Фруквинтиниб при колоректальном раке: какие данные свидетельствуют о выживаемости и побочных эффектах

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно: колоректальный рак и необходимость новых методов лечения
• Что такое фруквинтиниб?
• Как исследователи проводили данный обзор
• 11 включенных исследований: подробный обзор
• Результаты выживаемости: общая выживаемость
• Результаты выживаемости: выживаемость без прогрессирования
• Побочные эффекты: любые нежелательные явления и серьёзные нежелательные явления
• Конкретные побочные эффекты: артериальная гипертензия и усталость
• Проверка надежности результатов (анализ чувствительности и предвзятость публикации)
• Понимание механизма действия фруквинтинибa в организме
• Что означают эти результаты для пациентов
• Ограничения исследования: что не удалось доказать в ходе исследования
• Рекомендации исследователей
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Фруквинтиниб снизил риск смерти примерно на 31% и риск прогрессирования примерно на 56% в анализе 11 китайских исследований колоректального рака.
• Значимого увеличения частоты общих или серьёзных нежелательных явлений не наблюдалось, однако артериальная гипертензия остаётся возможным неподтверждённым риском.
• Все 11 исследований были проведены в Китае, преимущественно у пациентов с продвинутой стадией или ранее леченным колоректальным раком.
• Во время лечения фруквинтинибом рекомендуется мониторинг артериального давления, включая еженедельные проверки; при тяжёлых случаях могут потребоваться паузы в лечении или изменение дозы.
• Для подтверждения результатов эффективности и безопасности фруквинтинибa необходимы более масштабные многоцентровые двойные слепые исследования.

Почему это исследование важно: колоректальный рак и необходимость новых методов лечения

Колоректальный рак (рак толстой или прямой кишки) является одной из самых распространённых причин заболеваемости и смертности во всём мире. В 2020 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила о более чем 1,93 миллиона новых случаев заболевания и 935 000 смертей от этой болезни. Это делает колоректальный рак третьим по распространённости видом рака в мире и второй ведущей причиной смертности, связанной с раком.

В Азии число случаев колоректального рака неуклонно растёт, особенно в Китае. Исследователи связывают это увеличение с изменениями образа жизни и питания, и заболевание стало серьёзной проблемой общественного здравоохранения там.

Улучшенная ранняя диагностика и совершенствование хирургических методов улучшили прогноз для многих пациентов с колоректальным раком. Однако лечение метастатического колоректального рака (мКРК, означающего рак, который распространился за пределы толстой или прямой кишки на другие части тела) остаётся серьёзной проблемой.

Стандартное лечение продвинутой стадии обычно включает схемы химиотерапии, такие как FOLFOX или FOLFIRI, часто в сочетании с таргетной терапией, такой как моноклональные антитела против EGFR или VEGF. Однако лекарственная устойчивость является серьёзной проблемой. Когда опухоли перестают реагировать на лечение, оставшиеся варианты терапии последующих линий имеют лишь ограниченную эффективность. Поэтому разработка новых таргетных препаратов для улучшения выживаемости людей с метастатическим колоректальным раком стала центральным фокусом клинических исследований.

Что такое фруквинтиниб?

Фруквинтиниб — это пероральный (принимаемый внутрь), селективный ингибитор тирозинкиназы VEGFR-1/2/3, изначально разработанный китайскими учёными. Проще говоря, это ежедневная таблетка, которая блокирует специфические белки, называемые рецепторами сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), которые опухоли используют для построения новых кровеносных сосудов. Вмешиваясь в этот сигнальный путь VEGF, фруквинтиниб подавляет ангиогенез опухоли (рост новых кровеносных сосудов, питающих опухоль) и оказывает противоопухолевое действие.

По сравнению с ингибиторами множественных мишеней, такими как регорафениб (другой пероральный таргетный препарат, используемый при колоректальном раке), фруквинтиниб, по-видимому, более селективен в отношении VEGFR. Он значительно слабее ингибирует другие киназы (вспомогательные ферменты), такие как PDGFR и FGFR. Эта селективность может снизить «нецелевую» токсичность, то есть уменьшить побочные эффекты, вызванные действием препарата на белки, для которых он не предназначался.

Клинические исследования фруквинтинибa начались в 2014 году, и ранние испытания показали, что препарат обладает противоопухолевой активностью и в целом переносится пациентами с мКРК.

