Лечение колоректального рака и его осложнения: полное руководство для пациентов и их семей

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание колоректального рака: что это такое и почему это важно
• Кто находится в группе риска по колоректальному раку?
• Скрытые затраты: финансовое бремя колоректального рака
• Как проводилось данное исследование
• Хирургические варианты лечения
• Лучевая терапия (радиотерапия)
• Химиотерапия: основа лечения колоректального рака
• Таргетная терапия: прецизионная медицина при колоректальном раке
• Управление осложнениями и защита качества жизни
• Что означают эти результаты для пациентов
• Ограничения исследования: что это исследование не смогло доказать
• Рекомендации для пациентов и основные выводы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Хирургическое вмешательство является наиболее распространенным методом лечения и может быть излечивающим при неметастатическом колоректальном раке.
• Комбинированная химиотерапия с использованием 5-ФУ, оксалиплатина или иринотекана увеличивает медиану выживаемости при метастатическом заболевании до 18–20 месяцев.
• Для определенных пациентов доступны таргетные препараты, такие как бевацизумаб и цетуксимаб, однако для применения ингибиторов EGFR необходимо проведение генетического тестирования на мутации в гене K-ras.
• Распространенные побочные эффекты химиотерапии включают диарею, миелосупрессию, выпадение волос и покалывание в нервах, связанное с приемом оксалиплатина.
• При приеме бевацизумаба необходим мониторинг артериальной гипертензии и протеинурии; немедленно сообщайте врачу о любых необычных кровотечениях.

Понимание колоректального рака: что это такое и почему это важно

Колоректальный рак (КРР) — это злокачественное новообразование, которое развивается медленно, часто начинаясь с образований, называемых полипами, на внутренней оболочке толстой или прямой кишки [1,2]. Эти полипы могут перерождаться в рак, когда клетки, выстилающие кишечник, претерпевают генетические мутации, дающие им преимущество в выживании [3,4]. Со временем опухоль может прорастать в кровеносные или лимфатические сосуды, увеличивая риск распространения (метастазирования) рака на другие части тела [1].

Около 95% колоректальных раков являются аденокарциномами, которые начинаются в железах, выделяющих слизь и выстилающих толстую и прямую кишку [1,2]. Оставшиеся 5% включают несколько более редких типов [1,2,5]:

• Карциноидные опухоли, которые возникают из гормоновпродуцирующих клеток кишечника
• Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, которые развиваются из специальных клеток-пейсмейкеров кишечника, называемых интерстициальными клетками Кахаля
• Лимфомы, которые являются раковыми заболеваниями иммунной системы и могут формироваться в толстой или прямой кишке
• Саркомы, которые обычно начинаются в кровеносных сосудах, но иногда формируются в стенках толстой или прямой кишки

Колоректальный рак является третьей по смертности формой рака в Соединенных Штатах [1,6]. Он уступает раку предстательной железы и раку легких у мужчин, а также раку молочной железы и раку легких у женщин. Около 8% всех новых случаев рака приходится на колоректальный рак. Это также вторая по стоимости лечения форма рака, на которую приходится 12,6% всех затрат на лечение рака в США [7].

Финансовое воздействие огромно. Общая годовая медицинская стоимость колоректального рака оценивается в 24,3 миллиарда долларов, из которых 23,7 миллиарда долларов тратится на медицинские услуги и 0,6 миллиарда долларов на рецептурные препараты [7]. Эти цифры отражают только прямые медицинские расходы.

Кто находится в группе риска по колоректальному раку?

Исследователи делят факторы риска колоректального рака на две категории: те, которые можно изменить, и те, которые нельзя. Немодифицируемые факторы риска — это факторы, находящиеся вне контроля человека [3]. В США колоректальный рак чаще встречается среди афроамериканцев и коренных американцев, и эти группы также имеют более низкие показатели выживаемости на всех стадиях заболевания.

Пол также играет роль. У мужчин вероятность развития колоректального рака примерно в 1,5 раза выше, чем у женщин, во всех возрастных группах и странах [3,8]. Возраст является одним из самых сильных факторов риска [3]. Люди старше 65 лет примерно в три раза чаще получают диагноз колоректального рака по сравнению с людьми в возрасте 50–64 лет. По сравнению с людьми в возрасте 25–49 лет, взрослые старше 65 лет в 30 раз чаще получают диагноз колоректального рака.

Вторая группа, модифицируемые факторы риска, включает факторы образа жизни, которые вы, возможно, сможете изменить [3]:

• Ожирение и малоподвижный образ жизни
• Выбор рациона питания
• Курение
• Употребление алкоголя
• Некоторые лекарственные препараты
• Сахарный диабет и инсулинорезистентность

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) является еще одним немодифицируемым фактором риска, повышающим вероятность развития колоректального рака. В статье также отмечается, что колоректальные опухоли растут медленно, поэтому скрининг, позволяющий выявить полипы до их злокачественного перерождения, имеет большое значение. При хирургическом удалении предраковых или небольших локализованных образований часто возможно полное выздоровление [12].

