживаемости были сообщены для рибоциклиба в комбинации с эндокринной терапией как в исследовании MONALEESA-7, так и в исследовании MONALEESA-2. В исследовании MONARCH-3 абемациклиб показал численное улучшение медианной общей выживаемости на 13,1 месяца, хотя это не было статистически значимым. Значительного преимущества в общей выживаемости при использовании палбоциклиба в качестве терапии первой линии в исследовании PALOMA-2 не наблюдалось.

Как развивается резистентность к лечению

Резистентность к эндокринной терапии развивается через несколько механизмов. Три основных процесса включают изменения самого рецептора эстрогена (амплификации, слияния или мутации в гене ESR1, который кодирует ERα), аномалии в регуляторах пути ER и изменения в других сигнальных каскадах, таких как гиперактивация рецепторов факторов роста.

Мутации ESR1 в лиганд-связывающем домене являются одними из наиболее частых генетических событий, влияющих на ERα и приводящих к неудаче эндокринной терапии. Эти мутации встречаются примерно у 5% случаев метастатического рака молочной железы ER+/HER2-. Кроме того, были описаны более крупные хромосомные аномалии, затрагивающие ген ESR1, при эндокринно-резистентном раке молочной железы.

Резистентность к ингибиторам CDK4/6 развивается через различные механизмы, включая изменения в генах, контролирующих регуляцию клеточного цикла, активацию альтернативных путей и изменения транскрипционных и эпигенетических модификаторов. Конкретные механизмы резистентности включают:

Сверхэкспрессия или амплификация гена CCND1 (кодирующего циклин D1), часто встречающаяся у пациентов с резистентностью к ингибиторам CDK4/6
Сверхэкспрессия гена CCNE1 (кодирующего циклин E1), связанная с ограниченным ответом на палбоциклиб
Активирующие мутации в критических доменах самих CDK4/6
Инактивирующие мутации или утрата гена RB1 (белок ретинобластомы)
Мутации в генах AKT1, AURKA и KRAS, обнаруженные в опухолях, резистентных к ингибиторам CDK4/6

Стратегии лечения после прогрессирования на фоне терапии ингибиторами CDK4/6

После прогрессирования на фоне терапии ингибиторами CDK4/6 до сих пор не существует установленного порядка системной терапии для последующих линий. Разумными вариантами являются переход к другому препарату эндокринной терапии в качестве монотерапии, продолжение приема ингибиторов CDK4/6 после прогрессирования, эндокринная терапия в сочетании с эверолимусом (ингибитором mTOR) или комбинированная терапия, направленная на специфические генетические изменения.

Если рассмотреть пять основных рандомизированных исследований (MONALEESA-2/7, MONARCH-3 и PALOMA-1/2), то пациенты с прогрессированием после лечения первой линии ингибиторами CDK4/6 получали монотерапию эндокринными препаратами в 65% случаев (диапазон 48–83%), химиотерапию в 44% случаев (диапазон 32–73%), ингибиторы CDK4/6 в до 38% случаев (в среднем 18%) и ингибиторы mTOR в 17% случаев (диапазон 14–24%).

В современной практике монотерапия гормональными препаратами обеспечивает короткую выживаемость без прогрессирования менее 3 месяцев, что стимулирует поиск альтернативных терапевтических подходов, способных предложить лучшие результаты для пациентов, у которых болезнь прогрессировала на фоне первоначальной терапии ингибиторами CDK4/6.

Продолжение терапии ингибиторами CDK4/6 после прогрессирования

Продолжение лечения ингибиторами CDK4/6 после первоначального прогрессирования исследовалось как потенциальная стратегия. В рандомизированном исследовании II фазы MAINTAIN было сообщено о значимом улучшении выживаемости без прогрессирования на 2,5 месяца при продолжении терапии ингибитором CDK4/6 (рибоциклиб) после прогрессирования в комбинации с другой эндокринной терапией.

В частности, медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,29 месяца против 2,76 месяца (отношение рисков 0,59; 95% доверительный интервал 0,39–0,95, p=0,006) по сравнению с группой, получавшей переключенную эндокринную терапию плюс плацебо. Большинство пациентов (83%) ранее уже получали лечение другим ингибитором CDK4/6 (палбоциклиб).

