Таргетное лечение HR-позитивного метастатического рака молочной железы: руководство по перспективным методам терапии

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Роль эстрогена при HR+ раке молочной железы
• Стандартная эндокринная терапия
• Как развивается резистентность к эндокринной терапии
• Новый метод лечения на практике: элацестрант
• Перспективные методы терапии на поздних этапах клинических испытаний
• Что это означает для пациентов
• Ограничения текущих исследований
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• HR+ рак молочной железы является наиболее распространенным подтипом, а эстроген стимулирует его рост.
• Антиэстрогенная терапия в комбинации с ингибиторами CDK4/6 является стандартом первой линии при метастатическом заболевании.
• Мутации ESR1 возникают у 20–40% пациентов во время лечения ингибиторами ароматазы.
• Элацестрант, пероральный SERD, улучшил выживаемость без прогрессирования при метастатическом раке молочной железы с мутацией ESR1.
• Геномное тестирование на мутации в генах ESR1 и PIK3CA помогает направлять персонализированную эндокринную терапию.

Почему это исследование важно

Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым видом рака у женщин во всем мире. Несмотря на значительный прогресс в области диагностики и лечения, он остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности. Традиционно раки молочной железы делятся на три подтипа в зависимости от экспрессии рецепторов: гормонопозитивный (HR+, около 7 из 10 случаев рака молочной железы), HER2-позитивный (HER2+, около 2 из 10) и тройной негативный (около 1 из 10).

Клетки гормонопозитивного рака молочной железы зависят от эстрогена для роста. Это делает понимание того, как эстроген стимулирует рост опухоли, ключевым для разработки более эффективных методов лечения. Современное молекулярное профилирование позволило врачам глубже изучить гены, контролирующие рост, выживание и миграцию раковых клеток. Цель состоит в том, чтобы перейти от стандартизированного подхода к лечению по принципу «для всех одинаково» к подлинно персонализированной медицине.

Терапевтический подход к гормонопозитивному раку молочной железы теперь отдает приоритет эндокринной терапии (гормоноблокирующему лечению) и таргетной терапии. Эти стратегии направлены на подавление сигналов эстрогена, избегая при этом тяжелых побочных эффектов химиотерапии. Для пациентов с метастатическим заболеванием стандартным подходом первой линии является комбинация ингибитора ароматазы (ИА) с ингибитором CDK4/6. Эти комбинации улучшили выживаемость без прогрессирования (PFS, время жизни пациента без роста рака), хотя их влияние на общую выживаемость (OS) варьируется в разных исследованиях.

В этом обзоре врачи из Медицинского центра Бет Исраэль Диконесс, Memorial Sloan Kettering, Института рака Уиншип, UCLA Health и Массачусетской общей больницы описывают, как развивается эта область. Авторы подчеркивают новые терапии, вошедшие в клиническую практику, перспективные препараты на поздних стадиях испытаний и ключевую роль геномного тестирования в принятии решений о лечении.

Роль эстрогена в гормонопозитивном раке молочной железы

Эстроген стимулирует развитие гормонопозитивного рака молочной железы через специфическую биологическую цепь событий. У женщин в пременопаузе яичники вырабатывают эстроген. У женщин в постменопаузе организм превращает андрогены (мужские гормоны) в эстроген с помощью ферментов, называемых ароматазами, которые находятся в жировой ткани. Клетки рака молочной железы, экспрессирующие рецептор эстрогена (ER), зависят от эстрогена для включения генов, способствующих росту опухоли и выживанию.

В течение десятилетий использовались три основных класса противоэстрогенных препаратов. Каждый из них по-разному прерывает этот процесс:

• Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) — такие как тамоксифен, который связывается с ER и блокирует его активность в ткани молочной железы.
• Ингибиторы ароматазы (ИА) — такие как летрозол, анастрозол и эксеместан, которые предотвращают превращение андрогенов в эстроген.
• Селективные деградаторы рецепторов эстрогена (SERD) — такие как фулвестрант, который связывается с ER, блокирует его и заставляет клетку полностью уничтожить рецептор.

