Холестерин и рак: от сигнала опасности до мишени для лечения

Содержание

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно: холестерин — это не только проблема сердца
• Как проводилось это исследование: обзор научных данных
• Понимание метаболизма холестерина: основы
• Как раковые клетки синтезируют новый холестерин
• Как раковые клетки захватывают холестерин извне
• Как клетки выделяют и накапливают холестерин
• Оксистеролы: мощные химические родственники холестерина
• Как рак перестраивает регуляцию холестерина
• Ген p53: двойной агент в контроле за холестерином
• Опухолевое микроокружение: враждебная среда
• Некодирующие РНК: маленькие регуляторы генов, связанных с холестерином
• Клинические последствия: нацеливание на холестерин для лечения рака
• Ограничения данного обзора
• Что это означает для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Раковые клетки часто теряют нормальный баланс холестерина, увеличивая его захват и синтез для поддержания роста опухоли и ее распространения.
• Метаболизм холестерина регулируется белками SREBP, а раковые заболевания часто активируют этот путь посредством мутаций или сигналов опухолевого микроокружения.
• Нормальный p53 подавляет выработку холестерина, тогда как мутантный p53 способствует ей, создавая петлю обратной связи, которая может стимулировать рост опухоли.
• Препараты, нацеленные на метаболизм холестерина, такие как статины и ингибиторы ACAT1, изучаются в качестве потенциальных противораковых средств в лабораторных моделях.
• Влияние холестерина на рак зависит от типа опухоли и генетического контекста, поэтому потребуются подходы к персонализированному лечению.

Почему это исследование важно: холестерин — это не только проблема сердца

Большинство людей ассоциируют холестерин с сердечными заболеваниями и закупоркой артерий. Но холестерин играет гораздо более важную роль в организме. Клетки используют холестерин как необходимый строительный блок для своих наружных мембран — защитного барьера, который сохраняет целостность и функциональность каждой клетки. Холестерин напрямую способствует целостности и текучести мембран, помогая им оставаться прочными, но гибкими.

Холестерин также является предшественником (исходным материалом) для желчных кислот и стероидных гормонов. Иными словами, без холестерина организм не смог бы правильно переваривать жиры или вырабатывать ключевые гормоны.

Вот связь с раком: клетки, ставшие злокачественными, теряют контроль над балансом холестерина. В раковых клетках скорости захвата и синтеза холестерина обычно повышаются, что приводит к нарушению метаболизма. Это настолько последовательное явление, что ученые теперь описывают дисгомеостаз холестерина — потерю нормального баланса холестерина — как один из отличительных признаков рака.

Холестерин не просто находится в мембранах. Он влияет на многие фундаментальные свойства рака, включая иммунный ответ, ферроптоз (форму клеточной смерти, зависимой от железа), аутофагию (клеточное перерабатывание), стволовость клеток (способность клеток к самообновлению) и реакцию на повреждение ДНК (способность клетки восстанавливать разорванную ДНК).

Поскольку метаболизм холестерина играет центральную роль в формировании и прогрессировании опухоли, ученые теперь нацеливаются на этот путь как на новое направление в лечении рака. Данная обзорная статья объединяет последние данные о том, как работает метаболизм холестерина в раковых клетках и как препараты, блокирующие переработку холестерина, могут стать частью противораковой терапии.

Как проводилось это исследование: обзор литературы

Эта статья не является описанием одного эксперимента с пациентами. Это обзорная статья, опубликованная в журнале Experimental & Molecular Medicine. Исследовательская группа под руководством доктора Сяньцзюня Юй и доктора Сы Ши из Шанхайского онкологического центра при Университете Фудань в Китае систематически собрала и проанализировала последние научные публикации о метаболизме холестерина при раке.

Авторы изучили опубликованные исследования, описывающие пути метаболизма холестерина в раковых клетках. Они сосредоточились на том, как прогрессирование рака и метаболизм холестерина регулируют друг друга. Они также рассмотрели доказательства эффективности различных препаратов, нацеленных на метаболизм холестерина.

Обзор включает данные лабораторных исследований, моделей на животных (таких как мыши с мутациями SR-BI) и клеточных исследований многих типов рака, включая рак молочной железы, поджелудочной железы, предстательной железы, глиобластому, рак легкого, желудка, эндометрия, печени и яичников. Поскольку это обзор, выводы основаны на объединении множества отдельных научных результатов, а не на наблюдении за одной группой пациентов.

Понимание метаболизма холестерина: основы

Метаболизм холестерина включает четыре основных процесса. Это синтез (создание нового холестерина), захват (поступление холестерина в клетку), эфлюкс (выведение холестерина из клетки) и этерификация (хранение холестерина в модифицированной форме, называемой эфирами холестерина). Все четыре процесса изменены в раковых клетках.

Многие гены, связанные с холестерином, контролируются ключевой регуляторной системой. Эта система центрируется вокруг белков, называемых SREBP (белки, связывающиеся со стерольным регуляторным элементом). Это транскрипционные факторы — белки, которые включают гены — и они играют центральную роль в контроле производства холестерина. SREBP принадлежат к семейству белков, характеризующемуся мотивом «базовый спираль-петля-спираль с лейциновой молнией» (bHLH-Zip), специфической структурной особенностью, которая позволяет им связываться с ДНК.