Напротив, в рандомизированном исследовании II фазы PACE не было обнаружено преимущества при продолжении терапии палбоциклибом с фулвестрантом после прогрессирования на фоне предыдущего ингибитора CDK4/6 ни по показателю выживаемости без прогрессирования (медиана 4,6 месяца против 4,8 месяца, отношение рисков 1,11), ни по общей выживаемости (медиана 24,6 месяца против 27,5 месяца, отношение рисков 1,02).

Аналогично, в исследовании PALMIRA повторное назначение ингибитора CDK4/6 палбоциклиба плюс эндокринная терапия не улучшило выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией эндокринными препаратами у пациентов, ранее получавших палбоциклиб. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,9 месяца в группе лечения против 3,6 месяца в контрольной группе (отношение рисков 0,84; 95% доверительный интервал 0,66–1,07; p=0,149).

Воздействие на сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR

Другой стратегией является воздействие на другие сигнальные пути, такие как сигнальная система PI3K/AKT/mTOR. Этот путь критически важен для роста опухоли, пролиферации и выживания, а его активация может способствовать развитию резистентности к эндокринной терапии. Сома́тные мутации в гене PIK3CA являются относительно ранними событиями в канцерогенезе молочной железы и встречаются примерно у 30–50% пациентов с метастатическим раком молочной железы HR+/HER2-.

В исследовании III фазы SOLAR-1, изучавшем добавление алпелисиба (специфического ингибитора PI3Kα) к фулвестранту, были включены пациентки в постменопаузе с резистентностью к предыдущей эндокринной терапии. У пациенток с мутацией в гене PIK3CA комбинация алпелисиба плюс фулвестрант показала значительно улучшенную выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией фулвестрантом (11,0 против 5,7 месяца; отношение рисков 0,65; 95% доверительный интервал 0,50–0,85; p=0,00065).

В окончательном анализе общей выживаемости, хотя статистически значимого улучшения не было обнаружено (отношение рисков 0,86; 95% доверительный интервал 0,64–1,15; p=0,15), общая выживаемость у пациенток, рандомизированных в группу алпелисиба, увеличилась на 7,9 месяца. Лишь небольшой процент (6%) участников исследования SOLAR-1 ранее получал лечение ингибиторами CDK4/6.

Последующее исследование II фазы BYLieve подтвердило, что добавление алпелисиба к эндокринной терапии эффективно у пациенток с метастатическим раком молочной железы HR+/HER2- и мутацией PIK3CA, которые ранее уже получали комбинацию ингибиторов CDK4/6 и эндокринную терапию.

Что это означает для пациентов

Эти результаты имеют значительные последствия для пациенток с гормонопозитивным, HER2-негативным метастатическим раком молочной железы, у которых болезнь прогрессировала на фоне терапии ингибиторами CDK4/6. Исследования демонстрируют, что стратегии лечения должны быть персонализированы в зависимости от конкретных генетических характеристик опухоли каждого пациента.

Генетическое тестирование рецидивных и/или метастатических поражений с помощью опухолевых и/или жидких биопсий может предсказать ответ или резистентность к конкретным препаратам, что помогает определить наилучшую терапевтическую стратегию для каждого пациента. Это может включать воздействие на измененный эстроген-зависимый путь с помощью новых пероральных селективных деградаторов эстрогеновых рецепторов (SERD) и антиэстрогенных препаратов нового поколения, либо воздействие на альтернативные ER-независимые сигнальные пути.

Для пациенток с мутациями PIK3CA комбинированная терапия ингибиторами PI3K, такими как алпелисиб, показывает многообещающие результаты. Для пациенток с наследственными мутациями BRCA1/2 эффективными вариантами могут быть ингибиторы PARP, такие как олапариб или талазопариб. Эти препараты исследуются как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими таргетными препаратами, предлагая многообещающие подходы к преодолению или предотвращению неудачи лечения.

Ограничения исследования и соображения

Хотя эти результаты многообещающи, следует учитывать несколько ограничений. В исследованиях относительно короткие периоды наблюдения за данными об общей выживаемости, а в некоторых испытаниях были небольшие размеры выборки для определенных подгрупп пациентов. Кроме того, различные ингибиторы CDK4/6 могут иметь разные профили эффективности, что затрудняет прямое сравнение.