Затем последовало ключевое исследование под названием FRESCO (номер исследования NCT02314819). Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III — золотой стандарт типа исследований для проверки нового метода лечения. Оно подтвердило эффективность фруквинтинибa в качестве терапии третьей линии (лечения, назначаемого после того, как две предыдущие линии перестали работать) для мКРК. Исследование показало значительное улучшение следующих показателей:

• Медианная общая выживаемость (время, к которому половина пациентов всё ещё была жива): 9,3 месяца с фруквинтинибом против 6,6 месяцев с плацебо, отношение рисков (HR) 0,65.
• Медианная выживаемость без прогрессирования (время до роста или распространения рака): 3,7 месяца против 1,8 месяца.

Эти результаты привели к одобрению фруквинтинибa для лечения мКРК третьей линии в Китае в 2018 году и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для глобального применения в 2023 году.

Несмотря на эти очевидные преимущества, существующие исследования имеют ограничения, включая малый размер выборки и одногрупповой или одноцентровой дизайн. Данные о безопасности между исследованиями также выглядели несогласованными и требовали дальнейшей проверки. Одно более раннее метааналитическое исследование Йонатана и коллег в 2024 году, посвящённое фруквинтинибy при рефрактерном мКРК, включало только три исследования, не имело значимых данных из реальной практики и дало доказательства низкого качества.

Это новое исследование было разработано для объединения всей доступной доказательной базы — как клинических испытаний, так и данных из реальной практики — чтобы получить более чёткое представление о том, насколько хорошо работает фруквинтиниб и насколько он безопасен для китайских пациентов с колоректальным раком, в основном тех, у кого продвинутое или устойчивое к лечению заболевание.

Как исследователи проводили этот обзор

Исследователи следовали международно признанному стандарту систематических обзоров, известному как рекомендации PRISMA 2020. Обзор был предварительно зарегистрирован в публичном реестре PROSPERO под номером CRD420251002004. Предварительная регистрация плана исследования помогает предотвратить избирательное представление результатов и делает процесс исследования прозрачным.

Команда провела тщеский поиск по четырем основным медицинским базам данных — PubMed, Embase, Web of Science и Cochrane — до января 2025 года. Они искали любые исследования, оценивающие фруквинтиниб в лечении колоректального рака.

Они использовали структурированный формат PICOS, стандартную схему для определения вопросов обзора:

• P (Популяция): Пациенты с колоректальным раком.
• I (Вмешательство): Фруквинтиниб в монотерапии или в комбинации с другими методами лечения.
• C (Сравнение/Контроль): Методы лечения, не включающие фруквинтиниб.
• O (Исходы): Общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и нежелательные явления.
• S (Типы исследований): Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) и когортные исследования.

Они исключили протоколы исследований, неопубликованные работы и непрофильные материалы, такие как аннотации конференций, исправления и ответы авторов. Они также исключили исследования с недостаточными данными, из которых невозможно было напрямую или путем статистической трансформации получить показатели выживаемости или безопасности.

Два автора независимо извлекли данные из каждого исследования и разрешили любые разногласия путем обсуждения. Они собрали следующую информацию: фамилия первого автора и год публикации, продолжительность исследования, регион, дизайн, номер регистрации, популяция пациентов, вмешательство, контрольное лечение, размер выборки, возраст, пол, период наблюдения, ОВ, ВБП и исходы безопасности. Они связывались с авторами-корреспондентами для восполнения недостающих данных.

Для оценки качества два автора независимо оценили каждое исследование с использованием признанных инструментов:

• РКИ оценивались с помощью Руководства Cochrane по систематическим обзорам вмешательств версии 5.1.0, охватывающего семь областей: рандомизация (случайное распределение по группам), сокрытие распределения (скрытие информации о том, в какую группу будет включен пациент), ослепление участников и персонала, ослепление оценки исходов, неполные данные об исходах, избирательное представление результатов и другие потенциальные источники систематической ошибки.
• Когортные исследования (наблюдательные исследования, в которых группы наблюдаются на протяжении времени) оценивались с использованием Шкалы Ньюкасл-Оттава (NOS). Исследования, набравшие 7–9 баллов, считались высококачественными.

Для статистического анализа команда рассчитала отношение рисков (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ) для исходов выживаемости и отношение шансов (ОШ) с 95% ДИ для категориальных переменных. Они использовали модель со случайными эффектами, которая предполагает, что истинные эффекты могут варьироваться между исследованиями. Гетерогенность (степень различия результатов исследований друг от друга) оценивалась с помощью хи-квадрат теста и статистики I². Существенную гетерогенность они определяли как P-значение хи-квадрат ниже 0,1 или значение I² выше 50%.