Существуют три члена семейства SREBP: SREBP-1a, SREBP-1c и SREBP-2. SREBP-1a и SREBP-1c в основном регулируют ферменты, участвующие в метаболизме жирных кислот, триглицеридов и глюкозы. SREBP-2 в основном регулирует метаболизм холестерина.

Как раковые клетки строят новый холестерин

Клетки могут синтезировать собственный холестерин с нуля. Этот процесс называется de novo biosynthesis холестерина и протекает через мевалонатный путь. Весь процесс чрезвычайно сложен и включает около 30 отдельных реакций.

Вот как работает сборочная линия, шаг за шагом:

1. Исходным материалом является ацетил-КоА (ацетилкоэнзим А), молекула, образующаяся из питательных веществ.
2. Две молекулы ацетил-КоА конденсируются в ацетоацетил-КоА. Этот процесс катализирует фермент цитозольная тиолаза.
3. Ацетоацетил-КоА соединяется с другой молекулой ацетил-КоА. Этот этап катализируется ГМГ-КоА-синтазой, в результате чего образуется ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА).
4. ГМГ-КоА-редуктаза (HMGCR) превращает ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту (MVA). HMGCR является основным лимитирующим ферментом, то есть главным «бутылочным горлышком», контролирующим скорость синтеза холестерина. На этом этапе потребляются две молекулы NADPH (носители клеточной энергии).
5. MVA проходит трехступенчатую ферментативную реакцию, включающую фосфорилирование и декарбоксилирование. В результате образуется изоентенилпирофосфат (IPP).
6. Серия ферментативных реакций в цитоплазме превращает IPP в фарнезилпирофосфат (FPP).
7. Две молекулы FPP конденсируются в сквален. Этот процесс катализирует фермент скваленсинтаза.
8. Сквален окисляется до 2,3-эпоксисквалена с помощью фермента скваленэпоксидазы (SQLE).
9. Затем молекула циклизуется в ланостерол.
10. Ланостерол, наконец, превращается в холестерин в результате сложных реакций в эндоплазматическом ретикулуме (ER), фабрике белков и липидов клетки.

Эти биосинтетические процессы энергозатратны. Они зависят от АТФ и NADPH, основных энергетических валют клетки. Это одна из причин, по которой раковые клетки с высокими энергетическими потребностями часто усиливают производство холестерина.

Новосинтезированный холестерин в эндоплазматическом ретикулуме транспортируется напрямую или косвенно к клеточной мембране через аппарат Гольджи, еще один центр клеточной обработки.

Включатель и выключатель генов холестерина

SREBP-2 синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме в виде нефункционального предшественника. Он образует комплекс с белком-партнером SCAP (белок, активирующий расщепление SREBP). Вместе SREBP-2 и SCAP совместно регулируют внутриклеточный уровень холестерина.

Когда холестерин необходим, SREBP-2 должен переместиться из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи. Там два фермента, протеаза сайта 1 (S1P) и протеаза сайта 2 (S2P), отщепляют его от мембраны. После этой последовательной обработки SREBP-2 теряет якорь и высвобождает активный фрагмент, содержащий регион bHLH-Zip. Обработанный SREBP2 входит в ядро в виде гомодимера (пары идентичных единиц). Там он связывается с последовательностью стерол-регуляторного элемента (SRE) в промоторах генов-мишеней — включая HMGCR и SQLE, гены, кодирующие два ключевых фермента построения холестерина. Это активирует транскрипцию генов, то есть клетка начинает строить новую холестеринообразующую machinery.

Высокий уровень холестерина в эндоплазматическом ретикулуме останавливает этот процесс. Холестерин и некоторые связанные с ним молекулы связываются с белком Insig, который удерживает комплекс SCAP-SREBP2 в эндоплазматическом ретикулуме, предотвращая его перемещение в аппарат Гольджи.

Как раковые клетки захватывают холестерин извне

Клетки не полагаются только на синтез собственного холестерина. Они также импортируют его из кровотока. Существует два основных пути поступления внешнего холестерина в клетки.

Первый путь — это захват липопротеина низкой плотности (ЛПНП). Частицы ЛПНП, которые иногда называют «плохим холестерином», связываются с рецепторами ЛПНП (ЛПНР) на клеточной мембране. Затем рецептор ЛПНП посредством эндоцитоза — процесса, при котором мембрана обволакивает частицу, образуя внутреннюю пузырьковую структуру, — переносит ее внутрь клетки. В конце концов частица достигает лизосомы, компартмента для утилизации внутри клетки. Там кислая липаза гидролизует (расщепляет) ее содержимое, высвобождая свободный холестерин. Эндоцитоз, опосредованный рецептором ЛПНП, является наиболее важным механизмом очищения крови от холестерина.

Второй путь включает участие липопротеина высокой плотности (ЛПВП), который иногда называют «хорошим холестерином». Холестерилэфиры ЛПВП попадают в клетки посредством селективного захвата. Этот процесс требует наличия рецептора ЛПВП SR-BI (скавенджер-рецептор класса B типа I), который относится к семейству скавенджер-рецепторов класса B. SR-BI формирует липофильный канал в плазматической мембране. С помощью своего внеклеточного домена SR-BI связывается с холестерилэфирами ЛПВП и селективно доставляет их внутрь клетки.