Скрытые издержки: финансовое бремя колоректального рака

Осложнения лечения создают нагрузку, выходящую далеко за рамки физических симптомов. Эти затраты включают физическое, эмоциональное, финансовое и экономическое бремя, а также потерю «лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности» — показателя лет, потерянных из-за болезни или инвалидности [10,11]. Это бремя значительно снижает качество жизни пациентов.

Мета-синтез исследования Ратерфорда и коллег изучил результаты и опыт выживших после колоректального рака, сообщаемые самими пациентами. Результаты показали, что проблемы со стомой — осложнения, связанные с хирургически созданным отверстием (колостомой), через которое отходы покидают тело, — ухудшают физическое, социальное, сексуальное и психологическое функционирование выживших после лечения [11].

Отдельно исследование Редженбогена и коллег (2014 г.) выявило, что пациенты, сообщавшие об осложнениях после операции, испытывали композитное финансовое бремя [10]. Эти пациенты с большей вероятностью [10]:

• Тратили свои сбережения
• Брали деньги в долг или брали кредиты
• Не оплачивали счета по кредитным картам
• Сокращали расходы на еду и одежду
• Снижали активность в сфере досуга и отдыха
• Постоянно беспокоились о своих финансах
• Дольше возвращались к работе

Этот финансовый стресс, связанный с осложнениями колоректального рака, оказывает значительное измеримое влияние на качество жизни выживших. Это одна из главных причин, по которой исследователи работают над созданием новых методов лечения, которые были бы более эффективными и вызывали меньше осложнений [12,13].

Как проводилось это исследование

Данная статья является обзорной, то есть исследователи проанализировали уже опубликованные исследования, а не проводили новый эксперимент с пациентами. Исследовательская команда использовала поисковую систему Google Chrome и базу данных PubMed — Национальной медицинской библиотеки США, содержащую данные о биомедицинских исследованиях.

Их поисковые запросы включали COLORECTAL CANCER, THERAPEUTIC APPROACHES и THERAPEUTIC COMPLICATIONS. Они сочетались с терминами MeSH (Medical Subject Headings) — стандартизированным словарем, используемым для индексации медицинских статей.

Процесс поиска следовал четкому пути фильтрации. Первоначальный поиск вернул 3 229 статей. Исследователи ограничили результаты теми, которые были опубликованы за последние 10 лет, что оставило 1 439 рукописей. После просмотра аннотаций было оценено 850 рукописей. Из них 636 были отклонены, а 214 включены в окончательный анализ. Этот систематический подход обеспечил сбор наилучших доступных доказательств о методах лечения колоректального рака и его осложнениях.

Стандартное лечение колоректального рака в значительной степени зависит от локализации опухоли и стадии прогрессирования заболевания [9]. Поскольку стандартные методы терапии снижают как заболеваемость, так и смертность, а показатели пятилетней выживаемости значительно улучшились, осложнения лечения стали более заметной проблемой, влияющей на качество жизни пациентов.

Хирургические варианты лечения

Хирургическое вмешательство является наиболее распространенным методом лечения колоректального рака [14]. Для пациентов с раком, не распространившимся на другие органы (неметастанзированный колоректальный рак), хирургия остается основным методом радикального лечения — то есть она предоставляет наилучшие шансы на полное удаление опухоли [15]. Конкретные хирургические варианты зависят от локализации опухоли и ее размера [14].

Основные хирургические подходы включают [12,14]:

• Лапароскопия: Малоинвазивная техника, при которой хирурги вводят небольшие инструменты через маленькие отверстия (проколы) в брюшной стенке. Это обычно означает меньшую боль и более быстрое восстановление по сравнению с открытой операцией.
• Полипэктомия: Хирургическое удаление полипов во время колоноскопии. Это стандартный подход для предраковых образований, который может быть радикальным.
• Радиочастотная абляция: Метод лечения, использующий тепло, генерируемое радиоволнами, для уничтожения опухолевых клеток.
• Криоабляция: Техника, использующая экстремальный холод для замораживания и уничтожения злокачественной ткани.
• Колостомия: Процедура, создающая отверстие (стому) на брюшной стенке для выведения отходов из организма, когда нормальный путь невозможен.

Хирургическое удаление предраковых или злокачественных опухолей является эффективным вариантом и может обеспечить полное выздоровление у пациентов с небольшими локализованными злокачественными образованиями [12]. Хирургия также необходима для солидных опухолей, проявивших устойчивость к лучевой и химиотерапии. При олигометастазах в печень или легкие — ограниченных участках распространения рака — могут применяться специализированные техники, такие как селективная внутренняя радиоэмболизация (SIRT), трансартериальная хемоэмболизация (TACE) и радиочастотная абляция [12].

Лучевая терапия (Радиотерапия)

Лучевая терапия использует высокоэнергетическое ионизирующее излучение для уничтожения раковых клеток, повреждая их ДНК [16]. Это один из основных методов лечения колоректального рака наряду с хирургией, химиотерапией и иммунотерапией [16]. Излучение разрывает двойную спираль ДНК внутри раковых клеток, что приводит к гибели клеток [16].

