CAR T-клеточная терапия аниото-целом при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе: руководство для пациентов по исследованию фазы 1

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Что такое аниото-цел и как он работает?
• Как проводилось исследование
• Кто были пациентами в этом исследовании?
• Ключевые данные по безопасности
• Ключевые данные об эффективности: насколько хорошо сработало лечение?
• Как аниото-цел ведет себя в организме
• Лабораторное сравнение: ddBCMA против биндеров Dual-VHH
• Клинические последствия: что это значит для пациентов
• Ограничения: что исследование не смогло доказать
• Рекомендации и следующие шаги
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В ходе исследования фазы 1 38 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получавших интенсивное лечение, получили аниото-цел, экспериментальную CAR T-клеточную терапию, нацеленную на BCMA.
• У всех 38 пациентов (100%) наблюдался ответ, у 79% был достигнут полный ответ, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 30,2 месяца.
• Тяжелые неврологические побочные эффекты и тяжелый синдром высвобождения цитокинов встречались редко; случаев паркинсонизма, синдрома Гийена-Барре или колита не наблюдалось.
• Anito-cel является экспериментальным препаратом и не одобрен; рекомендуемая доза фазы 2 составляет 100×10⁶ CAR+ Т-клеток, которые в настоящее время исследуются в испытании iMMagine-1.
• Данное исследование фазы 1 не было спроектировано для доказательства превосходства одного лечения над другим; необходимы более длительные наблюдения для оценки устойчивости ответа и долгосрочной безопасности.

Введение: Почему это исследование важно

Множественная миелома — это рак плазматических клеток, которые являются иммунными клетками, обитающими в костном мозге. Когда заболевание возвращается после лечения (рецидивирующее) или перестает реагировать на лечение (рефрактерное), пациентам требуются новые варианты терапии.

Терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR), нацеленные на антиген созревания В-клеток (BCMA), улучшили результаты лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. BCMA — это белок, находящийся на поверхности клеток миеломы. Терапия CAR T-клетками представляет собой метод лечения, при котором собственные иммунные Т-клетки пациента собираются, генетически модифицируются для распознавания конкретной мишени и затем возвращаются пациенту.

Некоторые пациенты остаются свободными от заболевания более чем через 5 лет после лечения цилтакабтагеном аутолейцел (cilta-cel), одобренной в настоящее время терапией CAR T-клетками, нацеленной на BCMA. Этот факт указывает на то, что для некоторых пациентов возможен потенциальный выздоровление.

Однако с препаратом cilta-cel сообщалось о редких, но необратимых неврологических эффектах, связанных с синдромом нейротоксичности, опосредованным эффекторными клетками иммунитета (ICANS). К ним относятся паркинсонизм (двигательное расстройство с тремором и ригидностью) и синдром Гийена-Барре (состояние, при котором иммунная система атакует нервы, вызывая слабость). Также сообщалось об иммуноопосредованном энтероколите (воспалении кишечника, вызванном иммунными клетками).

Патопроцессологические особенности этих токсических эффектов остаются плохо изученными. Так же малоизученными являются механизмы различий, объясняющие, почему эти токсические эффекты относительно отсутствуют при других терапиях CAR T-клетками, нацеленными на BCMA.

Все одобренные в настоящее время Т-клетки с CAR, нацеленные на CD19 для лечения лимфомы, имеют одинаковый связующий элемент на основе одноцепочечного вариабельного фрагмента FMC63. В отличие от них, cilta-cel, идекабтаген вилеуцел (ide-cel) и anitocabtagene autoleucel (anito-cel) используют различные связующие элементы для BCMA. Связующий элемент — это часть CAR, которая распознает и прикрепляется к целевому белку.

Уникальные характеристики связующего элемента влияют на силу сигнала и последующую функцию Т-клеток. Эти характеристики включают кинетику ассоциации-диссоциации взаимодействий антиген-рецептор, то есть скорость, с которой связующий элемент прикрепляется к мишени и отделяется от нее. Эти различия могут способствовать наблюдаемым клиническим профилям различных препаратов.

Anito-cel (ранее называвшийся CART-ddBCMA) — это экспериментальная аутологичная терапия CAR T-клетками, нацеленная на BCMA. «Аутологичный» означает, что клетки получены из собственного тела пациента. Anito-cel использует небольшой (8 кДа) de novo-сгенерированный связующий элемент d-домена (ddBCMA). Этот связующий элемент спроектирован для быстрого сворачивания и быстрого отсоединения (fast off-rate). Быстрое отсоединение означает, что после прикрепления к BCMA он быстро отделяется от него.