11 включенных исследований: более подробный обзор

Первоначальный поиск выявил 426 исследований по четырем базам данных: 69 из PubMed, 188 из Embase, 126 из Web of Science и 43 из Cochrane. После удаления дубликатов было просмотрено 338 названий и аннотаций. В конечном итоге 11 исследований (предоставляющих 13 групп сравнения) соответствовали всем критериям и были включены, охватывая в общей сложности 2367 пациентов.

Все исследования были проведены в Китае в период с 2017 по 2024 год. Они включали:

• 3 рандомизированных контролируемых испытания (РКИ) — золотой стандарт экспериментального дизайна.
• 8 наблюдательных когортных исследований — данные реальной клинической практики от пациентов, получавших лечение в повседневной медицинской практике.

Лечения значительно различались между исследованиями, что авторы отметили как важное ограничение при интерпретации объединенных результатов. Четыре исследования — Li 2018, Li 2020, Xu 2017 и Zhang 2022, включавшие в общей сложности 709 пациентов, оценивали фруквинтиниб в качестве монотерапии (применяемой изолированно), преимущественно в качестве лечения третьей линии или более поздних линий при метастатическом колоректальном раке.

Остальные семь исследований оценивали комбинированную терапию:

• Фруквинтиниб в комбинации с ингибиторами PD-1 (препараты иммунотерапии), такими как синтилимаб, — применялся в двух исследованиях (Sun 2021 и Nie 2022, всего 51 пациент) при рефрактерном микрогетерогенном стабильном (MSS) колоректальном раке, подтипе, который, как правило, плохо отвечает на монотерапию иммунотерапией.
• Фруквинтиниб в комбинации с химиотерапевтическими схемами, такими как ралтитрексид/S-1, — применялся в двух группах исследований из Zhou 2024 (всего 120 пациентов, данные представлены отдельно для мужчин и женщин) при лечении на поздних линиях.
• Фруквинтиниб сравнивался с другими таргетными препаратами, такими как регорафениб или бевацизумаб, — применялся в смешанных линиях лечения в трех исследованиях (Deng 2023, Jin 2022 и Dai 2022, всего 308 пациентов).

Популяции пациентов были сосредоточены на поздних стадиях заболевания. Десять из 11 исследований включали только пациентов с колоректальным раком IV стадии (метастатическим). Ключевые подгрупповые анализы включали пациентов с метастазами в печень (из Qin 2021, всего n = 287) и пациентов без метастазов в печень (из Qin 2021, n = 129). Девять из 11 исследований включали пациентов, которые уже получили несколько линий терапии (две или более предыдущих схем лечения), что означает, что это была популяция с тяжелой предшествующей лечебной нагрузкой.

Размеры выборок сильно различались. Самыми крупными были исследование FRESCO (Li 2018, n = 416 пациентов) и его подгрупповые анализы (Qin 2021, всего n = 416). Когорты среднего размера включали Zhang 2022 (n = 366) и Jin 2022 (n = 256). Более мелкие исследования включали Sun 2021 (n = 51) и Nie 2022 (n = 72).

Все три рандомизированных контролируемых исследования были оценены как имеющие низкий риск смещения во всех семи оцененных доменах качества, что является обнадеживающим результатом для надежности их данных.

Результаты выживаемости: Общая выживаемость

Общая выживаемость (ОВ) — продолжительность времени, в течение которого пациенты жили после начала лечения, — была наиболее важным оцениваемым исходом. Данные по ОВ поступили из 10 групп сравнения.

Метаанализ показал, что пациенты, получавшие фруквинтиниб, жили значительно дольше, чем пациенты в группах контроля. Отношение рисков составило 0,69 (95% ДИ: 0,58, 0,81; P < 0,00001). Простыми словами это означает, что в любой момент наблюдения у пациентов, принимавших фруквинтиниб, риск смерти был примерно на 31% ниже по сравнению с пациентами, не принимавшими этот препарат.

Не было выявлено значимой гетерогенности между исследованиями по этому исходу (I² = 23%, P = 0,23). Это означает, что преимущество в выживаемости проявлялось последовательно в разных исследованиях, укрепляя уверенность в этом выводе. Результат был статистически высоко значимым, то есть вероятность того, что он возник случайно, составляет менее 0,001%.

Результаты выживаемости: Выживаемость без прогрессирования

Выживаемость без прогрессирования (ВПБ) — продолжительность времени, в течение которого пациенты жили без роста или распространения рака, — была вторым ключевым исходом. Данные по ВПБ также поступили из 10 групп сравнения.