Структура SR-BI имеет специфические особенности, важные для его функции. Внеклеточная петля SR-BI содержит шесть высококонсервативных остатков цистеина, критически важных для активности SR-BI. Исследования на мышах демонстрируют важность этого рецептора: у мышей с мутациями в гене SR-BI наблюдались повышенные уровни холестерина в плазме. Кроме того, ингибирование гликозилирования SR-BI (процесса присоединения сахарных групп к белкам) приводило к нарушению селективного захвата холестерилэфиров ЛПВП.

Как клетки высвобождают и накапливают холестерин

Холестерин также покидает клетки, и этот процесс высвобождения, называемый эффлюксом, является наиболее важным шагом в обратном транспорте холестерина — системе организма, возвращающей холестерин из тканей обратно в печень.

Вот путь пищевого холестерина по всему организму. Холестерин из пищи всасывается в желудочно-кишечном тракте, где холестерин и триглицериды (жиры) образуют хиломикроны (частицы, переносящие жиры). В кровотоке хиломикроны модифицируются в ремнанты, которые направляются в печень. В печени гепатоциты (клетки печени) секретируют частицы липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП), содержащие липиды и холестерин. Эти частицы далее модифицируются в ЛПНП в кровотоке и транспортируются к периферическим клеткам. Избыточный холестерин в периферических клетках высвобождается в виде холестерина ЛПВП, что запускает обратный транспорт холестерина обратно в печень.

Клетки высвобождают холестерин посредством четырех различных механизмов:

• Пассивная диффузия холестерина, переносимого зрелыми частицами ЛПВП
• Облегченная диффузия, опосредованная SR-B1
• Эффлюкс, опосредованный ABCA1, при котором транспортер из подсемейства A кассетных транспортеров, связанных с АТФ (ABCA1), выводит холестерин при участии ApoA1 (аполипопротеина A1, основного белка в ЛПВП)
• Эффлюкс, опосредованный ABCG, при котором транспортеры из подсемейства G кассетных транспортеров высвобождают холестерин вместе со зрелыми частицами ЛПВП

Свободный холестерин, высвобожденный из плазматической мембраны, подвергается пассивной водной диффузии, движимой градиентом концентрации холестерина. Этот градиент поддерживается за счет этерификации поверхностного холестерина ЛПВП ферментом под названием LCAT (лецитин-холестеролацилтрансфераза).

Плазма содержит не только свободный холестерин, но и эстерифицированный холестерин — холестерин, химически связанный с жирной кислотой. Превращение холестерина в холестерилэфиры опосредуется ферментами под названием ACAT (ацил-КоА:холестеролацилтрансферазы). Существуют две формы: ACAT1 и ACAT2. ACAT1 экспрессируется в большинстве клеток тканей человека. Холестерилэфиры, синтезируемые ACAT1, обычно накапливаются в липидных каплях (внутриклеточных компартментах для хранения жира). ACAT2, напротив, демонстрирует специфичную для развития и вида экспрессию. ACAT2 высоко экспрессируется в кишечнике человека и в печени младенцев. Холестерилэфиры, синтезируемые ACAT2, преимущественно транспортируются липопротеинами, которые могут секретироваться из клеток.

Исследования показали, что экспрессия и активность ACAT-1 повышены в опухолевых клетках молочной железы, поджелудочной железы и глиобластомы (рака мозга), способствуя производству холестерилэфиров. Это имеет значение для распространения рака. Чрезмерное производство холестерилэфиров активирует SREBP1, который способствует метастазированию опухоли (распространению рака на другие части тела). В экспериментах наблюдается и обратный эффект: ингибирование продукции ACAT-1 приводило к подавлению роста глиобластомы и снижению инвазивности клеток рака предстательной железы.

Оксистеролы: мощные химические родственники холестерина

Помимо накопления, холестерин может превращаться в оксистеролы — кислородсодержащие формы холестерина. Эти молекулы присутствуют в организме человека в низких или очень низких концентрациях, преимущественно внутри окисленных липопротеинов. Несмотря на свои низкие уровни, оксистеролы оказывают сильное биологическое действие. Они модулируют текучесть клеточной мембраны и осуществляют другие клеточные функции, включая сигнальные роли при раке.

Оксистеролы образуются двумя путями. Во-первых, они могут возникать в результате автоокисления (спонтанного окисления) в присутствии активных форм кислорода (АФК) — нестабильных молекул, способных повреждать клетки. Во-вторых, ферменты могут производить их целенаправленно. Окисление холестерина обычно происходит на стероидном остове (жесткой кольцевой структуре холестерина) или на алифатической боковой цепи (цепи атомов углерода, присоединенной к кольцам).

Окисление боковой цепи генерирует несколько специфических оксистеролов:

• 27-гидроксихолестерин (27-HC)
• 25-гидроксихолестерин (25-HC)
• 24-гидроксихолестерин (24-HC)
• 22-гидроксихолестерин (22-HC)

Окисление остовых структур образует другой набор:

• 7-кетохолестерин (7-KC)
• 5,6α-эпоксихолестерин и 5,6β-эпоксихолестерин (5,6α-EC и 5,6β-EC)
• 7α-гидроксихолестерин и 7β-гидроксихолестерин (7α/β-HC)

Образование оксистеролов боковой цепи в основном опосредуется ферментами семейства цитохрома P450 (CYP). Специфические ферменты осуществляют конкретные превращения. CYP27A1 образует 27-HC, а CYP7B1 катаболизирует его (расщепляет). CYP46A1 катализирует метаболизм холестерина с образованием 24(S)-HC. CYP11A1 образует 22(R)-HC. Примечательно, что 25-HC образуется холестерин-25-гидроксилазой — ферментом, не входящим в семейство CYP. Помимо этих ферментативных путей, перекисное окисление липидов (окислительное повреждение жиров) косвенно генерирует оксистеролы, такие как оксистеролы B-кольца.