Связующий элемент ddBCMA также спроектирован для ограничения антиген-независимой агрегации, которая наблюдалась при обычных CAR-связующих элементах на основе антител. Антиген-независимая агрегация означает слипание связующих элементов даже в отсутствие целевого белка.

Достаточно быстрое отсоединение может способствовать улучшению передачи сигнала. Сигнал является достаточно сильным для уничтожения опухолевых клеток, но минимизирует высвобождение цитокинов и гибель клеток, индуцированную активацией. Это происходит потому, что быстрая диссоциация антигена и повторное связывание происходят без длительного удержания.

Продолжительное взаимодействие между Т-клетками CAR и клетками, экспрессирующими антиген, может привести к состоянию функционального истощения Т-клеток. Это истощение снижает серийное убийство, то есть уничтожение нескольких опухолевых клеток одной Т-клеткой CAR. Оно также приводит к интенсивному производству цитокинов.

В данной статье сообщается о результатах безопасности и эффективности первого в человеке исследования фазы 1, оценивающего anito-cel у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Исследователи также оценили in vitro характеристики связующего элемента anito-cel. «In vitro» означает проведение экспериментов в лабораторных условиях вне организма. Целью было изучение свойств, которые могут способствовать наблюдаемому на сегодняшний день профилю клинической безопасности.

Что такое Anito-cel и как он работает?

Anito-cel — это тип терапии CAR T-клетками. Лечение начинается со сбора собственных Т-клеток пациента. Затем эти клетки генетически модифицируются в лаборатории так, чтобы на их поверхности находился химерный антигенный рецептор (CAR).

CAR, используемый в anito-cel, нацелен на BCMA — белок, находящийся на клетках миеломы. Связующая часть этого CAR называется ddBCMA. Это небольшой фрагмент белка размером всего 8 кДа, который был сгенерирован de novo, то есть спроектирован с нуля, а не получен из антитела.

Связующий элемент ddBCMA имеет две ключевые особенности конструкции:

• Быстрая диссоциация: После связывания с BCMA биндер быстро высвобождается. Это позволяет CAR T-клетке двигаться дальше и атаковать другие опухолевые клетки.
• Ограниченная агрегация: Биндер спроектирован так, чтобы не слипаться при отсутствии целевого антигена. Конвенциональные биндеры CAR на основе антител могут образовывать агрегаты в отсутствие антигена, что может привести к нежелательной активации.

Эти конструктивные особенности предназначены для того, чтобы позволить CAR T-клеткам эффективно уничтожать опухолевые клетки, при этом выделяя меньше воспалительных цитокинов. Цитокины — это химические сигналы, которые выделяют иммунные клетки. Избыток цитокинов может вызывать серьезные побочные эффекты.

Как проводилось исследование

Это было исследование фазы 1, которое является первым этапом тестирования нового метода лечения на людях. В исследовании оценивался аниото-цел у подходящих взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.

Для соответствия критериям включения пациенты должны были получить как минимум три предыдущих линии терапии. Эти предыдущие лечения должны были включать иммуномодулирующий агент, ингибитор протеасомы и моноклональное антитело против CD38. Альтернативно, пациенты могли соответствовать критериям, если у них была рефрактерная болезнь тройного класса, то есть их болезнь была рефрактерна ко всем трем классам препаратов.

Исследование включало два компонента: эскалацию дозы и расширение выборки. Эскалация дозы означает тестирование возрастающих доз для определения оптимальной. Расширение выборки означает лечение большего числа пациентов при выбранной дозе для получения дополнительной информации о безопасности и активности.

Пациенты получали аниото-цел на одном из двух уровней дозы:

• Уровень дозы 1: 100×10⁶ CAR+ T-клеток
• Уровень дозы 2: 300×10⁶ CAR+ T-клеток

Клетки вводились в день 0. Образцы периферической крови получали при скрининге, в день 0 и в различные моменты времени после инфузии для корреляционного анализа.

Для определения рекомендуемой дозы фазы 2 использовалась стандартная схема «3+3». Это означает, что в каждой когорте уровня дозы было набрано 6 пациентов. Размер когорты расширения отражал клинические и операционные соображения, а не формальную статистическую мощность. Размер когорты примерно из 26 пациентов был признан достаточным для характеристики безопасности и оценки предварительной активности при рекомендуемой дозе.