Лучевая терапия может применяться для лечения всех форм рака, но она несет риски для нормальной ткани, включая редкую возможность развития индуцированных излучением новообразований. Для защиты здоровой ткани лучи направляются под разными углами так, чтобы они точно пересекались в опухоли. Это обеспечивает доставку большей поглощенной дозы непосредственно в очаг опухоли, минимизируя воздействие на окружающие здоровые ткани [12].

Различные формы лучевой терапии используются для лечения олигометастазов, то есть рака, распространившегося на несколько изолированных участков [12]. К ним относятся:

• Селективная внутренняя радиоэмболизация (SIRT): Крошечные радиоактивные шарики доставляются непосредственно в кровеносные сосуды, питающие опухоль.
• Трансартериальная хемоэмболизация (TACE): Химиотерапевтические препараты вводятся непосредственно в кровоснабжение опухоли, в сочетании с материалом, блокирующим кровоток.
• Радиочастотная абляция (RA): Тепловая энергия уничтожает опухолевые клетки.

Химиотерапия: Основа лечения колоректального рака

Химиотерапия является основным методом лечения колоректального рака как на ранних стадиях, так и при распространении рака (метастатический колоректальный рак) [9]. Этот метод уничтожает опухолевые клетки за счет цитотоксичности — прямого убийства раковых клеток или подавления их роста и деления [12].

Классы применяемых химиотерапевтических препаратов включают [12]:

• Алкилирующие агенты, которые непосредственно повреждают ДНК
• Антиметаболиты, которые нарушают процессы использования строительных блоков ДНК
• Растительные алкалоиды, которые блокируют деление клеток
• Агенты, влияющие на биологические реакции, для уничтожения или подавления опухолей

При метастатическом заболевании наиболее часто применяемыми химиотерапевтическими агентами являются фторпиримидины (5-фторурацил, или 5-FU), оксалиплатин и иринотекан. Многочисленные схемы лечения с участием нескольких препаратов сочетают 5-FU с оксалиплатином (OX), капецитабином (CAP или XELODA) и иринотеканом (IRI) [17]. Базовое лечение распространенного колоректального рака сочетает 5-FU плюс лейковорин (препарат, повышающий эффективность 5-FU) либо с оксалиплатином, либо с иринотеканом. Такой подход обеспечивает медианную общую выживаемость от 18 до 20 месяцев у пациентов с распространенным заболеванием [9,17,18].

5-фторурацил (5-FU): Исторический основной препарат

5-фторурацил (5-FU) — это синтетический препарат, который на протяжении десятилетий является основным средством системного лечения колоректального рака [21,22]. Он представляет собой фторированный аналог пиримидина, который действует преимущественно путем ингибирования тимидилатсинтазы — фермента, лимитирующего скорость синтеза пиримидиновых нуклеотидов, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК [19,20]. 5-FU обычно вводится совместно с восстановленной формой фолиевой кислоты под названием лейковорин, которая стабилизирует взаимодействие 5-FU с ферментом и повышает его эффективность [23].

Исследования Гхошаля и Джейкоба (1997 г.) показали, что способность 5-FU останавливать рост клеток обусловлена не только ингибированием репликации ДНК [24]. Они обнаружили, что персистентное ингибирование клеточной пролиферации после лечения 5-FU указывает на дополнительную цитотоксичность на уровне РНК. Горлик и Банерджи (2002 г.) дополнительно сообщили, что после активации и превращения 5-FU в трифосфат фтордеоксиуридина он включается в ядерную и цитоплазматическую РНК, вызывая апоптоз клеток (программируемую клеточную гибель) [25].

То, на какие мишени — ДНК или РНК — действует 5-FU, зависит от скорости его инфузии [26,27]. Непрерывная инфузия демонстрирует большую эффективность и действует преимущественно на ДНК, тогда как внутривенное болюсное введение (однократное быстрое введение дозы) проявляет большую активность в отношении РНК. У пациентов с метастатическим раком комбинированное лечение продемонстрировало уменьшение опухолей более чем на 50% примерно у 20% пациентов, а медиана выживаемости увеличилась примерно с 6 месяцев до средних 12 месяцев [28].

Пероральные фторпиримидины: Капецитабин и Тегасур

Пероральные фторпиримидины удобны для пациентов, однако они могут вызывать нестабильное всасывание из-за различий в концентрациях кишечного фермента под названием дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD) [21,22]. Исследователи разработали две стратегии для решения этой проблемы [29]:

1. Использование всасываемого пролекарства фторурацила — препарата, который не разрушается катаболическим ферментом, что позволяет ему правильно всасываться.
2. Совместное введение препарата с ингибитором DPD, который блокирует фермент, который в противном случае разрушил бы лекарство.

Капецитабин — это пероральное пролекарство фторурацила, которое проходит трехэтапный процесс превращения в 5-FU в организме. Тегасур с урацилом избегает нестабильного всасывания в кишечнике при совместном введении с ингибитором DPD (урацилом). Это обеспечивает равномерное всасывание и надежную биодоступность препарата [21,22].