Анализ показал, что фруквинтиниб значительно продлевает ВПБ. Отношение рисков составило 0,44 (95% ДИ: 0,30, 0,64; P < 0,0001). Это соответствует снижению риска прогрессирования рака или смерти примерно на 56% в любой момент времени для пациентов в группе фруквинтиниб.

Однако, в отличие от анализа ОВ, наблюдалась заметная гетерогенность между исследованиями по ВПБ (I² = 87%, P < 0,00001). «Гетерогенность» в статистическом смысле означает, что отдельные исследования давали несколько разные результаты друг от друга, что может быть признаком того, что базовые популяции пациентов, схемы лечения или методы оценки прогрессирования различались между исследованиями. Поэтому исследователи провели дополнительные чувствительные анализы для изучения этой вариабельности (описано ниже).

Побочные эффекты: Любые нежелательные явления и серьезные нежелательные явления

Поскольку фруквинтиниб является относительно новым препаратом, понимание его профиля безопасности так же важно, как и доказательство его эффективности. Были проанализированы две широкие категории безопасности.

Любые нежелательные явления определялись как любое нежелательное медицинское событие любой степени тяжести (уровня), связанное с препаратом исследования. Серьезные нежелательные явления — это события 3-й степени тяжести и выше, наиболее тяжелая категория, обычно требующая госпитализации или представляющая угрозу для жизни.

Для любых нежелательных явлений анализ включал четыре группы сравнения. Он не выявил значимой разницы в риске между группами фруквинтиниб и контроля (ОШ: 0,71; 95% ДИ: 0,44, 1,15; P = 0,17). Гетерогенности между исследованиями не было (I² = 0%, P = 0,47). Простыми словами, фруквинтиниб не увеличивал общую вероятность возникновения у пациента любого побочного эффекта по сравнению с контрольными препаратами.

Для серьёзных нежелательных явлений анализ также включал четыре группы. Снова не было выявлено значимой разницы в риске между группами фруквинтиниб и контрольной (ОР: 1,38; 95% ДИ: 0,73, 2,59; P = 0,32). Это означает, что у пациентов, получавших фруквинтиниб, не было значительно большей вероятности испытывать тяжелые побочные эффекты 3-й степени тяжести и выше. Однако наблюдалась заметная гетерогенность (I² = 55%, P = 0,09), которую исследователи изучили дополнительно в анализе чувствительности.

Специфические побочные эффекты: артериальная гипертензия и усталость

Обзор также специально рассматривал два побочных эффекта, наиболее часто ассоциируемых с этим классом препаратов: высокое кровяное давление (артериальная гипертензия) и усталость.

Результаты по артериальной гипертензии включали шесть групп сравнения. Анализ показал отсутствие статистически значимого увеличения риска при приеме фруквинтиниб (ОР: 2,43; 95% ДИ: 0,97, 6,09; P = 0,06). Важно отметить, что результат был пограничным — значение P = 0,06 лишь немного превышает общепринятый порог значимости 0,05. Доверительный интервал широк и пересекает отметку 1,0, что означает: анализ не может исключить ни отсутствие эффекта, ни существенное увеличение риска повышения артериального давления. Гетерогенность была высокой (I² = 86%, P < 0,00001), что указывает на значительные расхождения между исследованиями.

Результаты по усталости включали пять групп. Анализ не выявил значимой разницы в риске развития усталости между группами фруквинтиниб и контрольной (ОР: 0,77; 95% ДИ: 0,49, 1,23; P = 0,28), при этом гетерогенность отсутствовала (I² = 0%, P = 0,82). Если судить по точечной оценке, наблюдается тенденция к меньшей выраженности усталости при приеме фруквинтиниб, хотя этот результат не достиг статистической значимости.

Проверка надежности результатов (анализ чувствительности и оценка предвзятости публикации)

Когда метаанализы показывают значимую гетерогенность, исследователи проводят анализ чувствительности, чтобы определить, не обусловлен ли общий результат каким-либо одним исследованием. Для этого они последовательно исключают по одному исследованию и пересчитывают объединенный эффект. Если результат остается неизменным независимо от того, какое исследование было исключено, вывод считается надежным. Если же исключение одного конкретного исследования меняет заключение, это исследование отмечается как оказывающее сильное влияние.

В данном случае анализ чувствительности был проведен для трех исходов: выживаемости без прогрессирования (PFS), серьезных нежелательных явлений и артериальной гипертензии.

PFS: Анализ продемонстрировал согласованные оценки при последовательном исключении каждого исследования. Иными словами, хотя индивидуальные исследования варьировали (что отражено в высокой величине I²), ни одно отдельное исследование не было ответственно за наблюдаемое преимущество в общей выживаемости.