Эти препараты являются основой лечения гормонопозитивного рака молочной железы с 1970-х годов. Все они действуют путем нарушения сигнализации рецептора эстрогена, но каждый имеет свой механизм действия и профиль побочных эффектов.

Стандартные методы эндокринной терапии

Тамоксифен — это SERM, действующий тканеспецифичным образом. В ткани молочной железы он работает как противоэстроген, подавляя рост опухоли. В других тканях он может действовать как эстрогеновый агонист (активатор), что объясняет некоторые из его эффектов. Тамоксифен обычно хорошо переносится. Распространенные побочные эффекты включают приливы и вагинальные выделения. Существует небольшой, но важный риск: менее 1% увеличение вероятности образования тромбов (венозная тромбоэмболия) и рака слизистой оболочки матки (эндометриальная злокачественность).

Ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол и эксеместан — блокируют фермент ароматазу от превращения андрогенов в эстроген. Они используются у пациенток в постменопаузе или у женщин в пременопаузе, которые также получают овариальную супрессию с помощью модулятора гонадотропин-рилизинг-гормона. Клинические исследования показали, что пациенты, принимающие ИА, имеют лучшие результаты, чем те, кто принимает тамоксифен. Однако у ИА есть свои побочные эффекты, включая приливы, боль в суставах (артралгии), сухость влагалища и потерю плотности костей.

Фулвестрант был первым SERD, одобренным для лечения продвинутой стадии эндокринно-чувствительного рака молочной железы. Он вводится инъекционно, либо самостоятельно у женщин в постменопаузе, либо в комбинации с овариальной супрессией у женщин в пременопаузе. Фулвестрант связывается с ER и запускает его деградацию через убиквитин-систему клетки, эффективно устраняя рецептор. Он обычно безопасен, но имеет ключевой недостаток: он не обладает пероральной биодоступностью, то есть его нельзя принимать в виде таблетки.

Как развивается резистентность к эндокринной терапии

В метастатическом контексте длительное лечение противоэстрогенными препаратами неизбежно приводит к лекарственной резистентности. Авторы классифицируют резистентность на два основных типа: зависящая от ER и независимая от ER.

Зависящая от ER резистентность возникает, когда раковые клетки становятся устойчивыми к противоэстрогенным препаратам, но все еще зависят от сигнализации ER для выживания. Наиболее частой причиной является приобретенная мутация в ESR1, гене, кодирующем сам рецептор эстрогена. Эти мутации обычно происходят в лиганд-связывающем домене — части рецептора, где связывается эстроген. Две хорошо известные мутации, Y537S и D538G, заставляют ER становиться конститутивно активным, то есть он посылает сигналы даже при отсутствии эстрогена. Эти мутации также снижают способность препаратов связываться с рецептором.

Мутации ESR1 редко встречаются при первичной диагностике метастатического заболевания. Однако они возникают в ходе лечения примерно у 20–40% пациентов с HR-позитивным метастатическим раком молочной железы (у 2–4 из каждых 10 пациентов). Это происходит потому, что длительное применение ингибиторов ароматазы создает селективное давление, благоприятствующее росту мутировавших раковых клеток. Исследования показывают, что мутации ESR1 связаны с худшим ответом на ингибиторы ароматазы. Интересно, что фулвестрант в этой ситуации обычно сохраняет свою эффективность, хотя одна конкретная мутация (ESR1 Y537S) была описана как снижающая его противоопухолевую активность.