Иринотекан: Ингибитор топоизомеразы

Иринотекан — это полусинтетический производный камптотецина, природного алкалоида. Попав в организм, ферменты карбоксилэстеразы превращают его в активную форму, SN-38 [30]. SN-38 вызывает фрагментацию ДНК и программируемую гибель клеток путем ингибирования топоизомеразы I, фермента, катализирующего разрыв и воссоединение цепей ДНК во время репликации [21]. Он образует комплекс топоизомераза-ингибитор-ДНК, который нарушает функцию ДНК [20]. Более высокая концентрация топоизомеразы I делает клетки более чувствительными к иринотекану [20,31].

Несколько ферментов играют жизненно важную роль во всасывании и метаболизме иринотекана, включая карбоксилэстеразы, β-глюкуронидазу, ферменты UGT, печеночные ферменты CYP3A и белки транспортеров ABC. SN-38 метаболизируется в печени и инактивируется специфическим геном — изоформой 1A1 уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A1) — посредством процесса, называемого глюкуронизацией, а затем выводится через билиарную систему. Полиморфизм (генетическая вариация) в гене UGT1A1 снижает инактивацию SN-38, что приводит к последующему увеличению токсичности, связанной с лечением [32–34].

Иринотекан не применяется у пациентов с гипербилирубинемией (повышенным уровнем билирубина в крови) из-за потенциальной возможности того, что токсичность препарата может еще больше повысить уровень билирубина [21]. Распространенные токсические эффекты иринотекана включают [21]:

• Диарею
• Миелосупрессию (снижение выработки клеток крови в костном мозге)
• Алопеция (выпадение волос)

Комбинирование иринотекана с другими препаратами — либо FOLFIRI (иринотекан, 5-ФУ и лейковорин, вводимые инфузионно), либо IFL (иринотекан с 5-ФУ и лейковорином, вводимыми болюсно) — продемонстрировало улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) [35–37].

Оксалиплатин: Платиновый препарат

Оксалиплатин — это платиновый препарат третьего поколения, который действует путем образования ДНК-аддуктов (связывания с молекулой ДНК), что нарушает репликацию ДНК и запускает клеточный апоптоз [38]. Его история одобрения важна для контекста: он был одобрен в Европе в 1996 году, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило ему ускоренное одобрение в 2002 году, а полное одобрение получено в 2004 году для применения в комбинации с 5-ФУ при продвинутом или метастатическом колоректальном раке [39].

При самостоятельном применении у пациентов с мКРР оксалиплатин обладает ограниченной эффективностью. Однако при комбинации с фторурацилом и лейковорином наблюдается значительная клиническая польза [21]. Это связано со способностью оксалиплатина подавлять тимидилатсинтазу, тот же фермент, на который нацелен 5-ФУ, — что означает эффективное синергическое действие двух препаратов.

Оксалиплатин обладает уникальной структурной особенностью: лигандом 1,2-диаминоциклогексана (DACH). Это отличает его от других платиновых препаратов, затрудняя для клеток восстановление повреждений ДНК, что усиливает противоопухолевый эффект оксалиплатина [20].

Основным токсическим эффектом оксалиплатина является кумулятивная сенсорная нейропатия — повреждение нервов, накапливающееся со временем и вызывающее парестезию (ощущение покалывания, онемения или «мурашек») в руках и ногах. Клинические исследования показали, что добавление оксалиплатина к инфузионному фторурацилу и лейковорину, комбинация, известная как FOLFOX, улучшило как частоту ответа опухоли, так и безрецидивную выживаемость, при этом наблюдается тенденция к увеличению общей выживаемости [21].

Капецитабин: Пероральный антиметаболит

Капецитабин был первым разработанным пероральным химиотерапевтическим препаратом для лечения колоректального рака. При метаболизме в организме он превращается в 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-DFCR), а затем в 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-DFUR). Фермент тимидинфосфорилаза (TP) затем гидролизует 5′-DFUR с образованием 5-ФУ, который оказывает свое цитотоксическое действие.

Многонациональное клиническое исследование фазы III предоставило доказательства в поддержку комбинированной терапии капецитабином и иринотеканом — известной как XELIRI — с бевацизумабом (таргетная терапия) или без него, в качестве терапии второй линии для пациентов с метастатическим КРР [20,40,41].

Таргетная терапия: Точная медицина для колоректального рака

Таргетная терапия действует иначе, чем химиотерапия. Вместо уничтожения всех быстро делящихся клеток таргетные терапии воздействуют на специфические для рака пути. Они работают путем ингибирования клеточной пролиферации, дифференцировки и миграции. Эти препараты также могут изменять микроокружение опухоли — локальные кровеносные сосуды и иммунные клетки вокруг опухоли, — препятствуя развитию опухоли и позволяя иммунной системе осуществлять более мощный ответ [17].

Существует два основных типа таргетной терапии [17]:

• Малые молекулы (молекулярная масса менее 900 дальтон) эффективно проникают в раковые клетки. Они действуют внутри клетки, инактивируя определенные ферменты, что блокирует рост раковых клеток и стимулирует апоптоз. Их молекулярными мишенями являются циклин-зависимые киназы, протеасомы и поли(АДФ-рибоза)полимераза.
• Моноклональные антитела — это более крупные терапевтические антитела, которые распознают мишени вне клетки, включая рецепторы на поверхности клетки или другие сайты, связанные с мембраной. При связывании они напрямую регулируют последующий прогресс клеточного цикла и гибель клеток. Некоторые моноклональные антитела нацелены на другие клетки, такие как иммунные клетки, направляя иммунную систему на атаку рака [17].