Серьезные нежелательные явления: Результаты также оставались согласованными при исключении каждого исследования. Однако исключение исследования Li 2018 (исследование FRESCO) снизило гетерогенность с 55% до 0%. Это позволило идентифицировать исследование Li 2018 как ключевой источник вариабельности между исследованиями в отношении тяжелых побочных эффектов.

Артериальная гипертензия: Именно здесь анализ чувствительности дал важный результат. Исключение данных из исследования Sun 2021 сместило результат до значимого ОР 2,99 (95% ДИ: 1,07, 8,32). Аналогично, исключение исследования Zhang 2022 сместило результат до значимого ОР 3,03 (95% ДИ: 1,22, 7,52). В обоих случаях риск артериальной гипертензии перешел из статистически незначимого в статистически значимый после исключения этих исследований.

Эта нестабильность указывает на то, что фруквинтиниб действительно может повышать риск артериальной гипертензии, однако этот вывод сильно зависит от того, какие исследования включены в анализ. Наличие определенных исследований разбавляет или маскирует этот сигнал. Исследователи также обнаружили, что исключение исследования Li 2020 снизило гетерогенность по артериальной гипертензии с 86% до 52%, идентифицировав Li 2020 как еще один важный источник вариабельности.

Предвзятость публикации является отдельной проблемой в метаанализе. Она относится к тенденции публиковать исследования с положительными результатами, тогда как исследования с отрицательными или нулевыми результатами остаются неопубликованными, что может искажать научную литературу. Авторы использовали лесные графики (funnel plots) и регрессионный тест Эггера для оценки предвзятости публикации по общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS). Оба графика были симметричными, а тест Эггера подтвердил отсутствие значимой предвзятости публикации (OS: P = 0,927; PFS: P = 0,179). Это означает, что не было статистических доказательств того, что важные неопубликованные исследования отсутствовали в анализе.

Понимание механизма действия фруквинтиниб в организме

Чтобы оценить важность фруквинтиниб для пациентов, полезно понять его механизм на биологическом уровне. Фруквинтиниб является селективным ингибитором тирозинкиназ VEGFR-1/2/3. Это ферменты, расположенные на поверхности клеток кровеносных сосудов и принимающие сигналы роста. Когда активируется путь сигнализации VEGF, он запускает каскад нижестоящих сигналов внутри клеток — включая пути PI3K/AKT и MAPK — которые стимулируют пролиферацию, миграцию и формирование новых кровеносных сосудов эндотелиальными клетками (клетками, выстилающими кровеносные сосуды). Опухоли зависят от этого процесса, называемого ангиогенезом, чтобы получать кислород и питательные вещества, необходимые для роста beyond микроскопических размеров.

Фруквинтиниб действует путем конкурентного связывания с АТФ-связывающим сайтом VEGFR-1/2/3. Это блокирует активацию рецепторов, предотвращая аутофосфорилирование (ключевой этап активации) и последующую нижестоящую сигнализацию. В результате подавляются пролиферация эндотелиальных клеток, их миграция и опухолевый ангиогенез.

Доклинические лабораторные исследования дают более точное представление о силе действия фруквинтиниб:

• Значение IC50 фруквинтиниб (концентрация, необходимая для ингибирования 50% активности мишени) для VEGFR-2 составляет 1,6 нМ (наномоляр), что ниже, чем IC50 регорафениба, равный 4,2 нМ. Более низкое значение IC50 означает, что препарат более активен — для достижения той же степени блокады VEGFR-2 требуется меньше фруквинтиниб.
• Фруквинтиниб оказывает значительно более слабое воздействие на другие киназы. Его IC50 для PDGFR-β составляет 100 нМ, а для FGFR-1 превышает 1 000 нМ — оба значения значительно выше показателей для VEGFR. Эта широкая разница между ингибированием VEGFR и ингибированием PDGFR/FGFR является молекулярной основой селективности препарата и его потенциально более чистого профиля безопасности.

По сравнению с бевацизумабом, широко используемым антиангиогенным препаратом, нацеленным только на VEGF-A, фруквинтиниб имеет потенциальное преимущество. Бевацизумаб может становиться менее эффективным из-за «обходной активации» — опухоли находят альтернативные пути роста, включающие другие члены семейства VEGF, такие как VEGF-C и VEGF-D. Блокируя VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, фруквинтиниб может преодолеть это ограничение.