Исследование финансировалось компаниями Arcellx и Kite, дочерней компанией Gilead. Обе компании внесли вклад в сбор, анализ и интерпретацию данных. Они также составили рукопись и провели ее критический обзор, а также одобрили решение о публикации.

Первичными конечными точками были нежелательные явления в период лечения и установление рекомендуемой дозы фазы 2. Нежелательное явление считалось частью периода лечения, если оно началось в день первой инфузии аниото-цела или позже и продолжалось до 90 дней. Любое нежелательное явление, возникшее в любое время, которое исследователь оценил как связанное с аниото-целом, также учитывалось.

Вторичными конечными точками были лучший общий ответ и общий ответ, оцененные исследователем согласно консенсусным критериям Международной рабочей группы по миеломе, а также фармакокинетика. Фармакокинетика относится к тому, как лечение перемещается и ведет себя в организме.

Исследовательские конечные точки были описаны дескриптивно. К ним относились продолжительность ответа, время до ответа, время до прогрессирования, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость, статус минимальной остаточной болезни (MRD) и результаты производства. Статус MRD относится к тому, можно ли обнаружить крошечные количества раковых клеток. Также были включены корреляционные фармакокинетические и фармакодинамические анализы.

Анализ подгрупп проводился в популяции, пригодной для оценки эффективности. Эта популяция включала всех пациентов, получивших любую дозу (полную или частичную) аниото-цела, и имевших оценку заболевания на исходном уровне и как минимум одну последующую оценку заболевания после базового уровня. Ответ и выживаемость без прогрессирования также оценивались в зависимости от наличия или отсутствия выявленных признаков высокого риска. Эти признаки включали экстрамедуллярное заболевание, уровень β₂-микроглобулина не менее 5,5 мг на литр, высокозлокачественную цитогенетику, высокозлокачественную цитогенетику с включением усиления 1q, плазматические клетки костного мозга не менее 60% и возраст 65 лет или старше.

Для доклинической оценки исследователи сравнили биофизические свойства связывания растворимых белковых версий биндера ddBCMA, используемого в аниото-целе. Исследователи также сравнили двойной вариабельный домен тяжелой цепи (dual-VHH) биндера BCMA, используемого в цилта-целе. Для этого сравнения использовались биослойная интерферометрия и гель-фильтрация.

Функциональная активность CAR in vitro оценивалась с использованием исследовательских CAR T-клеток с ddBCMA или dual-VHH. Эти клетки были получены в одинаковых производственных условиях и имели одинаковую архитектуру CAR. Этот подход позволил исследователям оценить эффекты биндера независимо от трансмембранных и внутриклеточных доменов. CAR T-клетки культивировались либо сами по себе, либо с опухолевыми клетками, экспрессирующими BCMA. Затем исследователи оценивали связывание, цитотоксическую активность, пролиферацию CAR T-клеток и высвобождение цитокинов.

Для статистического анализа данные представлены в виде медиан с диапазонами для непрерывных переменных и в виде чисел с процентами для категориальных переменных. Оценки продолжительности ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости рассчитывались методом Каплана-Мейера и сообщаются с соответствующими 95% доверительными интервалами. Поскольку исследование не было предназначено для проверки гипотез, доверительные интервалы являются описательными и не корректировались на множественность.

Кто были пациенты в этом исследовании?

С 6 января 2020 года по 25 июля 2022 года было набрано всего 40 пациентов, у которых успешно произвели аниото-сел. Два пациента не underwent инфузии. У одного пациента была инфекция, а у другого — гипоксия, вызванная сердечной недостаточностью (низкий уровень кислорода в крови из-за сердечной недостаточности). Оба пациента имели доступный клеточный продукт.

Для когорты расширения дозы был выбран уровень дозы 1. Это решение было принято, потому что профили безопасности и эффективности были схожи с теми, которые наблюдались при уровне дозы 2, а успешность производства составила 100%.

Характеристики пациентов были схожи в обеих когортах доз. Пациенты представляли собой типичных пациентов с множественной миеломой, рецидивирующей или рефрактерной после многочисленных предшествующих курсов лечения.