Несколько сигнальных путей стимулируют инициирование, прогрессирование и распространение колоректального рака. К ним относятся пути Wnt/β-катенин, Notch, Hedgehog и TGF-β/SMAD, а также каскады, такие как PI3K/AKT и RAS/RAF. Все они являются потенциальными мишенями для противораковых препаратов [17].

У пациентов с метастатическим КРР нацеливание на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) — белок, способствующий росту кровеносных сосудов, и на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) — продлило общую выживаемость до трех лет [20]. Известно, что таргетные терапии имеют меньше побочных эффектов по сравнению с химиотерапией [20].

Тем не менее, терапия anti-EGFR имеет свой собственный профиль побочных эффектов, включая высокую частоту мукозита (воспаление и язвы во рту и пищеварительном тракте) и, реже, электролитные нарушения — особенно гипомагниемию (низкий уровень магния в крови) [42]. Наиболее проблематичными для контроля побочными эффектами являются реакции кожи, особенно состояние, называемое папулопустулезной сыпью (сыпь в виде красных бугорков и гнойных прыщей, похожая на акне). Кроме того, химерный антитело цетуксимаб связано с повышенным риском реакций инфузии — реакций аллергического типа, которые могут возникать во время введения препарата.

В статье подчеркивается, что для помощи пациентам в продолжении противораковой терапии следует внедрять соответствующие стратегии профилактики и управления побочными эффектами с учетом потребностей пациента, адаптированные к степени токсичности.

Ингибиторы ангиогенеза: Лишение опухоли питания

Ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов — играет ключевую роль в росте и выживании опухоли [39]. Когда область внутри опухоли становится бедной кислородом (гипоксия), это запускает усиленную экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), который, в свою очередь, стимулирует выработку VEGF [40,43]. Избыточная экспрессия гена VEGF и высокие уровни циркулирующего в крови VEGF были связаны с неблагоприятным прогнозом при колоректальном раке [44]. Логика антиангиогенной терапии проста: если вы не можете остановить опухоль от построения новых кровеносных сосудов, она не сможет получать питательные вещества и кислород, необходимые для роста и распространения.

Бевацизумаб был первым антиангиогенным препаратом, точно нацеленным на VEGF [21]. Это гуманизированное моноклональное антитело (лабораторно сконструированное антитело, основанное на компонентах человека и мыши), применяемое против VEGF в комбинации с химиотерапией у пациентов с распространенным колоректальным раком. Он снижает образование новых кровеносных сосудов, которые растущие опухоли нуждаются для своего дальнейшего развития [39].

Хотя бевацизумаб хорошо переносится, он имеет некоторые легкие токсические эффекты — в основном обратимую артериальную гипертензию (высокое кровяное давление, которое проходит после прекращения лечения) и протеинурию (наличие белка в моче) [45–47]. Редкие, но серьезные осложнения включают:

• Перфорацию кишечника (дыру в стенке кишечника)
• Серьезные кровотечения
• Риск артериальных эмболических событий (закупорка артерии, которая может вызвать инсульт или инфаркт)
• Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (неврологическое состояние, связанное с отеком мозга)

Клинические исследования показывают улучшение показателей ответа на опухоль и выживаемости без прогрессирования, когда бевацизумаб применяется вместе с фторурацилом и лейковорином у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Добавление бевацизумаба к схемам FOLFIRI или FOLFOX у пациентов с нелеченным метастатическим колоректальным раком также привело к повышению частоты ответа и улучшению показателей выживаемости без прогрессирования [48,49].

Ингибиторы EGFR: Цетуксимаб и Панитумумаб

Для блокирования функции рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) ученые разработали антитела, нацеленные на часть рецептора, находящуюся вне клетки, а также ингибиторы малых молекул, действующие на тирозинкиназный домен внутри клетки. Только два моноклональных антитела против EGFR — цетуксимаб и панитумумаб — показали эффективность в лечении колоректального рака [50].

Цетуксимаб представляет собой химерное антитело класса иммуноглобулина G (IgG) — то есть оно состоит из частей мыши и человека. Он действует, связываясь с внешним доменом EGFR и индуцируя интернализацию — захват рецептора внутрь клетки, где он разрушается. Это связывание предотвращает прикрепление сигналов роста к рецептору, блокируя рост и выживание клеток [39]. Этот процесс приводит к интернализации и деградации рецептора без его активации [39,51]. Цетуксимаб также запускает антителозависимую цитотоксичность, процесс, ведущий к гибели клеток опухоли [39,52]. Дополнительное исследование показало, что цетуксимаб снижает экспрессию VEGF, тем самым уменьшая образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль [53].

Клинические преимущества цетуксимаба хорошо задокументированы. Он улучшил выживаемость без прогрессирования (PFS) у пациентов с метастатическим раком, которые ранее плохо реагировали на иринотекан, применяемый в качестве монотерапии [17]. Когда пациентам, чья болезнь прогрессировала несмотря на лечение фторпиримидинами, иринотеканом и оксалиплатином, назначали еженедельный цетуксимаб, они продемонстрировали улучшения как в выживаемости без прогрессирования, так и в общей выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими только поддерживающую терапию [21,54].