По сравнению с регорафенибом, который ингибирует несколько киназ, включая RAF и KIT, более высокая селективность фруквинтинибa может снижать внецелевую токсичность. Ингибирование нескольких киназ связано с такими побочными эффектами, как синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (болезненное покраснение и шелушение ладоней и подошв). Более низкий риск усталости, наблюдавшийся в данном метаанализе, подтверждает теоретическое преимущество селективности фруквинтинибa.

В обсуждении также подчеркивается перспективность лабораторных исследований комбинаций. В модели ксенографта колоректального рака (где человеческие опухолевые клетки выращивают у мышей) фруквинтиниб снизил рост опухоли на 68%. При сочетании с ингибиторами PD-1 он усиливал инфильтрацию CD8+ Т-клетками (тип иммунных клеток, атакующих рак) и обращал вспять иммуносупрессию в опухолевом микроокружении. Это указывает на реальный потенциал синергии с иммунотерапией — областью активных исследований.

Исследования FRESCO теперь четко определили клинический контекст. Исследование FRESCO (NCT02314819) продемонстрировало медианную общую выживаемость 9,3 месяца против 6,6 месяцев (HR = 0,65) и медианную выживаемость без прогрессирования 3,7 против 1,8 месяца. Глобальное многоцентровое исследование FRESCO-2 затем подтвердило эффективность препарата в более широкой международной популяции, показав медианную общую выживаемость 7,4 против 4,8 месяца (HR = 0,66). Важно отметить, что последовательные преимущества наблюдались во всех подгруппах, включая пациентов, которые ранее получали терапию анти-VEGF или анти-EGFR препаратами. Эти результаты FRESCO-2 стали одним из ключевых факторов получения фруквинтинибом одобрения FDA в 2023 году.

Что означают эти выводы для пациентов

Главный вывод этого метаанализа обнадеживающий: фруквинтиниб значительно улучшил как общую выживаемость, так и выживаемость без прогрессирования у пациентов с колоректальным раком, не увеличив общей частоты нежелательных явлений или серьёзных нежелательных явлений.

Эти выводы согласуются с более ранними исследованиями, включая серию исследований FRESCO. Они также соответствуют метаанализу Yonatan 2024 года, который выявил преимущества в выживаемости и ответе опухоли на фруквинтиниб при рефрактерном метастатическом колоректальном раке (mCRC). Однако есть важное отличие. В анализе Yonatan сообщалось о более высокой частоте нежелательных явлений 3-й степени тяжести или выше, но он включал только три клинических исследования, что ограничивало силу его выводов по безопасности.

Этот новый обзор значительно шире. Интегрируя шесть когортных исследований реальной клинической практики вместе с рандомизированными контролируемыми испытаниями (РКИ), исследователи существенно расширили размер выборки и усилили возможность обобщения выводов для повседневной клинической практики. Данные реальной клинической практики важны, поскольку пациенты в клинических испытаниях часто бывают здоровее и находятся под более тщательным наблюдением, чем типичные пациенты, поэтому обнаружение аналогичных преимуществ в рутинной практике является обнадеживающим.

Один сигнал безопасности, заслуживающий внимания, — это артериальная гипертензия. Хотя объединенный результат не был статистически значимым (OR: 2,43; P = 0,06), анализ чувствительности выявил нестабильность: удаление либо Sun 2021, либо Zhang 2022 делало результат значимым. Эта находка согласуется с исследованием FRESCO, в котором сообщалось о частоте артериальной гипертензии 3-й степени тяжести (тяжелой) на уровне 21,6% — примерно у 1 из 5 пациентов, принимавших фруквинтиниб.

Как фруквинтиниб повышает артериальное давление? Вероятный механизм включает увеличение сосудистого сопротивления и снижение синтеза оксида азота (молекула, которая помогает кровеносным сосудам расслабляться), вызванное ингибированием VEGFR. Это известный классовый эффект антиангиогенных препаратов.

Ограничения исследования: что не удалось доказать

Авторы внимательно перечислили ограничения своей работы. Во-первых, вмешательства и контрольные группы в включенных исследованиях не были унифицированы. Некоторые исследования оценивали фруквинтиниб монотерапией, тогда как другие тестировали его в комбинации с различными химиотерапевтическими препаратами или иммунотерапиями. Контрольные группы также варьировались: от плацебо до активных препаратов, таких как регорафениб или бевацизумаб. Это разнообразие могло способствовать наблюдаемой статистической гетерогенности.