Функции оксистеролов в организме

Оксистеролы действуют как естественные сигнальные молекулы. Несколько из них — включая 22(R)-HC, 25-HC, 27-HC и 24(S)-HC — модулируют активность рецепторов печени X (LXR), транскрипционных факторов, которые помогают поддерживать баланс холестерина. Оксистеролы также могут воздействовать на другие ядерные рецепторы, включая рецепторы RAR-подобные рандомизированные рецепторы (ROR), рецепторы эстрогена (ER) и глюкокортикоидный рецептор (GR). Различные оксистеролы действуют либо как агонисты (активаторы), либо как инверсные агонисты (подавители) ROR, что означает возможность их противоположного воздействия на эти рецепторы.

Конкретные примеры из научной литературы включают:

• 27-HC функционирует как агонист RORγ, активируя его.
• 24(S)-HC и 25-HC действуют как инверсные агонисты RORα и RORγ, подавляя их активность.
• В одном из значимых исследований 25-HC и 22-HC восстановили транскрипционную активность RORγ, которая была подавлена синтетическим ингибитором.
• 22(R)-HC, 24(S)-HC, 25-HC, 27-HC и 7-KC регулируют активность рецепторов эстрогена.
• Молекула под названием OCDO (6-оксо-холестан-3β,5α-диол), образующаяся из 5,6-EC, была идентифицирована как лиганд глюкокортикоидного рецептора. OCDO также действует как двойной лиганд GR и LXR.

27-HC заслуживает особого внимания. Это самый распространенный оксистерол в клеточной мембране и крови. Благодаря своей структуре он легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Ученые иногда называют его «церебростеролом» из-за его присутствия в мозге. Накопление данных связывает 27-HC с раком, особенно с раком молочной железы. Исследования показали, что 27-HC активирует LXR для продвижения метастазирования клеток рака молочной железы с положительным рецептором эстрогена. Однако контекст имеет значение: при раке эндометрия 27-HC стимулирует пролиферацию клеток путем активации рецепторов эстрогена, а не LXR.

25-HC также связан с распространением рака. Он способствует миграции и инвазии клеток при раке легких, желудка и головного мозга. Это происходит за счет активации G-белок-сопряженного рецептора, пути Toll-подобного рецептора 2 (TLR2)/NF-kB и сигнального пути LXR/интерлейкин-1B (IL-1B).

Как рак перестраивает регуляцию холестерина

Раковые клетки не просто используют метаболизм холестерина — они активно его перепрограммируют. Внутренние факторы (такие как молекулы сигнальных путей или сам холестерин) и внешние факторы (такие как микроокружение опухоли) влияют на метаболизм холестерина, регулируя активность транскрипционных факторов SREBP и LXR.

Центральная роль активации SREBP

Активация SREBP играет центральную роль в нарушении метаболизма холестерина у опухолевых клеток. При низком уровне холестерина комплекс SCAP-SREBP2 сортируется в везикулы COPII — крошечные транспортные пузырьки — и перемещается из эндоплазматического ретикулума (ЭР) в аппарат Гольджи. Там запускается протеолитическая активация SREBP2. Этот процесс требует совместной работы четырех компонентов: SCAP, S1P, S2P и SRE. Любая аномалия, например мутация в одном из этих участников, может нарушить метаболизм холестерина.

25-гидроксихолестерин (25-HC) и другие оксистеролы связываются с белками Insig гораздо эффективнее, чем сам холестерин. Это связывание способствует присоединению Insig к SCAP, что удерживает комплекс SCAP-SREBP2 в ЭР. В условиях дефицита стеролов (когда клетки лишены этих жиров) происходит деградация Insig1. Комплекс SCAP-Insig диссоциирует, и активируется путь SREBP2, позволяя транскрипцию генов холестерина downstream.

Сигнальные пути, стимулирующие избыточное производство холестерина

В опухолевых клетках гиперактивация сигнального пути PI3K/AKT и изменения в пути p53 влияют на активность SREBP. Путь AKT/mTOR является наиболее изученным путем синтеза холестерина в раковых клетках.

Вот как связаны основные пути:

• AKT стимулирует активность SREBP-2 и ингибирует его деградацию, тем самым способствуя экспрессии генов, связанных с синтезом холестерина.
• mTOR1 (комплекс 1 механистической мишени рапамицина) является важной молекулой верхнего уровня в сигнальном каскаде AKT-индуцированной активации SREBP. mTOR1 способствует образованию активных белков SREBP-2 путем фосфорилирования липина 1 (белка, который в противном случае вошел бы в ядро и подавлял SREBP), а также регулирует транспорт холестерина от лизосом к ЭР.
• PTEN (ген-супрессор опухолей) влияет на активацию AKT и mTOR. Когда PTEN утрачен или инактивирован, сигнальный путь AKT/mTOR усиливается, стимулируя транскрипцию мишеней, опосредованную SREBP-2.
• Мутантный p53 стимулирует мевалонатный путь путем взаимодействия с SREBPs и увеличения активности SREBP. Мутации индуцируют производство мевалонат-5-фосфата (MVP). MVP, в свою очередь, способствует стабилизации мутантного p53 — опасная петля положительной обратной связи, которая поддерживает высокий уровень как мутантного p53, так и производства холестерина.
• Нормальный p53 действует иначе. Он увеличивает экспрессию транспортера эфлюкса холестерина ABCA1, который подавляет созревание SREBP2 и ингибирует мевалонатный путь.
• Сигнальный путь андрогенового рецептора (AR), имеющий значение при раке предстательной железы, опосредует регуляцию вверх экспрессии SCAP и стимулирует активность SREBP.
• Путь Wnt-β-катенин, активируемый при подавлении ресничек, способствует экспрессии генов мевалонатного пути через взаимодействия с SREBP-2.

MIEF2: новый игрок в перепрограммировании липидов

MIEF2 (митохондриальный фактор удлинения 2) является ключевым регулятором митохондриального деления (разделения митохондрий, органелл клетки, производящих энергию). Исследования показывают, что MIEF2 усиливает биосинтез липидов за счет увеличения производства активных форм кислорода в митохондриях. Это способствует последующей активации сигнального пути AKT/mTOR, который повышает уровень SREBP1 и SREBP2 и их транскрипционных мишеней. Эти мишени включают липогенные (жиротворческие) ферменты ACC1, FASN, SCD1, HMGCS1 и HMGCR. Гиперэкспрессия MIEF2, через вызываемую ею митохондриальную дисфункцию, играет ключевую роль в перепрограммировании липидного метаболизма в клетках рака яичников.

LXR: балансирующий противовес

Рецепторы печени X (LXRs) образуют обязательные гетеродимеры с рецепторами ретиноевой кислоты X (RXRs). Они регулируют экспрессию ABCA1 и ABCG1, транспортеров эфлюкса холестерина. Будучи сенсорами, LXRs активируются при высоком внутриклеточном содержании холестерина. Это создает петлю обратной связи: когда холестерина много, LXRs стимулируют клетку выводить его наружу.

Онкоген c-Fos нарушает этот баланс в гепатоцитах (клетках печени). c-Fos ингибирует сигнальный путь LXR и увеличивает производство холестерина и производных холестерина метаболитов, таких как оксистеролы и желчные кислоты. Эти эффекты связаны с увеличением гепатоцеллюлярного карциногенеза (образования рака печени). В нормальных условиях оксистеролы функционируют как эндогенные лиганды (естественные активирующие молекулы) для LXRs, подавляя транскрипционную программу, стимулирующую захват ЛПНП, и способствуя эфлюксу холестерина. Это поддерживает гомеостаз холестерина.

Тонкая настройка на белковом уровне

Синтез холестерина регулируется не только на уровне транскрипции генов, но и на белковом уровне. В условиях богатства стеролами, где транскрипция HMGCR подавлена, синтез HMGCR контролируется производными мевалоната. FPP и GGPP (геранилгеранилпирофосфат) находятся ниже по течению от мевалоната в пути синтеза холестерина. Когда ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статин) истощают запасы мевалоната, доступность FPP и GGPP снижается — это влияет не только на синтез холестерина, но и на пренилирование (жировое маркирование) многих белков, связанных с раком. Производные холестерина, такие как 25-HC, также снижают активность HMGCR.

Сам HMGCR регулируется посттрансляционными модификациями — химическими изменениями, происходящими после сборки белка. К ним относятся ацетилирование, убиквитинирование и фосфорилирование. Несколько E3-убиквитинлигаз (ферментов, которые маркируют белки для разрушения) приводят к деградации HMGCR. Среди этих лигаз называются Gp78, TRC8, HRD1, MARCHF6 и RNF145.

Эту деградацию запускают специфические стеролы, включая С4-диметилированные стеролы, ланостерол и его С24-насыщенное производное 24,25-дигидроланостерол. Интересно, что сам холестерин напрямую не влияет на деградацию HMGCR. Помимо убиквитинирования, HMGCR контролируется путем фосфорилирования. У людей AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа, клеточный сенсор энергии) опосредует фосфорилирование HMGCR в специфическом сайте, называемом Ser872. Это фосфорилирование ингибирует активность HMGCR и снижает выработку холестерина.

Ген p53: двойной агент в контроле холестерина

Ген p53 является одним из самых известных генов в исследованиях рака. В норме он действует как супрессор опухолей — «страж генома» — предотвращая рост поврежденных клеток. Когда p53 мутирует, он теряет эту защитную функцию и может даже приобретать новые вредные способности.

Метаболизм холестерина находится в центре двойной роли p53. Нормальный p53 увеличивает экспрессию ABCA1, транспортера эфлюкса холестерина. Повышение уровня ABCA1 способствует выведению холестерина из клетки. Это подавляет созревание SREBP2 и subsequently ингибирует мевалонатный путь. Таким образом, нормальный p53 удерживает выработку холестерина под контролем.