Ключевые базовые характеристики 38 пациентов, получивших аниото-сел:

• Медианный возраст: 66 лет (диапазон от 44 до 76)
• Возраст 65 лет и старше: 20 пациентов (53%)
• Мужчины: 23 пациента (61%)
• Женщины: 15 пациентов (39%)
• Белая раса: 32 пациента (84%)
• Черная раса: 4 пациента (11%)
• Азиатская раса: 1 пациент (3%)
• Другая раса: 1 пациент (3%)
• Оценка статуса по ECOG 0: 12 пациентов (32%)
• Оценка статуса по ECOG 1: 26 пациентов (68%)

Оценка функционального статуса по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) проводится по шкале от 0 до 5. Более высокие баллы указывают на большую степень инвалидности.

К высокому риску прогноза на исходном этапе включали:

• Внекостный процесс: 12 пациентов (32%). Внекостный процесс определялся как наличие плазмоцитомы, не связанной с костной тканью, при скрининге или на базовом визите.
• Плазматические клетки костного мозга не менее 60%: 12 пациентов (32%)
• Уровень β₂-микроглобулина не менее 5,5 мг/л: 7 пациентов (18%)
• Цитогенетическая аномалия высокого риска: 11 пациентов (29%). Под этим подразумевалось наличие делеции 17p, транслокации t(14;16) или t(4;14).
• Цитогенетическая аномалия высокого риска с учетом усиления 1q: 26 пациентов (68%)

Другие важные исходные характеристики:

• Медианное количество предыдущих линий терапии: 4 (диапазон от 3 до 14)
• Трехкласс-рефрактерное заболевание: 38 пациентов (100%). Под этим подразумевалось рефрактерность заболевания к иммуномодулирующему агенту, ингибитору протеасомы и моноклональному антителу против CD38.
• Пятипрепарат-рефрактерное заболевание: 26 пациентов (68%). Под этим подразумевалась рефрактерность заболевания как минимум к двум различным иммуномодулирующим препаратам, двум различным ингибиторам протеасомы и одной терапии против CD38.
• Предыдущая аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: 28 пациентов (74%)
• Предыдущая терапия, нацеленная на BCMA: 1 пациент (3%). Под этим подразумевался антитело-препаратный конъюгат, нацеленный на BCMA.
• Медианное время с момента постановки диагноза: 6,5 лет (диапазон от 1,5 до 14,9)
• Бриджинг-терапия: 28 пациентов (74%)

Бриджинг-терапия ограничивалась ранее полученными препаратами, и применение биспецифических моноклональных антител не допускалось. Из 28 пациентов, получавших бриджинг-терапию, у 21 (75%) наблюдалось увеличение или отсутствие изменений опухолевой нагрузки. Это оценивалось на основе процентного изменения уровня сывороточного M-белка, мочевых M-белков или вовлеченных свободных легких цепей в результате бриджинг-терапии. У четырех пациентов (14%) наблюдалось снижение опухолевой нагрузки, а у 3 пациентов (11%) оценка была невозможна.

Ключевые данные по безопасности

Среди 38 пациентов, получавших анито-цел, со средним периодом наблюдения 38,1 месяца у всех 38 (100%) был зафиксирован как минимум один нежелательный побочный эффект в течение периода лечения. Это была первичная конечная точка. У общего числа 37 пациентов (97%) наблюдался нежелательный побочный эффект 3-й степени тяжести или выше. Наиболее распространенными были цитопении. Цитопения — это низкий уровень клеток крови. Случаев 5-й степени тяжести не было. Событие 5-й степени тяжести является фатальным.

Из 32 пациентов, оцененных в когорте уровня дозы 1, у 31 (97%) наблюдался нежелательный побочный эффект 3-й степени тяжести или выше.

Наиболее распространенными нежелательными побочными эффектами любой степени тяжести были:

• Нейтропения (низкий уровень нейтрофилов): 33 пациента (87%)
• Тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов): 26 пациентов (68%)
• Анемия (низкий уровень эритроцитов): 24 пациента (63%)
• Гипофосфатемия (низкий уровень фосфатов): 18 пациентов (47%)
• Усталость: 17 пациентов (45%)
• Лимфопения (низкий уровень лимфоцитов): 15 пациентов (39%)
• Гипокалиемия (низкий уровень калия): 13 пациентов (34%)
• Гипогаммаглобулинемия (низкий уровень защитных антител): 12 пациентов (32%)
• Запор: 10 пациентов (26%)
• Диарея: 10 пациентов (26%)
• Снижение аппетита: 9 пациентов (24%)
• Головокружение: 9 пациентов (24%)
• Головная боль: 9 пациентов (24%)
• Гипокальциемия (низкий уровень кальция): 8 пациентов (21%)
• Лейкопения (низкий уровень лейкоцитов): 8 пациентов (21%)
• Тошнота: 8 пациентов (21%)

К нежелательным явлениям особого интереса относились синдром высвобождения цитокинов, ICANS и инфекции 3-й степени тяжести или выше.