Во-вторых, существовали различия в определениях выживаемости без прогрессирования, используемых в разных исследованиях, что может помочь объяснить высокую гетерогенность (I² = 87%), наблюдаемую для этого исхода. Различные способы измерения момента прогрессирования рака могут давать разные результаты.

В-третьих, пациентские популяции различались, особенно в отношении стадии опухоли и количества предыдущих линий лечения. Эти различия могут влиять на то, насколько эффективным будет фруквинтиниб у конкретного пациента.

В-четвертых, из-за ограниченного числа исследований анализ не мог оценить исходы, связанные с хирургическим вмешательством. Он также не мог учесть все возможные клинические конечные точки, важные для пациентов.

Наконец, следует подчеркнуть несколько конкретных ограничений:

• Малые размеры выборки в нескольких входящих исследованиях.
• Отсутствие данных в некоторых оригинальных публикациях.
• Региональная предвзятость — все исследования проводились исключительно в Китае, поэтому результаты могут не полностью применяться к другим этническим группам, системам здравоохранения или контекстам питания и образа жизни.

По этим причинам авторы приходят к выводу, что необходимы более крупные многоцентровые рандомизированные контролируемые испытания с двойным слепым методом для подтверждения полученных результатов. Они отмечают, что их собственное исследование стремилось консолидировать существующие доказательства и отобразить общие тенденции и потенциальные проблемы при использовании фруквинтинибa, а не предоставить окончательный, окончательный вердикт по безопасности.

Рекомендации исследователей

Несмотря на ограничения, исследователи предложили конкретные практические рекомендации, основанные на их анализе.

Учитывая наблюдаемое отношение шансов 2,43 для артериальной гипертензии и колебания, выявленные в анализе чувствительности, они рекомендуют оценивать исходное артериальное давление и историю сердечно-сосудистых заболеваний перед назначением фруквинтинибa. Пациентам из группы высокого риска — таким как те, у кого есть хроническая болезнь почек — следует уделять особое внимание мониторингу колебаний артериального давления. Авторы идут дальше: даже для пациентов с неблагоприятным общим прогнозом рекомендуется еженедельный контроль артериального давления. Если показатели достигают 140/90 мм рт. ст. или выше, следует начать антигипертензивную терапию (препараты, снижающие артериальное давление).

Управление высоким артериальным давлением, развивающимся во время лечения, должно следовать протоколу FRESCO-2:

1. При гипертензии 3 степени (тяжелой) приостановите лечение фруквинтинибом до улучшения артериального давления до 1 степени (легкой).
2. Возобновите лечение в сниженной дозе 4 мг или, при необходимости, 3 мг.

Исследователи также рекомендуют избегать сочетания фруквинтинибa с НПВП (нестероидными противовоспалительными препаратами, такими как ибупрофен) или другими прессорными препаратами (лекарствами, повышающими артериальное давление), поскольку они могут усугублять влияние на артериальное давление. Пациентам следует придерживаться диеты с низким содержанием соли и заниматься регулярными физическими упражнениями. Авторы также призывают к исследованию биомаркеров — например, полиморфизмов гена VEGF (естественных вариаций в гене) — которые могут предсказать, какие пациенты находятся в наибольшей группе риска по развитию гипертензии, что позволит применять персонализированные стратегии дозирования.

С точки зрения пациента ключевые выводы просты:

• Фруквинтиниб обеспечивает значимое преимущество в выживаемости при распространенном колоректальном раке, со снижением риска смерти примерно на 31% и риска прогрессирования на 56% по сравнению с контрольными препаратами.
• В данном анализе препарат не повышал общую частоту побочных эффектов или тяжелых побочных явлений.
• Артериальное давление требует активного мониторинга во время лечения, особенно в первые недели и месяцы, что соответствует уровню гипертензии 3 степени в 21,6%, наблюдаемому в исследовании FRESCO.
• Обсудите любую историю высокого артериального давления, болезни почек или сердечно-сосудистых проблем с вашей онкологической командой перед началом приема фруквинтинибa.
• Не принимайте НПВП или другие препараты, повышающие артериальное давление, не проконсультировавшись предварительно с врачом.

Короткий период полувыведения препарата (время, необходимое для выведения половины дозы из организма) и селективное ингибирование VEGFR могут минимизировать внецелевую токсичность по сравнению с менее селективными препаратами, такими как регорафениб, — теоретическое преимущество, подтвержденное более низким риском усталости, наблюдаемым здесь. Фруквинтиниб продолжает изучаться для более ранних линий лечения, а стратегии комбинации с иммунотерапией являются особенно активной областью исследований.