Мутировавший p53 (mutp53) меняет ситуацию. Он способствует активации мевалонатного пути за счет взаимодействия с SREBP и увеличения активности SREBP. Активированный мевалонатный путь затем повышает уровни MVP (мевалонат-5-фосфата). MVP связывается с мутировавшим p53 и стабилизирует его, защищая от деградации. Это создает петлю положительной обратной связи: мутировавший p53 стимулирует выработку холестерина, а продукт этого пути поддерживает жизнеспособность мутировавшего p53. Результатом является устойчивый повышенный метаболизм холестерина, который питает рост рака.

Исследования на клеточных культурах и животных моделях подтверждают эту картину. Накопление и стабилизация зрелого SREBP2 увеличивает экспрессию ферментов мевалонатного пути при отсутствии p53. При раке простаты потеря нормальной функции p53 в сочетании с сигнализацией андрогенового рецептора усиливает выработку холестерина. Эти данные показывают, что потеря p53 изменяет способ контроля клетками выработки холестерина.

Опухолевое микроокружение: враждебный район

Опухоли не растут изолированно. Они окружены сложной средой, называемой опухолевым микроокружением (TME), которая содержит кровеносные сосуды, иммунные клетки, соединительную ткань и химические сигналы. TME часто бывает кислой, воспаленной и бедной кислородом и питательными веществами. Исследования показывают, что эти внешние условия напрямую влияют на метаболизм холестерина в раковых клетках.

Низкий pH (кислые условия) способствует биосинтезу холестерина. В клетках поджелудочной железы, изученных при pH 6.8 — распространенном кислом уровне в опухолях — гены, реагирующие на низкий pH, опосредуют ядерную локализацию SREBP2. Это повышает экспрессию генов-мишеней SREBP2, стимулируя выработку холестерина.

Важное значение имеют также гипоксические (низко-кислородные) условия и низкая концентрация питательных веществ. Они индуцируют стресс эндоплазматического ретикулума в TME, что влияет на метаболизм холестерина, поскольку холестерин синтезируется в ЭР. Липополисахарид (LPS), молекула из клеточных стенок бактерий, и цитокин TNF (фактор некроза опухоли, воспалительный сигнал) оба усиливают накопление холестерина за счет активации SREBP2. В микроокружении печени факторы роста гепатоцитов (HGFs) активируют метаболизм холестерина через сигнальные пути c-Met/PI3K/AKT/mTOR.

Эти выводы важны, потому что они предполагают, что метаболическое окружение вокруг опухоли не является пассивным. Кислая, воспаленная микроокружающая среда активно побуждает раковые клетки строить больше холестерина, что, в свою очередь, помогает им выживать и расти.

Некодирующие РНК: крошечные менеджеры генов холестерина

Значительная часть человеческого генома не кодирует белки. Вместо этого она производит некодирующие РНК (нкРНК) — молекулы РНК, которые регулируют поведение других генов. Многочисленные исследования показывают, что нкРНК влияют на гомеостаз холестерина, воздействуя на транспорт, захват и эфлюкс холестерина. Эти нкРНК играют критическую роль в прогрессировании рака.

МикроРНК (miRNA) — небольшие молекулы РНК длиной около 22 строительных блоков — являются наиболее изученным классом в этом контексте. Они работают, связываясь с матричной РНК и предотвращая производство белка. Многие miRNA нацелены на ключевые гены холестерина:

• miR-128-1 нацелена на ABCA1 и LDLR, регулируя эфлюкс и захват холестерина
• miR-148a нацелена на ABCA1 и LDLR, регулируя эфлюкс и захват
• miR-130b нацелена на ABCA1 и LDLR, регулируя эфлюкс и захват
• miR-301b нацелена на ABCA1 и LDLR, регулируя эфлюкс и захват
• miR-185 нацелена на SR-B1, регулируя селективный захват холестерина ЛПВП
• miR-96 нацелен на SR-B1, регулируя селективное усвоение холестерина ЛПВП
• miR-223 нацелен на SR-B1, регулируя селективное усвоение холестерина ЛПВП
• miR-24 нацелен на SR-B1, регулируя усвоение холестерина
• miR-33 нацелен на SREBP2 и ABCA1, выступая в качестве верхнего регулятора ABCA1
• miR-183 нацелен на ABCA1, регулируя отток холестерина
• miR-26 нацелен на ABCA1, регулируя отток холестерина
• miR-20a/b нацелен на ABCA1, регулируя отток холестерина
• miR-758 нацелен на ABCA1, регулируя отток холестерина

Поскольку эти маленькие молекулы РНК могут усиливать или подавлять метаболизм холестерина в раковых клетках, они исследуются как биомаркеры (биологические индикаторы заболевания) и как потенциальные терапевтические мишени.

Клинические последствия: нацеливание на холестерин для лечения рака

Проанализированные доказательства приводят к четкому выводу: метаболизм холестерина — это не второстепенный вопрос в онкологии, а часть механизма, обеспечивающего рост опухоли. Это открывает путь к лечению, нарушающему этот механизм.

Существует несколько классов препаратов, нацеленных на метаболизм холестерина, и многие из них уже одобрены для лечения других заболеваний. Наиболее известными являются статины, которые ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу (HMGCR) — ключевой фермент синтеза холестерина. Статины широко применяются при сердечно-сосудистых заболеваниях, однако в данном обзоре подчеркивается их потенциал в онкологии. Блокируя HMGCR, статины истощают мевалонат и его нижестоящие продукты, FPP и GGPP. Эти молекулы являются не только строительными блоками холестерина, но и связываются с множеством белков, связанных с раком, активируя их. Снижение их доступности может замедлить сигнальные пути и рост раковых клеток.