Независимая от ER резистентность развивается, когда раковые клетки находят альтернативные пути выживания без опоры на сигнализацию через рецепторы эстрогена. Это включает активацию «обходных» путей, которые способствуют росту раковых клеток. Ключевые изменения включают:

• Гены рецепторных тирозинкиназ: FGFR, EGFR и ERBB2
• Гены сигнального пути AKT: PIK3CA, PTEN и AKT1
• Гены пути RAS–MAPK: NF1 и KRAS
• Гены транскрипционных факторов, такие как MYC

Эти мутации снижают эффективность антиэстрогенов. Тем не менее, опухоли, несущие эти изменения, часто продолжают зависеть от сигнализации через рецепторы эстрогена из-за сложного перекрестного взаимодействия между путями. Это понимание привело к мощной стратегии: ингибирование обходного пути может восстановить зависимость опухоли от эстрогена, эффективно обращая вспять фенотип эндокринной резистентности.

Этот подход уже привел к созданию одобренных препаратов. Ингибитор PI3K алпелисиб одобрен для пациентов с продвинутым раком молочной железы, имеющим мутацию PIK3CA. Ингибитор AKT капивазертиб одобрен для пациентов с заболеванием, связанным с изменением пути AKT. Оба препарата применяются совместно с эндокринной терапией.

Резистентность к комбинациям с ингибиторами CDK4/6 имеет иной характер. Мутации в FGFR, KRAS и AKT1, по-видимому, обусловливают резистентность как к антиэстрогенной терапии, так и к ингибиторам CDK4/6. Напротив, мутации ESR1 и PIK3CA не коррелируют с резистентностью к этим комбинациям. Потеря гена RB1, кодирующего ключевой белок регуляции клеточного цикла, может быть достаточной для возникновения резистентности к ингибиторам CDK4/6 даже в опухолях, сохраняющих чувствительность к эндокринной терапии.

Новое лечение на практике: Элацестрант

В 2023 году FDA одобрил элацестрант, первый перорально биодоступный SERD. Это одобрение изменило ландшафт лечения продвинутой стадии ER-позитивного рака молочной железы. В отличие от фулвестранта, который требует инъекций, элацестрант выпускается в форме таблеток.

Доклинические исследования показали, что элацестрант действует как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами CDK4/6 или эверолимусом. Важно отметить, что он сохранил противоопухолевую активность в лабораторных моделях раковых клеток с мутацией ESR1, резистентных к ингибиторам CDK4/6. Результаты клинических испытаний фазы I подтвердили клиническую активность у пациентов с мутациями ESR1, включая тех, кто ранее получал ингибиторы CDK4/6 или SERD, при переносимом профиле побочных эффектов.

Эти результаты привели к проведению фазы III исследования EMERALD, в котором элацестрант сравнивали со стандартной эндокринной монотерапией. В исследование включили пациентов с продвинутым стадией ER-позитивного рака молочной железы, у которых заболевание прогрессировало на фоне терапии ингибитором CDK4/6 плюс ингибитор ароматазы или фулвестрант. В группе стандартной терапии пациенты получали по выбору исследователя либо фулвестрант, либо другой ингибитор ароматазы. Статус мутации ESR1 оценивали с помощью анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК) из крови с использованием секвенирования нового поколения Guardant360.

Результаты были впечатляющими:

• У всех пациентов (без отбора по биомаркерам) элацестрант улучшил выживаемость без прогрессирования с показателем отношения рисков (HR) 0,70 (95% ДИ 0,55–0,88; P = 0,002). Отношение рисков менее 1 означает, что препарат снизил риск прогрессирования рака; HR 0,70 соответствует снижению риска прогрессирования на 30%.
• У пациентов с заболеванием, имеющим мутацию ESR1, польза была еще большей: HR 0,55 (95% ДИ 0,39–0,77; P = 0,0005), что соответствует снижению риска прогрессирования на 45%.
• Анализ подгруппы пациентов, ранее получавших фулвестрант, также показал сохранение пользы: HR 0,68 (95% ДИ 0,52–0,90; P = 0,0049).

Эти статистические данные имеют высокую значимость. Значение p = 0,002 означает, что вероятность того, что результат возник случайно, составляет всего 0,2%. Для подгруппы с мутацией ESR1 значение p = 0,0005 означает вероятность 0,05% — крайне сильные доказательства.