В исследовании пациентов с метастатическим раком, нечувствительным к иринотекану (раком, который перестал реагировать на иринотекан) [55]:

• Один цетуксимаб обеспечил частоту ответа опухоли 10%
• Цетуксимаб в комбинации с иринотеканом обеспечил частоту ответа опухоли 20%

Это подтвердило выдающуюся способность цетуксимаба преодолевать резистентность опухолевых клеток к иринотекану. Другие исследования подтвердили продление общей выживаемости и PFS при использовании цетуксимаба у пациентов, чей рак не поддался предшествующему лечению фторпиримидинами, иринотеканом или оксалиплатином [17].

Панитумумаб — это полностью гуманизированное моноклональное антитело, которое также нацелено на EGFR, но вводится по двухнедельному графику (каждые две недели) с активностью, аналогичной цетуксимабу при метастатическом колоректальном раке [50]. Он обеспечил положительный ответ опухоли у 9% пациентов, которые ранее получали лечение фторурацилом в комбинации либо с оксалиплатином, либо с иринотеканом [56].

Поскольку только определенные пациенты реагируют на цетуксимаб и панитумумаб, исследователи используют молекулярные маркеры для прогнозирования того, кто получит пользу от этих ингибиторов EGFR [21]. Для этой цели в настоящее время используются две характеристики опухоли:

• Количество копий EGFR, измеряемое с помощью метода флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). Высокое количество копий EGFR связано с более высокой частотой ответа на опухоль и большей безрецидивной и общей выживаемостью.
• Статус мутации гена K-ras. У пациентов, чьи опухоли имеют мутацию в гене K-ras, развивается резистентность при лечении цетуксимабом или панитумумабом, со сниженной частотой ответа и худшей выживаемостью [57].

Это означает, что врачи могут провести генетическое тестирование опухоли до начала терапии ингибиторами EGFR, что позволит избежать ненужного воздействия побочных эффектов у пациентов, которым она не принесет пользы.

Управление осложнениями и защита качества жизни

Необходимость управления осложнениями лечения является острой — не только из-за влияния на качество жизни, но и потому, что осложнения могут влиять на саму выживаемость. Данные, полученные от самих пациентов, показывают, что осложнения распространены и носят глубокий характер. Проблемы со стомой и финансовые трудности, упомянутые ранее, — лишь часть общей картины.

В статье выделяются несколько категорий осложнений, связанных с каждым основным видом лечения:

• Осложнения, связанные с хирургическим вмешательством, способствуют финансовому бремени, задержке возвращения к работе и нарушению функций организма.
• Осложнения лучевой терапии возникают из-за воздействия радиации на нормальные ткани, а такие техники, как использование наклонных пучков, применяются для их минимизации.
• Осложнения химиотерапии включают диарею, миелосупрессию, выпадение волос и повреждение нервов — каждое из которых требует специфического управления.
• Осложнения таргетной терапии включают кожные высыпания, мукозит, электролитные нарушения и риск кровотечений или перфорации кишечника.

Стратегии управления этими осложнениями адаптируются как к виду лечения, так и к степени тяжести побочных эффектов. Для иринотекана генетическое тестирование на полиморфизм UGT1A1 позволяет выявить пациентов с повышенным риском токсичности, чтобы можно было скорректировать дозировку. Нейропатия, связанная с оксалиплатином, требует мониторинга, а коррекция дозы часто необходима при нарастании симптомов. Кожные реакции на анти-EGFR препараты требуют активных протоколов ухода за кожей и лечения, соответствующего степени тяжести высыпаний. Мониторинг артериального давления обязателен во время терапии бевацизумабом, а пациентов необходимо предупредить о немедленном сообщении о любых необычных кровотечениях.

Конечная цель, которую описывают авторы, ясна: разработать новые терапевтические подходы с меньшим количеством осложнений и меньшей нагрузкой, чтобы пациенты могли продолжать лечение, улучшить выживаемость и наслаждаться лучшим качеством жизни после окончания лечения.

Что означают эти результаты для пациентов

Для пациента, столкнувшегося с колоректальным раком, одним из самых обнадеживающих сообщений в этом обзоре является то, что пятилетняя выживаемость значительно улучшилась наряду со снижением как числа новых случаев, так и смертности. Стандартные методы лечения — особенно комбинации хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии, такие как FOLFOX и FOLFIRI, — кардинально изменили прогноз для людей с этим заболеванием.

Данные о выживаемости заслуживают внимания. До появления современных комбинированных терапий пациенты с метастатическим заболеванием обычно выживали около 6 месяцев. С современными схемами, сочетающими 5-ФУ и лейковорин с оксалиплатином или иринотеканом, медиана общей выживаемости достигла 18–20 месяцев [9,17,18]. В некоторых подгруппах добавление таргетных терапий продлевает выживаемость еще больше. Это реальный, измеримый прогресс.