Четыре исследования фазы III теперь формируют доказательную базу фруквинтинибa. Сочетание сильных данных об эффективности из рандомизированных испытаний и поддерживающих реальных данных из когортных исследований делает эти выводы одними из самых полных среди доступных в настоящее время по фруквинтинибy у пациентов с колоректальным раком в Китае.

Часто задаваемые вопросы

Что такое фруквинтиниб и как он действует при колоректальном раке?

Фруквинтиниб — это пероральный таргетный противоопухолевый препарат. Он блокирует рецепторы фактора роста эндотелиальных сосудов (VEGFR), которые опухоли используют для построения новых кровеносных сосудов. Препятствуя этому процессу, фруквинтиниб подавляет рост опухоли. Его принимают в виде ежедневной таблетки, и он используется преимущественно при распространенном колоректальном раке, который не ответил на предыдущие виды лечения.

Какие преимущества для выживаемости показал этот анализ для фруквинтинибa?

В данном анализе 11 китайских исследований с участием более 2300 пациентов фруквинтиниб снизил риск смерти примерно на 31% и риск прогрессирования рака или смерти примерно на 56%. Пациенты, получавшие фруквинтиниб, жили дольше без прогрессирования их рака по сравнению с пациентами, не получавшими этот препарат.

Одобрен ли фруквинтиниб для лечения колоректального рака?

Да. Фруквинтиниб был одобрен в Китае в 2018 году для лечения колоректального рака на третьей линии терапии метастатического процесса. В 2023 году он получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения во всем мире. Одобрен был на основе ключевых исследований, показавших улучшение выживаемости по сравнению с плацебо.

Каковы распространенные побочные эффекты фруквинтинибa?

Данный анализ не выявил общего увеличения частоты побочных эффектов или серьезных побочных эффектов по сравнению с контрольными препаратами. Однако существует возможная, но не подтвержденная связь с артериальной гипертензией. Риск развития усталости не был значительно повышен. Другие побочные эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях, включают синдром «рука-нога», хотя в данном анализе он не рассматривался отдельно.

Почему важен мониторинг артериального давления во время лечения фруквинтинибом?

Поскольку артериальная гипертензия является известным возможным побочным эффектом фруквинтинибa. В данном анализе эта связь находилась на границе значимости и не была подтверждена, однако тесты чувствительности показали нестабильность результатов. В одном крупном исследовании около одной пятой части пациентов, получавших фруквинтиниб, развилась тяжелая артериальная гипертензия. Эксперты рекомендуют еженедельный контроль артериального давления во время лечения.

Что мне следует обсудить с врачом перед началом приема фруквинтинибa?

Сообщите своей онкологической команде о наличии в анамнезе артериальной гипертензии, заболеваний почек или сердечно-сосудистых патологий. Также обсудите все принимаемые вами лекарства, особенно нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен, которые могут повышать артериальное давление. Ваш врач должен оценить исходный уровень артериального давления перед назначением фруквинтинибa.

Считаются ли результаты данного анализа окончательными?

Нет. Авторы подчеркивают, что все еще необходимы более масштабные и строгие исследования. Все исследования проводились только в Китае, а схемы лечения сильно различались. В анализе также отмечены потенциальные различия в методах оценки прогрессирования рака. Таким образом, хотя результаты обнадеживают, они не являются окончательными для всех групп пациентов.

При продвинутом колоректальном раке, переставшем отвечать на предыдущие виды лечения, следует ли мне получить второе мнение перед началом приема фруквинтинибa?

В метаанализе 11 китайских исследований показано, что фруквинтиниб улучшает выживаемость при продвинутом колоректальном раке, однако доказательства не являются окончательными. Возможная связь с артериальной гипертензией реальна, но не подтверждена окончательно, и необходимы более крупные исследования. Второе мнение поможет вам решить, подходит ли фруквинтиниб после нескольких предыдущих курсов терапии, особенно если у вас есть история артериальной гипертензии или заболеваний почек. Оно также прояснит, как контролировать артериальное давление во время лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Efficacy and safety of fruquintinib in the treatment of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of studies in China.

Authors: Feng Y, Shu Y.

Journal: Frontiers in Pharmacology, volume 16, article 1590782.

Publication dates: Received 10 March 2025; Accepted 13 August 2025; Published 09 September 2025.

DOI: 10.3389/fphar.2025.1590782

Systematic review registration: PROSPERO CRD420251002004 (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/).

Funding/access note: This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для информационных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам следует обсудить все варианты лечения, включая преимущества и риски фруквинтинибa, со своей онкологической командой.