Кривые выживаемости в исследовании EMERALD выявили интересную закономерность. Обе группы лечения показали резкое начальное снижение в первые месяцы терапии, что отражает подгруппу пациентов с эндокринно-резистентными опухолями в этом позднем ряду лечения. Затем кривые выравниваются и расходятся, отражая пациентов с эндокринно-чувствительным заболеванием, получивших стойкую пользу.

Продолжительность предыдущей терапии ингибиторами CDK4/6 может предсказывать ответ на элацестрант. У пациентов с опухолями, имеющими мутацию ESR1, которые получали терапию ингибитором CDK4/6 в течение 12 месяцев и более, медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,6 месяца на фоне приема элацестранта против 1,9 месяца при стандартной эндокринной терапии (HR 0,41, 95% ДИ 0,26–0,63). Авторы предполагают, что более длительная польза от предыдущего ингибирования CDK4/6 может служить суррогатным маркером заболевания, зависимого от эстрогена.

Побочные эффекты были распространены в обеих группах лечения. Наиболее частыми были усталость, боль в суставах (артралгии), тошнота и рвота (более часто при приеме элацестранта), а также повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз). Данные об общей выживаемости по исследованию EMERALD еще не являются зрелыми.

Результаты исследования EMERALD привели к одобрению элацестранта для пациентов с продвинутой стадией ER+, HER2-отрицательного рака молочной железы, имеющих мутации ESR1, в частности, у тех, у кого заболевание прогрессировало после как минимум одного предыдущего курса эндокринной терапии.

Перспективные методы лечения на поздних стадиях клинических испытаний

Несколько других методов лечения следующего поколения в области эндокринной терапии проходят через клинические испытания. Три заметных препарата — это камицестрант, имлунестрант и гиредестрант. Каждый из них представляет собой новый пероральный SERD, разработанный для преодоления резистентности, особенно при заболевании с мутацией ESR1.

Камицестрант

Камицестрант — это перорально биодоступный SERD, который как деградирует, так и ингибирует рецептор эстрогена (ER). В лабораторных исследованиях он показал противоопухолевую активность как в клетках рака с диким типом ESR1, так и с мутацией ESR1, а также в моделях ксенографтов, полученных от пациентов (PDX) — опухолях, выращенных у мышей из ткани пациента. Он также показал активность в комбинации с ингибиторами CDK4/6 и препаратами, нацеленными на путь PI3K–AKT–mTOR, включая капивасертиб, алпелисиб и эверолимус.

Исследование фазы I SERENA-1 установило, что монотерапия камицестрантом имеет клиническую пользу и переносимый профиль безопасности. Затем исследование фазы II SERENA-2 сравнило камицестрант с фулвестрантом. Около половины участников ранее получали ингибитор CDK4/6, а 36,7% (около 1 из 3) имели обнаруживаемую мутацию ESR1.

Ключевые результаты SERENA-2:

• Камицестрант в дозе 75 мг: медиана выживаемости без прогрессирования 7,2 месяца против 3,7 месяца с фулвестрантом (HR 0,58, 90% ДИ 0,41–0,81; P = 0,012).
• Камицестрант в дозе 150 мг: медиана выживаемости без прогрессирования 7,7 месяца против 3,7 месяца (HR 0,67, 90% ДИ 0,48–0,92; P = 0,016).
• Группа с дозировкой 300 мг была досрочно остановлена спонсором по причинам, не связанным с вопросами безопасности.

Как и в EMERALD, польза была наибольшей у пациентов с опухолями, имеющими изменения ESR1. Их медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,3 месяца при дозе 75 мг и 9,2 месяца при дозе 150 мг по сравнению с 2,2 месяцами с фулвестрантом. Скорректированные коэффициенты риска составили 0,33 (90% ДИ 0,18–0,58) для дозы 75 мг и 0,55 (90% ДИ 0,33–0,89) для дозы 150 мг.