Дифференциальная эффективность различных ингибиторов CDK4/6 остается неясной и может быть обусловлена множеством факторов, включая различную фармакокинетику, вариабельную фармакодинамику, различия в популяциях исследований, отсутствие данных о выживаемости или прекращение лечения из-за побочных эффектов. Палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб показали схожую фармакокинетику, но вариабельную фармакодинамику, при этом рибоциклиб и абемациклиб являются более селективными по отношению к CDK4 над CDK6.

Кроме того, оптимальная последовательность лечения после прогрессирования на фоне ингибиторов CDK4/6 остается предметом споров, и необходимы дополнительные исследования для разработки четких рекомендаций для клиницистов и пациентов, сталкивающихся с этой проблемой лечения.

Часто задаваемые вопросы

Почему гормонально-положительный рак молочной железы перестает реагировать на лечение?

Устойчивость к эндокринной терапии развивается благодаря нескольким механизмам, включая изменения самого рецептора эстрогена, такие как мутации ESR1, а также изменения в других сигнальных путях, например, гиперактивация рецепторов факторов роста. Устойчивость к ингибиторам CDK4/6 может быть связана с избыточной экспрессией циклина D1 или циклина E1, активирующими мутациями в CDK4/6 или утратой гена RB1. Эти генетические изменения позволяют раковым клеткам обходить действие лечения.

Какие варианты лечения доступны после того, как терапия ингибиторами CDK4/6 перестала действовать?

После прогрессирования на фоне ингибиторов CDK4/6 разумными вариантами являются переход на другую эндокринную терапию в монорежиме, продолжение приема ингибиторов CDK4/6 после прогрессирования или добавление таргетных препаратов, таких как эверолимус (ингибитор mTOR) или алпелисиб (ингибитор PI3K). Выбор зависит от результатов генетического тестирования. У пациентов с мутациями PIK3CA комбинация алпелисиба и фулвестранта показала улучшение выживаемости без прогрессирования. Также клинические испытания изучают новые комбинации препаратов.

Стоит ли продолжать прием ингибиторов CDK4/6 после того, как рак прогрессировал?

Продолжение приема ингибиторов CDK4/6 после прогрессирования может быть полезным в некоторых случаях. В исследовании MAINTAIN было обнаружено, что переход на рибоциклиб с другой эндокринной терапией улучшил выживаемость без прогрессирования на 2,5 месяца по сравнению с монотерапией эндокринными препаратами. Однако исследования PACE и PALMIRA не показали пользы от продолжения приема палбоциклиба. Решение должно приниматься на основе индивидуального генетического профилирования и обсуждения с вашим онкологом.

Какое генетическое тестирование следует обсудить с онкологом после прогрессирования заболевания на фоне терапии ингибиторами CDK4/6?

Обсудите с врачом комплексное генетическое тестирование вашей опухоли (с помощью тканевой или жидкой биопсии) для выявления мутаций, таких как PIK3CA, ESR1 или BRCA. Эти результаты могут помочь в выборе таргетной терапии, например, алпелисиба при мутациях PIK3CA или ингибиторов PARP при мутациях BRCA.

Когда мне следует обратиться за вторым мнением после того, как терапия ингибитором CDK4/6 перестала помогать при метастатическом раке молочной железы HR+ HER2-?

Второе мнение ценно после прогрессирования заболевания на фоне ингибиторов CDK4/6, поскольку варианты лечения зависят от специфических генетических мутаций. Генетическое тестирование опухоли может выявить мутации PIK3CA или BRCA, что поможет в выборе таргетной терапии, такой как алпелисиб или ингибиторы PARP. Поскольку не существует стандартной последовательности лечения после прогрессирования, второе мнение поможет интерпретировать результаты генетического тестирования и оценить варианты, такие как продолжение приема ингибиторов CDK4/6, переход на другую эндокринную терапию или добавление эверолимуса. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источниках

Original Article Title: Novel Treatment Strategies for Hormone Receptor (HR)-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer

Authors: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli

Publication: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to translate complex scientific information into accessible content for educated patients. Always consult with your healthcare team for personalized medical advice.

Новые варианты лечения гормонанопозитивного метастатического рака молочной железы после неэффективности начальной терапии

Оглавление