Синдром высвобождения цитокинов развился у 36 пациентов (95%). В их число вошли 30 из 32 пациентов (94%), получавших анито-цел в дозовом уровне 1. Ни один из пациентов, получавших анито-цел в дозовом уровне 1, не имел синдрома высвобождения цитокинов 3-й степени тяжести. У одного пациента (17%), получавшего анито-цел в дозовом уровне 2, развился синдром высвобождения цитокинов 3-й степени тяжести. Медиана времени до начала синдрома высвобождения цитокинов составила 2 дня (диапазон от 1 до 12). Медиана продолжительности составила 5 дней (диапазон от 1 до 9).

ICANS развился у 7 пациентов (18%) в целом. В их число вошли 6 из 32 пациентов (19%), получавших анито-цел в дозовом уровне 1. У пяти пациентов (16%) наблюдалась ICANS 1–2-й степени тяжести, а у одного пациента (3%) — ICANS 3-й степени тяжести. Медиана времени до начала ICANS составила 5 дней (диапазон от 3 до 7). Медиана продолжительности составила 4 дня (диапазон от 1 до 17).

Всего 32 из 38 пациентов (84%) получили тоцилизумаб, а 25 (66%) — дексаметазон для лечения синдрома высвобождения цитокинов, ICANS или обоих состояний. Тоцилизумаб и дексаметазон являются препаратами, используемыми для управления этими побочными эффектами.

Гипогаммаглобулинемия присутствовала у 6 пациентов (16%) как постоянное заболевание в анамнезе на момент включения в исследование. У двенадцати пациентов (32%) развилась гипогаммаглобулинемия в период лечения после получения анито-цела.

Инфекции любой степени тяжести развились у 21 пациента (55%). У шести пациентов (16%) наблюдались инфекции 3-й степени тяжести или выше. Инфекций 5-й степени тяжести не было.

Других нежелательных явлений особого интереса не наблюдалось. В частности, не было случаев паркинсонизма, парезов черепных нервов, синдрома Гийена — Барре или колита. Вторых первичных Т-клеточных раков не зарегистрировано.

Вторичный первичный миелодиспластический синдром был зарегистрирован у 3 из 38 пациентов (8%) как нежелательное явление. Миелодиспластический синдром — это заболевание, при котором костный мозг вырабатывает недостаточно здоровых клеток крови. Эти события произошли на фоне прогрессирования заболевания и после воздействия цитотоксической химиотерапии. Исследователи оценили эти события как не связанные с анито-целом.

Ключевые результаты эффективности: насколько хорошо подействовало лечение?

Среди 38 пациентов из популяции, пригодной для оценки эффективности, у всех 38 (100%; 95% доверительный интервал [ДИ], от 91 до 100) был отмечен ответ. Это являлось вторичной конечной точкой. У 30 пациентов (79%; 95% ДИ, от 63 до 90) был достигнут полный ответ. У 35 пациентов (92%; 95% ДИ, от 79 до 98) был отмечен очень хороший частичный ответ или лучше.

В ходе анализа исследовательских конечных точек:

• Медиана продолжительности ответа: 29,1 месяца (95% ДИ, от 15,8 до 35,1)
• Сохраняющийся ответ: у 13 пациентов (34%)
• Медиана выживаемости без прогрессирования: 30,2 месяца (95% ДИ, от 16,6 до 36,2)
• Выживаемость без прогрессирования через 24 месяца: 57% (95% ДИ, от 39 до 71)
• Медиана общей выживаемости: не достигнута (95% ДИ, от 33,3 месяца до невозможности оценки)
• Общая выживаемость через 36 месяцев: 65% (95% ДИ, от 46 до 79)

Среди 28 пациентов, у которых можно было оценить статус минимальной остаточной болезни (МОБ), у 25 (89%) был зарегистрирован отрицательный статус МОБ при пороге чувствительности 10⁻⁵. У 22 пациентов (79%) был отмечен отрицательный статус МОБ при пороге чувствительности 10⁻⁶. У 20 пациентов (71%) был зафиксирован отрицательный статус МОБ на фоне полного ответа или лучше.