Другие рассмотренные мишени для лекарственного воздействия включают:

• Ингибиторы ACAT1: Блокировка ACAT-1 снижает накопление эфиров холестерина. Исследования показывают, что это ингибирует рост глиобластомы и снижает инвазивность клеток рака предстательной железы.
• Ингибиторы SREBP: Поскольку SREBP2 является главным транскрипционным фактором, управляющим генами холестерина, блокировка его активации может широко подавлять метаболизм холестерина в опухолях.
• Модуляторы SCAP: Воздействие на комплекс SCAP-SREBP2 препятствует попаданию SREBP2 в аппарат Гольджи, где он активируется.
• Ингибиторы PCSK9: PCSK9 обычно индуцирует деградацию рецептора ЛПНП. Ингибирование PCSK9 сохраняет LDLR и увеличивает выведение холестерина из крови. В обзоре PCSK9 упоминается в контексте деградации LDLR, что имеет значение как для сердечно-сосудистых заболеваний, так и для метаболизма рака.
• Агонисты LXR: Активация LXR заставляет клетки выводить холестерин наружу, а не накапливать его. Оксистеролы, такие как 27-HC, действуют через этот путь, хотя их эффекты при раке зависят от контекста — они могут способствовать метастазированию при эстроген-положительном раке молочной железы, но действовать иначе в других ситуациях.

Авторы представляют эти подходы как новую стратегию лечения рака. Однако они подчеркивают, что метаболизм холестерина взаимодействует со многими другими онкологическими путями, включая иммунный ответ, ферроптоз, аутофагию, стволовость и репарацию ДНК. Наиболее перспективным будущим подходом может быть комбинированная терапия — сочетание препаратов, нацеленных на холестерин, с существующей химиотерапией, иммунотерапией или лучевой терапией.

Из данных emerges важный нюанс: эффекты холестерина зависят от типа рака и генетического контекста. Клетки эстроген-положительного рака молочной железы реагируют на 27-HC через активацию LXR, тогда как клетки рака эндометрия реагируют на ту же молекулу через рецепторы эстрогена. Опухоли с мутантным p53 ведут себя иначе, чем опухоли с нормальным p53. Персонализированные планы лечения должны учитывать эти различия.

Ограничения данного обзора

Поскольку это обзорная статья, данный материал синтезирует существующие исследования, а не представляет новые данные клинических испытаний. Авторы отмечают несколько важных ограничений в описываемых ими исследованиях.

Во-первых, большинство данных о механизмах получены в экспериментах на клеточных культурах и животных моделях. То, работают ли эти пути идентичным образом у пациентов с раком, еще предстоит подтвердить.

Во-вторых, метаболизм холестерина сильно зависит от контекста. Один и тот же оксистерол может стимулировать метастазирование при одном типе рака и пролиферацию через другой рецептор при другом. Это усложняет разработку универсальной стратегии лечения.

В-третьих, важны системные эффекты. Холестеринснижающие препараты действуют на весь организм, а не только на опухоль. Иммунной системе также необходим холестерин, и манипуляции с метаболизмом холестерина могут повлиять на способность иммунных клеток бороться с раком. В обзоре отмечается, что холестерин регулирует иммунный ответ, но направление этой регуляции не всегда благоприятно для пациента.

В-четвертых, в литературе существуют противоречивые данные. Например, сам холестерин напрямую не вызывает деградацию HMGCR, но это делают специфические стерольные интермедиаты — тонкое различие, которое подчеркивает необходимость тщательного дизайна таргетной терапии.

Наконец, статья отражает состояние области на 2023 год. Быстрые достижения в этой сфере означают, что новые мишени и препараты постоянно выявляются.

Что это означает для пациентов

Эти исследования не означают, что весь холестерин вреден и что пациентам следует паниковать из-за нормального уровня холестерина. Холестерин необходим для здоровья клеток, и организм строго регулирует его уровень. Проблема при раке заключается в потере этой регуляции.

Для пациентов из данного обзора можно выделить несколько практических выводов:

• Статины изучаются в контексте лечения рака. В обзоре подчеркивается ингибирование мевалонатного пути как правдоподобная стратегия борьбы с раком. Пациенты, которые в настоящее время принимают статины для здоровья сердца, могут задаваться вопросом, влияют ли эти препараты на риск развития рака или его исходы. Клинические испытания изучают этот вопрос, но пациентам не следует менять дозировку или начинать прием статинов без консультации со своей онкологической командой.
• Питание и холестерин могут иметь значение, но механизм сложен. Связь между пищевым холестерином и метаболизмом холестерина в опухоли не является прямой, поскольку раковые клетки производят большую часть собственного холестерина из ацетил-КоА. Будущие исследования могут прояснить, помогают ли диетические вмешательства.
• Тестирование опухоли может направлять лечение. Поскольку статус мутации p53, тип рака и экспрессия рецепторов влияют на то, как работают холестериновые пути, будущее лечение может включать генетическое и молекулярно-генетическое тестирование для определения того, кто получит пользу от препаратов, нацеленных на холестерин.
• Это развивающаяся область. Большая часть доказательств получена в лабораторных моделях. Пациентам следует проявлять осторожность в отношении непроверенных безрецептурных добавок, претендующих на таргетное воздействие на холестерин для лечения рака. Наиболее надежным путем является участие в клинических испытаниях или обсуждение вопроса с онкологом.