У пациентов без обнаруживаемых мутаций ESR1 не было статистически значимой разницы в выживаемости без прогрессирования при приеме камицестранта по сравнению с фулвестрантом ни при одной из доз.

Исследовательский анализ, объединивший данные групп с дозами 75 мг и 150 мг, подтвердил пользу при заболевании с мутацией ESR1: медиана выживаемости без прогрессирования составила 8 месяцев против 2,2 месяца с фулвестрантом (HR 0,44, 90% ДИ 0,28–0,68).

Продолжительность ответа также зависела от мутационного профиля опухоли:

• Опухоли с одной мутацией ESR1 отвечали в течение медианы 12,9 месяца.
• Опухоли с более чем одним вариантом ESR1 отвечали в течение медианы 4,7 месяца.

Анализ подгруппы рассматривал конкретные мутации ESR1. Среди 33 пациентов с мутациями ESR1 Y537C/D/N/S камицестрант обеспечил медиану выживаемости без прогрессирования 9,1 месяца против 2,3 месяца с фулвестрантом (HR 0,46, 90% ДИ 0,28–0,76). Среди пациентов с мутацией ESR1 D538G камицестрант обеспечил медиану выживаемости без прогрессирования 4,5 месяца против 2,2 месяца (HR 0,61, 90% ДИ 0,36–1,03) — благоприятная тенденция, не достигшая статистической значимости. Авторы предупреждают, что эти небольшие размеры выборки означают, что результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Побочные эффекты в SERENA-2 были управляемыми. Частота нежелательных явлений 3 степени тяжести и выше составила 12,2% при приеме камицестранта 75 мг, 13,7% при приеме фулвестранта и 21,9% при приеме камицестранта 150 мг. Заметными нежелательными явлениями с камицестрантом были брадикардия (медленный сердечный ритм, 13,6%) и нарушения зрения (18,4%). Все эти события имели 1 или 2 степень тяжести.

Имлунестрант

Имлуэнстрант — это ещё один новый пероральный SERD. В доклинических моделях имлуэнстрант в виде монотерапии проявлял антипролиферативную активность как в клетках рака молочной железы с мутацией ESR1, так и с диким типом ESR1, а также в моделях PDX. Он также показал активность при комбинации с другими клинически значимыми препаратами.

В настоящее время проводится клиническое испытание имлуэнстранта, который вводится либо самостоятельно, либо в комбинации с абемациклибом (ингибитором CDK4/6), по сравнению с выбором исследователя между фулвестрантом и эксеместаном. В исследование включены пациенты с метастатическим гормонопозитивным раком молочной железы на продвинутой стадии, у которых заболевание прогрессировало после предыдущей антиэстрогенной терапии, с ингибиторами CDK4/6 или без них.

Гиредестрант

Гиредестрант, ещё один пероральный SERD, подавлял рост клеток рака молочной железы с рецепторами эстрогена (ER+) и ксенографтов в лабораторных исследованиях. Он показал дополнительную активность в моделях опухолей с мутацией ESR1 как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами CDK4/6.

Фаза Ia/Ib исследование GO39932 тестировало монотерапию гиредестрантом, с ингибитором палбоциклибом или без него, а также с подавлением функции яичников или без него. Участники ранее получали эндокринную терапию для локально продвинутого или метастатического ER+, HER2-отрицательного рака молочной железы. Около 20% участников ранее получали фулвестрант, а около 65% — ингибитор CDK4/6.

Ключевые результаты исследования GO39932:

• Клиническая польза — определяемая как ответ опухоли или стабильное заболевание в течение как минимум 6 месяцев — была отмечена у 48,6% из 111 участников в когорте монотерапии.
• Большинство пациентов (86,4%) получали ежедневные дозы либо 30 мг, либо 90–100 мг.
• Около половины всех пациентов имели опухоли с мутациями ESR1 на исходном уровне.
• Среди пациентов с мутацией ESR1, получавших дозу 30 мг, частота клинической пользы составила 61,9%.