Устойчивый отрицательный статус МОБ в течение как минимум 12 месяцев после первой оценки, показавшей отсутствие МОБ, наблюдался у 13 из 18 пациентов (72%) из популяции, пригодной для оценки эффективности, имевших достаточную продолжительность наблюдения.

Медиана наблюдения за выживаемостью без прогрессирования среди пациентов из популяции, пригодной для оценки эффективности, составила 33,9 месяца. Она была рассчитана с использованием метода обратной кривой Каплана–Мейера. Среди пациентов с устойчивым отрицательным статусом МОБ в течение как минимум 12 месяцев ни у одного не было зарегистрировано прогрессирования заболевания или смерти в течение 33 месяцев после инфузии анито-села.

Также была оценена выживаемость без прогрессирования среди подгрупп пациентов, сформированных в зависимости от наличия или отсутствия признаков высокого риска. К таким признакам относились экстрамедуллярное поражение и уровень β₂-микроглобулина не менее 5,5 мг/л.

Как анито-сел ведет себя в организме

Продукты для инфузии анито-села продемонстрировали высокую жизнеспособность клеток. Медиана CAR-положительности составила 72%. Наблюдалась низкая межпациентная вариабельность экспрессии CAR на одну клетку, медиана составила 2,2 векторные копии на клетку. Выход препарата был высоким.

После однократной инфузии анито-сел underwent robust expansion у всех пациентов. Медиана максимального пикового расширения составила 139 000 копий на микрограмм геномной ДНК (диапазон, от 10 100 до 686 000) и была достигнута в медиане через 13 дней (диапазон, от 8 до 59). Это соответствует медиане 22 000 копий на микрограмм в периферической крови (диапазон, от 2 до 10 868).

Медиана площади под кривой между днем инфузии и 28-м днем составила 1 240 000 копий на микрограмм геномной ДНК×дни (диапазон, от 80 500 до 8 980 000). Уровни CAR-трансгена снижались до базовых значений к 3-му месяцу. CAR был обнаружен на 24-м месяце у одного пациента.

Медиана максимального периферического расширения составила 175 000 копий на микрограмм геномной ДНК (диапазон, от 10 068 до 686 000) среди пациентов, получавших дексаметазон для лечения синдрома высвобождения цитокинов. У тех, кто не получал дексаметазон, этот показатель составил 95 918 копий на микрограмм геномной ДНК (диапазон, от 17 550 до 351 000).

Медиана пикового абсолютного количества лимфоцитов составила 1390 клеток/мкл (диапазон, от 270 до 13 180) среди пациентов, получавших дексаметазон. У тех, кто не получал дексаметазон, этот показатель составил 1010 клеток/мкл (диапазон, от 350 до 3280). Пиковое абсолютное количество лимфоцитов превысило 10 000 клеток/мкл у двух пациентов (5%).

Ни у одного пациента не было зарегистрировано неврологических эффектов, не связанных с ICANS, или иммуноопосредованного колита. Этот результат свидетельствует о том, что само по себе повышенное абсолютное количество лимфоцитов недостаточно для возникновения таких побочных эффектов.

Лечение анито-селом привело к эффективному очищению опухоли от опухолевых клеток. Это подтверждалось снижением уровня растворимого BCMA, начиная с 7-го дня. Уровень достиг минимума в медиане через 88 дней (диапазон, от 53 до 670), а затем у большинства пациентов вернулся к нормальным значениям.

Медианный уровень растворимого BCMA в момент скрининга составил 330 нг на миллилитр (диапазон, от 39 до 4331) среди пациентов, получавших дексаметазон для лечения синдрома высвобождения цитокинов. У тех, кто не получал его, уровень составлял 114 нг на миллилитр (диапазон, от 29 до 503).

Уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов быстро повышались после инфузии anito-cel. Они достигали пика на 5-й день для интерферона-γ (диапазон, от 2 до 32 пг на миллилитр), на 3-й день для интерлейкина-2 (диапазон, от 2 до 29 пг на миллилитр) и на 8-й день для интерлейкина-6 (диапазон, от 3 до 29 пг на миллилитр). Все эти пики предшествовали пику экспансии anito-cel. Большинство уровней цитокинов возвращались к значениям до инфузии к 28-му дню.