Общая картина обнадеживает. Раковые клетки зависят от метаболизма холестерина способами, которые могут отличаться от здоровых клеток. Эта разница — повышенная зависимость раковых клеток от этих путей — создает терапевтическое окно. Препараты, селективно нацеленные на метаболизм холестерина, могут ослабить раковые клетки, сохранив при этом нормальные ткани. В ближайшие годы это направление исследований может привести к появлению новых вариантов лечения для пациентов с раком поджелудочной железы, молочной железы, простаты, печени, яичников и других органов.

Часто задаваемые вопросы

Как холестерин связан с раком?

Раковые клетки теряют нормальный контроль над балансом холестерина. Они обычно увеличивают захват и синтез холестерина, что помогает им расти, выживать и распространяться. Этот аномальный метаболизм холестерина теперь считается одним из признаков рака, и ученые изучают препараты, нацеленные на этот путь, как возможное средство лечения.

Если у меня рак, должен ли я беспокоиться о своем уровне холестерина?

Холестерин необходим для здоровых клеток, и организм строго регулирует его уровень. Проблема при раке заключается в потере этой регуляции, а не просто в высоком уровне холестерина. Клетки производят часть холестерина самостоятельно, но в основном захватывают его извне, и у мышей избыток пищевого холестерина ускорял образование опухолей. Обсудите любые опасения со своей онкологической командой.

Изучаются ли статины в качестве лечения рака?

Да. Статины блокируют ГМГ-КоА-редуктазу (HMGCR), ключевой фермент в производстве холестерина. В лабораторных исследованиях это снижает доступность молекул, активирующих белки, связанные с раком. Клинические испытания изучают влияние статинов на исходы онкологических заболеваний, однако пациентам не следует начинать прием статинов или изменять их дозировку без консультации с онкологом.

Синтезируют ли раковые клетки собственный холестерин или получают его из организма?

Раковые клетки делают и то, и другое. Они могут синтезировать холестерин с нуля через мевалонатный путь, а также импортировать его из кровотока с помощью рецепторов ЛПНП или рецепторов ЛПВП, таких как SR-BI. Оба процесса часто усиливаются при раке, помогая опухолевым клеткам поддерживать необходимый уровень холестерина.

Существуют ли новые препараты, нацеленные на метаболизм холестерина для лечения рака?

Изучается несколько классов препаратов. Помимо статинов, исследователи рассматривают ингибиторы ACAT1, которые уменьшают накопление холестерина и замедляют рост опухоли в лабораторных моделях, а также ингибиторы SREBP, блокирующие главный регулятор генов, связанных с холестерином. Эти препараты находятся на экспериментальной стадии и еще не являются стандартом лечения рака.

Как мутации p53 влияют на холестерин и рак?

Нормальный белок p53 помогает контролировать производство холестерина, способствуя его выведению из клеток. Мутантный p53 действует наоборот: он увеличивает производство холестерина, а продукт этого пути помогает стабилизировать мутантный p53. Это создает цикл, который может поддерживать рост рака, поэтому статус p53 может определять выбор будущего лечения.

Что мне делать с этой информацией о холестерине и раке?

Не изменяйте и не начинайте прием препаратов для снижения уровня холестерина, не посоветовавшись со своим онкологом. Большинство данных получено из лабораторных моделей, а эффекты зависят от типа рака и генетики. Спросите своего врача о клинических испытаниях, которые могут проверить эффективность терапии, нацеленной на холестерин, в вашем случае.

Мой врач не упоминал препараты для снижения уровня холестерина, такие как статины, как часть моего лечения рака. Может ли второе мнение сказать мне, поможет ли этот тип терапии моему раку?

Поскольку метаболизм холестерина теперь понимается как движущая сила многих видов рака, а такие препараты, как статины или ингибиторы ACAT1, изучаются в качестве терапии рака, второе мнение может помочь вам понять, применима ли эта развивающаяся наука к вашей конкретной опухоли. Польза зависит от типа вашего рака, статуса мутации p53 и экспрессии рецепторов, что может предсказать, могут ли препараты, нацеленные на холестерин, оказаться полезными. Второе мнение также поможет прояснить, являетесь ли вы подходящим кандидатом для клинических испытаний этих препаратов, а не полагаться на непроверенные добавки. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Functional significance of cholesterol metabolism in cancer from threat to treatment

Authors: Mingming Xiao, Jin Xu, Wei Wang, Bo Zhang, Jiang Liu, Jialin Li, Hang Xu, Yingjun Zhao, Xianjun Yu, and Si Shi (Mingming Xiao, Jin Xu, and Wei Wang contributed equally).

Affiliation: Department of Pancreatic Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University; Shanghai Pancreatic Cancer Institute; Pancreatic Cancer Institute, Fudan University; and Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China.

Journal: Experimental & Molecular Medicine (2023) 55:1982–1995. Published online September 1, 2023. Received December 4, 2022; revised May 18, 2023; accepted June 20, 2023.

DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-023-01079-w

Corresponding authors: Xianjun Yu (yuxianjun@fudanpci.org) and Si Shi (shisi@fudanpci.org)

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она написана так, чтобы сделать научный материал доступным для широкой аудитории, сохраняя все ключевые выводы, цифры и заключения из оригинальной публикации.