Пациенты с опухолями дикого типа K-ras (то есть у которых рак не несет мутации K-ras) могут получить значительную пользу от применения ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб и панитумумаб. У пациентов с раком, устойчивым к иринотекану, у которых опухоли развили резистентность, добавление цетуксимаба удвоило частоту ответа с 10% до 20%. Посыл статьи о генетическом тестировании является важным для пациентов, которые могут быть кандидатами на эти препараты.

Комбинация бевацизумаба со стандартной химиотерапией предлагает еще одну важную пользу. При добавлении к FOLFIRI или FOLFOX при не леченном ранее метастатическом заболевании она улучшает как частоту ответа, так и продолжительность времени до прогрессирования рака.

Ограничения исследования: что эта работа не смогла доказать

Это обзорная статья, а это влечет за собой присущие ей ограничения. Исследователи собрали и проанализировали результаты 214 исследований из окна поиска PubMed за 10 лет. Поскольку обзор не наблюдает новых пациентов напрямую, он не может доказать, что один подход к лечению определенно лучше другого при прямом сравнении. Обзорные статьи также подвержены предвзятости публикации — исследования с положительными результатами с большей вероятностью публикуются, чем исследования с отрицательными результатами.

Поиск был ограничен одной базой данных (PubMed) и одним поисковым движком (Google Chrome). Релевантные исследования могут существовать в других базах данных, таких как Embase или Cochrane Library, и они не были включены. Поиск также был ограничен последними 10 годами, что могло исключить некоторые старые, но все еще важные ключевые исследования.

Частота осложнений и влияние на качество жизни, обсуждаемые в этой статье, отражают существующую доказательную базу. Многие первичные исследования сообщали об опыте пациентов способами, которые трудно сравнивать напрямую. Различные исследования используют разные определения «осложнения», разные периоды наблюдения и разные показатели качества жизни, что ограничивает возможность объединения результатов.

Наконец, этот обзор больше сосредоточен на лекарственной терапии (химиотерапия, таргетная терапия) и хирургии. Хотя иммунотерапия и комбинированные терапии упоминаются как новые подходы, подробные клинические данные об этих лечениях в этой статье развиты менее полно. Здесь не полностью суммируются статистические данные из новых клинических испытаний иммунотерапии или компаньон-диагностики. Фраза «улучшение по сравнению с традиционными подходами» во введении указывает на стремление, поддерживаемое появляющимися доказательствами, но оно не представлено как формальный объединенный анализ.

Рекомендации для пациентов и основные выводы

Если вы или ваш близкий человек проходит лечение колоректального рака, результаты этого обзора позволяют предпринять практические шаги.

1. Спросите о генетическом тестировании перед началом таргетной терапии. Тестирование на мутацию K-ras и количество копий EGFR может определить, будут ли эффективны ингибиторы EGFR, такие как цетуксимаб или панитумумаб, для вашей конкретной опухоли. Это позволяет избежать назначения лечения с побочными эффектами, но без пользы.

2. Помните, что комбинированная химиотерапия спасает жизни, но сопровождается побочными эффектами. Ожидайте обсуждения конкретных побочных эффектов с вашим онкологом, включая диарею (иринотекан), онемение или покалывание в руках и ногах (оксалиплатин), снижение уровня клеток крови и язвы во рту. Большинство побочных эффектов можно контролировать с помощью лекарств и коррекции дозировок. Спросите вашу медицинскую команду, на что обращать внимание и что делать, если появятся симптомы.

3. Если у вас артериальная гипертензия или проблемы с почками, ваш врач будет внимательно следить за вами, если лечение включает бевацизумаб. Обратимая артериальная гипертензия и белок в моче являются наиболее распространенными побочными эффектами, но редкие осложнения, такие как кровотечения и перфорация кишечника, требуют немедленного медицинского вмешательства.

4. Запланируйте финансовые аспекты лечения рака. Исследования ясно показывают, что хирургические осложнения могут заставить пациентов тратить сбережения, брать кредиты, сокращать расходы на базовые потребности и дольше возвращаться к работе. Раньше поговорите с финансовым консультантом больницы или социальным работником о планах оплаты, страховом покрытии, пособиях по инвалидности и программах благотворительной помощи.

5. Немедленно сообщайте о кожных реакциях во время терапии анти-EGFR. Папулезно-пустулезная сыпь, вызываемая цетуксимабом и панитумумабом, может вызывать сильное беспокойство, а реакции при инфузии с цетуксимабом могут быть серьезными. Стратегии профилактики и «стратегии управления нежелательными явлениями, ориентированные на пациента и адаптированные к степени токсичности» помогут вам оставаться комфортным и продолжать лечение. Не стесняйтесь сообщать вашей медицинской команде о любом дискомфорте — существуют эффективные способы его контроля.

6. Понимайте долгосрочные последствия хирургического вмешательства. Если вам потребуется колостома, стомы могут повлиять на физическое, социальное, сексуальное и психологическое благополучие. Вы не одиноки — специализированные медсестры по уходу со стомами, группы поддержки и специальные товары могут значительно улучшить ваш комфорт и уверенность.