Побочные эффекты возникли у 72 пациентов (64,9%, примерно 2 из 3). Наиболее распространенными были усталость, боль в суставах, тошнота, брадикардия, повышение печеночных ферментов (повышение уровня аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы), диарея и приливы. Четыре пациента потребовали снижения дозы. Все случаи брадикардии были 1–2 степени тяжести и зависели от дозы.

Фаза II исследование acelERA оценивает ежедневные дозы гиредестранта в количестве 30 мг по сравнению с выбором исследователя эндокринной терапии у аналогичной группы пациентов.

Что это означает для пациентов

Эти результаты указывают на четкое направление: лечение метастатического гормонопозитивного рака молочной железы становится все более персонализированным. Геномное тестирование теперь играет центральную роль в подборе правильного лечения для пациентов.

Для пациентов, чьи опухоли несут мутации ESR1, пероральный SERD элацестрант (уже одобренный) улучшил выживаемость без прогрессирования, а камиэстрент продемонстрировал это в клиническом испытании фазы II. Имлуэнстрант все еще тестируется в клиническом испытании фазы III, а гиредестрант показал тенденцию к более длительной выживаемости без прогрессирования, которая не была статистически значимой. Авторы отмечают, что среди новых пероральных антиэстрогенных препаратов степень пользы была ограничена у пациентов с предшествующей терапией. В исследовании EMERALD пациенты с мутацией ESR1 имели на 45% более низкий риск прогрессирования с элацестрантом по сравнению со стандартной эндокринной терапией. В исследовании SERENA-2 пациенты с мутацией ESR1, получавшие камиэстрент, имели медианную выживаемость без прогрессирования 8–9,2 месяца против 2,2 месяца при приеме фулвестранта.

Для пациентов, чьи опухоли имеют мутации обходных путей, такие как PIK3CA или изменения AKT, теперь доступны одобренные варианты таргетных ингибиторов (алпелисиб и каписасертиб). Принцип примечателен: блокирование обходного пути может восстановить зависимость опухоли от эстрогена, делая эндокринную терапию снова эффективной.

Для пациентов с рефрактерным к эндокринной терапии заболеванием антиген-зависимые конъюгаты (ADC) — препараты, доставляющие химиотерапию непосредственно в раковые клетки через таргетинг белков, таких как HER2, HER3 и TROP2, представляют собой еще один новый вариант, хотя он обсуждается лишь кратко в разделах этого обзора.

Авторы подчеркивают, что разработка препаратов быстро развивается для большой и гетерогенной группы пациентов с гормонопозитивным раком молочной железы. Ведутся усилия по выявлению оптимальных стратегий комбинации и наилучшего подхода к последовательности лечения.

Ограничения текущих исследований

К этим результатам применимы несколько важных оговорок. Данные об общей выживаемости из исследования EMERALD все еще неполные, поэтому пока неясно, продлевает ли элацестрант жизнь или только задерживает прогрессирование. Результаты SERENA-2 получены в ходе клинического испытания фазы II с относительно небольшими подгруппами; анализ конкретных мутаций ESR1 включал только 33 и 23 пациента соответственно, и авторы явно предупреждают, что эти результаты следует интерпретировать осторожно.

У пациентов без выявленных мутаций ESR1 камизестрант не обеспечил значимого преимущества по сравнению с фулвестрантом. Это означает, что тестирование на мутации является обязательным — эти препараты подходят не всем.

Длительность предыдущей терапии ингибиторами CDK4/6 в качестве предиктора ответа на элацестрант является исследовательским результатом. Для его использования при принятии клинических решений необходима проспективная валидация. Аналогичным образом, вопрос о том, следует ли назначать эти препараты последовательно — например, один ингибитор CDK4/6 после другого или ингибитор CDK2 после ингибитора CDK4/6 — остается областью активных исследований.