Среди пациентов с рецидивом после инфузии anito-cel постхок-анализы показали, что CAR T-клетки не определялись на основе количества копий вектора. Это наблюдалось несмотря на наличие измеримых уровней растворимого BCMA у всех пациентов, кроме одного, в момент прогрессирования заболевания.

Сравнение лабораторных данных: ddBCMA по сравнению с биспецифическими связывающими молекулами Dual-VHH

В лабораторных исследованиях исследователи сравнили связывающую молекулу ddBCMA, используемую в anito-cel, со связывающей молекулой dual-VHH, используемой в cilta-cel. Связывающая молекула ddBCMA имела более высокую скорость диссоциации (off-rate), чем связывающая молекула dual-VHH.

Хотя цитотоксичность была схожей при обеих терапиях, CAR T-клетки с ddBCMA приводили к меньшему высвобождению цитокинов. CAR T-клетки с ddBCMA также не вызывали активацию в отсутствие антигена. Они не приводили к внецелевым цитотоксическим эффектам.

Эти лабораторные выводы могут помочь объяснить клинический профиль безопасности, наблюдаемый при использовании anito-cel. Более высокая скорость диссоциации и сниженное высвобождение цитокинов могут способствовать низким частотам тяжелого синдрома высвобождения цитокинов и ICANS, зарегистрированным в исследовании.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Терапия anito-cel привела к высокой частоте ответа у пациентов с тяжелым предшествующим лечением рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. У всех 38 пациентов (100%) был отмечен ответ, а у 79% — полный ответ.

Профиль безопасности отличался редкостью случаев синдрома высвобождения цитокинов и ICANS 3-й степени тяжести или выше. Среди пациентов, получавших рекомендованную дозу фазы 2 в размере 100×10⁶ CAR+ T-клеток, у 94% был зарегистрирован синдром высвобождения цитокинов 1-й или 2-й степени тяжести. Ни у одного пациента при этой дозе не было синдрома высвобождения цитокинов 3-й степени тяжести или выше.

У общего числа пациентов на рекомендованной дозе был зарегистрирован ICANS 1-й или 2-й степени тяжести в 16% случаев, и у 1 пациента (3%) — событие 3-й степени тяжести. Не было зарегистрировано не-ICANS или отсроченных нейротоксических эффектов. В частности, не было случаев паркинсонизма, параличей черепных нервов, синдрома Гийена–Барре или иммуноопосредованного колита.

Эти выводы важны, поскольку с другими CAR T-клеточными терапиями, нацеленными на BCMA, сообщалось о редких, но необратимых нейротоксических эффектах. Отсутствие таких эффектов при использовании anito-cel в данном исследовании предполагает, что конструкция связывающей молекулы ddBCMA может обеспечивать преимущество в безопасности.

Медианная выживаемость без прогрессирования составила 30,2 месяца, а 24-месячная выживаемость без прогрессирования — 57%. 36-месячная общая выживаемость составила 65%. Среди пациентов, у которых поддерживалось устойчивое состояние отрицательного результата по минимальной остаточной болезни в течение как минимум 12 месяцев, ни один пациент не имел прогрессирования заболевания или смерти в течение 33 месяцев после инфузии anito-cel.

Когорта расширения дозы продолжала работу с уровнем дозы 1 (100×10⁶ CAR+ T-клеток). Эта доза впоследствии была выбрана для тестирования фазы 2 в исследовании iMMagine-1.

Ограничения: что исследование не смогло доказать

Это было исследование фазы 1. Исследования фазы 1 предназначены прежде всего для оценки безопасности и определения рекомендованной дозы для дальнейшего тестирования. Они не предназначены для доказательства того, что одно лечение лучше другого.

Исследование не было спроектировано для проверки гипотез. В связи с этим доверительные интервалы носят описательный характер и не корректировались на множественность сравнений. Это означает, что результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Размер когорты расширения отражал клинические и операционные соображения, а не формальную статистическую мощность. Размер когорты примерно в 26 пациентов был признан достаточным для характеристики безопасности и оценки предварительной активности на рекомендованной дозе. Это относительно небольшое количество пациентов.

Медиана наблюдения составила 38,1 месяца. Для оценки долговечности ответов и долгосрочной безопасности требуется более длительное наблюдение.

Два пациента не прошли инфузию из-за инфекции и гипоксии, вызванной сердечной недостаточностью. Это означает, что результаты по безопасности и эффективности применимы только к пациентам, которые смогли получить инфузию.