7. Знайте, что выживаемость улучшается. Стандартные терапии, обсуждаемые здесь, принесли реальный прогресс в выживаемости: медиана выживаемости улучшилась примерно с 6 месяцев до 18–20 месяцев при заболевании на поздних стадиях, а пятилетняя выживаемость продолжает расти. Достижения в таргетной терапии расширяют эти успехи еще больше. Это время надежды для лечения колоректального рака, даже пока мы ожидаем еще более эффективных и менее токсичных терапий.

Часто задаваемые вопросы

Какие основные варианты лечения колоректального рака?

Основные методы лечения включают хирургию, лучевую терапию, химиотерапию и новые таргетные терапии. Хирургия является наиболее распространенным методом лечения и может быть излечивающей для неметастатического рака. Химиотерапия составляет основу лечения при распространенном заболевании, часто комбинируя препараты, такие как 5-ФУ, оксалиплатин и иринотекан. Таргетные терапии, такие как бевацизумаб, цетуксимаб и панитумумаб, воздействуют на специфические для рака пути и могут иметь меньше побочных эффектов по сравнению с химиотерапией.

Какие побочные эффекты может вызывать химиотерапия при колоректальном раке?

Побочные эффекты химиотерапии зависят от препарата. Иринотекан часто вызывает диарею, миелосупрессию (снижение уровня клеток крови) и выпадение волос. Оксалиплатин вызывает кумулятивную сенсорную нейропатию,表现为tingling или онемение в руках и ногах. 5-ФУ может вызывать язвы во рту и снижение уровня клеток крови. Большинство побочных эффектов можно контролировать с помощью лекарств и коррекции дозировок.

Чем таргетная терапия отличается от химиотерапии при колоректальном раке?

Таргетная терапия воздействует на специфические для рака пути, в отличие от химиотерапии, которая убивает все быстро делящиеся клетки. Таргетные препараты могут ингибировать пролиферацию клеток, изменять микроокружение опухоли и помогать иммунной системе атаковать рак. Они, как правило, связаны с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с химиотерапией, но все же имеют свои риски, такие как кожные реакции при препаратах анти-EGFR и кровотечения при приеме бевацизумаба.

Какова роль генетического тестирования перед использованием ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб?

Генетическое тестирование на мутацию K-ras и количество копий EGFR может предсказать, кто получит пользу от ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб и панитумумаб. Пациенты с мутациями K-ras не реагируют на лечение и имеют худшую выживаемость. Тестирование помогает избежать назначения лечения, которое вызывает побочные эффекты без пользы, позволяя врачам персонализировать терапию.

Насколько эффективны современные комбинированные химиотерапии при метастатическом колоректальном раке?

Современные комбинированные схемы, такие как 5-ФУ плюс лейковорин с оксалиплатином или иринотеканом, улучшили медиану общей выживаемости при распространенном заболевании примерно до 18–20 месяцев по сравнению с примерно 6 месяцами до появления этих комбинаций. Добавление таргетных терапий, таких как бевацизумаб или цетуксимаб, может продлить выживаемость еще больше у определенных пациентов.

Что я могу сделать, чтобы справиться с финансовой нагрузкой от лечения колоректального рака?

Осложнения после хирургического вмешательства и само лечение могут вынуждать пациентов тратить сбережения, брать кредиты, сокращать расходы на еду и одежду и откладывать возвращение к работе. Раньше обратитесь к финансовому консультанту или социальному работнику по вопросам графиков оплаты, страхового покрытия, пособий по инвалидности и благотворительной помощи. Заблаговременное планирование поможет снизить финансовый стресс и сохранить качество вашей жизни.

При метастатическом колоректальном раке второе мнение может сказать мне, действительно ли мне нужна таргетная терапия, такая как цетуксимаб, или достаточно стандартной химиотерапии?

При метастатическом колоректальном раке комбинированная химиотерапия с использованием 5-ФУ, лейковорина и оксалиплатина или иринотекана продлевает выживаемость до медианных 18–20 месяцев. Таргетные ингибиторы EGFR, такие как цетуксимаб, приносят пользу преимущественно в случае дикого типа гена K-ras; мутация K-ras предсказывает резистентность и отсутствие ответа на лечение. Второе мнение может оценить, завершено ли тестирование на K-ras и EGFR перед началом приема этих препаратов, поскольку пациенты с опухолями, несущими мутацию, получают побочные эффекты без пользы. Риски осложнений, включая кожную сыпь и инфузионные реакции, также влияют на это решение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Colorectal Cancer: Therapeutic Approaches and Their Complications.

License: CC BY (open access)

Authors: Adeleke A, Adebayo AS, Agbaje K, Olajubutu O, Adesina SK.

Corresponding Author: Amusa S. Adebayo (amusa.adebayo@howard.edu)

Journal: Biomedicines, 2025, Volume 13, Article 1646

Publication Dates: Received 14 May 2025; Revised 24 June 2025; Accepted 1 July 2025; Published 5 July 2025

DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines13071646

Copyright: © 2025 by the authors. This open-access article is distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она объясняет медицинские концепции простым языком, но сохраняет выводы, статистику и результаты оригинального исследования. При принятии медицинских решений всегда консультируйтесь с вашей онкологической командой. Оригинальная исследовательская статья содержит полные ссылки на исследования, рассмотренные в этом обзоре.