Вторичный первичный миелодиспластический синдром был зарегистрирован у 3 из 38 пациентов (8%). Эти случаи произошли на фоне прогрессирования заболевания и после воздействия цитотоксической химиотерапии. Исследователи оценили эти события как не связанные с anito-cel. Однако полностью исключить возможность связи нельзя.

Рекомендации и следующие шаги

Anito-cel является экспериментальной терапией. Она еще не одобрена для широкого применения. Пациентам, заинтересованным в этом лечении, следует обсудить возможности участия в клинических испытаниях со своей медицинской командой.

Рекомендованная доза фазы 2 была установлена на уровне 100×10⁶ CAR+ Т-клеток. Эта доза была выбрана потому, что профили безопасности и эффективности были схожи с теми, которые наблюдались при более высокой дозе, а успешность производства составила 100%.

Уровень дозы 1 был впоследствии выбран для тестирования в фазе 2 в исследовании iMMagine-1. Это исследование предоставит больше информации о безопасности и эффективности anito-cel на большей группе пациентов.

Пациентам, рассматривающим возможность терапии CAR T-клетками, следует знать о возможных побочных эффектах. К ним относятся синдром высвобождения цитокинов и ICANS. В данном исследовании эти побочные эффекты были в основном легкой степени тяжести и поддавались контролю с помощью тоцилизумаба и дексаметазона.

Пациентам также следует знать, что гипогаммаглобулинемия (низкий уровень защитных антител) наблюдалась у 32% пациентов в период лечения. Инфекции любой степени тяжести возникли у 55% пациентов, из них у 16% — инфекции 3-й степени тяжести или выше. Мониторинг инфекций важен после терапии CAR T-клетками.

Авторы исследования пришли к выводу, что терапия anito-cel привела к высокой частоте ответа у пациентов с тяжелым предшествующим лечением рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Синдром высвобождения цитокинов и ICANS 3-й степени тяжести или выше были редкими.

Часто задаваемые вопросы

Что такое anito-cel и как он работает?

Anito-cel — это экспериментальная терапия CAR T-клетками, созданная из собственных Т-клеток пациента, которые модифицированы для нацеливания на BCMA на клетках миеломы. Его связывающий элемент, ddBCMA, разработан так, чтобы быстро прикрепляться и отсоединяться, не образуя скоплений, с целью уничтожения опухолевых клеток при меньшем выделении воспалительных цитокинов.

Одобрен ли anito-cel, и как пациенты могут получить к нему доступ?

Anito-cel является экспериментальным препаратом и еще не одобрен для широкого применения. Пациентам, заинтересованным в этом лечении, следует обсудить возможности участия в клинических испытаниях со своей медицинской командой. Рекомендуемая доза фазы 2 составляет 100×10⁶ CAR+ Т-клеток, и эта доза тестируется в исследовании iMMagine-1.

Когда пациенту с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой следует получить второе мнение о терапии CAR T-клетками?

Anito-cel — это экспериментальная терапия CAR T-клетками, нацеленная на BCMA, еще не одобренная для широкого применения; данные фазы 1 получены от 38 пациентов с тяжелым предшествующим лечением, у всех из которых наблюдался ответ, а у 79% — полный ответ, со средней выживаемостью без прогрессирования 30,2 месяца. Поскольку исследование не было предназначено для доказательства превосходства одного лечения над другим и необходимы более длительные наблюдения, второе мнение может помочь прояснить, подходит ли вам клиническое испытание, одобренная терапия CAR T-клетками, нацеленная на BCMA, или другой вариант. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Phase 1 Study of Anito-cel, a d-Domain BCMA CAR T Cell for Refractory or Recurrent Myeloma

Authors: M.J. Frigault, B. Dhakal, A.J. Jakubowiak, N. Raje, K. Banerjee, C.J. Mu, K.C. Hart, S. Shachar, L.P. Andrews, L.S. Cheung, F.M. Griffin, A.R. Witter, M. Hyde, C. Pham, N. Gandra, T. Shakya, B. Rajan, C. Cortesio, S.T. Haile, H. Nowyhed, P. Nair-Gupta, P. Mitra, R.J. Chan, A. Kostic, C.R. Heery, J. Rosenblatt, and M.R. Bishop

Publication: New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 1180-92

DOI: 10.1056/NEJMoa2603527

ClinicalTrials.gov number: NCT04155749

Funding: Arcellx and Kite, a Gilead company

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.