В обзоре также отмечается, что устойчивость к текущим и новым препаратам будет продолжать развиваться. Ожидается, что продолжающиеся исследования молекулярных и геномных механизмов устойчивости сыграют ключевую роль в оптимизации лечения.

Рекомендации для пациентов

Для пациентов, живущих с метастатическим гормонопозитивным раком молочной железы, это исследование предлагает несколько практических выводов:

1. Уточните возможность проведения геномного тестирования. Знание о том, несет ли ваша опухоль мутацию ESR1, мутацию PIK3CA или другие изменения в путях передачи сигнала, может напрямую влиять на выбор наилучшего для вас лечения. Тестирование можно провести на образце биопсии опухоли или с помощью анализа крови на циркулирующую опухолевую ДНК.
2. Обсудите с вашим онкологом варианты пероральных SERD. Элацестрант теперь является утвержденным вариантом лечения заболевания с мутацией ESR1 после прогрессирования на фоне эндокринной терапии. Другие пероральные SERD, такие как камизестрант, имлунестрант и гиредестрант, находятся на поздних стадиях клинических испытаний и могут стать доступными в будущем.
3. Поймите профили побочных эффектов. У каждого препарата свои побочные эффекты. Элацестрант связан с тошнотой и усталостью. Камизестрант может вызывать брадикардию (замедление сердечного ритма) и нарушения зрения, хотя в испытаниях они были легкими. Понимание того, чего ожидать, поможет вам и вашей медицинской команде своевременно управлять симптомами.
4. Уточните возможность участия в клинических испытаниях. Несколько препаратов тестируются в клинических испытаниях, включая имлунестрант с абемациклибом или без него в фазе III клинического испытания EMBER-3; фаза II клинического испытания гиредестранта acelERA уже включила 303 пациента, и ее первичный анализ показал тенденцию к более длительной выживаемости без прогрессирования, которая не была статистически значимой.
5. Контролируйте здоровье костей. Ингибиторы ароматазы снижают плотность костной ткани. Регулярные исследования плотности костей и соответствующие добавки или лекарства могут помочь предотвратить переломы.

Часто задаваемые вопросы

Что означает, если мой рак молочной железы является гормонопозитивным (HR+)?

Клетки HR+ рака молочной железы зависят от эстрогена для роста. Около 7 из 10 раков молочной железы являются HR+. Лечение обычно блокирует сигналы эстрогена с помощью таких препаратов, как тамоксифен, ингибиторы ароматазы или фулвестрант. Часто их комбинируют с таргетными терапиями. Такой подход может задержать прогрессирование рака, избегая побочных эффектов химиотерапии у многих пациентов.

Почему мой врач должен тестировать опухоль на мутацию ESR1?

Если у вас метастатический гормонопозитивный рак молочной железы, мутация ESR1 может развиться во время лечения, особенно после применения ингибиторов ароматазы. Эта мутация делает рак устойчивым к некоторым противоэстрогенным препаратам. Знание о наличии мутации помогает вашему врачу выбрать лечение, которое все еще эффективно, такое как элацестрант или некоторые новые пероральные SERD, поскольку было показано, что они помогают пациентам с опухолями, имеющими мутацию ESR1.

Что такое элацестрант и кто может его принимать?

Элацестрант — это первая одобренная в 2023 году таблетка перорального SERD. Он лечит распространенный ER+, HER2-отрицательный рак молочной железы с мутацией ESR1. Он предназначен для пациентов, у которых заболевание прогрессировало после как минимум одной линии эндокринной терапии. В испытании EMERALD пациенты с мутацией ESR1, принимавшие элацестрант, имели на 45% более низкий риск прогрессирования по сравнению с теми, кто получал стандартную эндокринную терапию.

Каковы распространенные побочные эффекты элацестранта?

В испытании EMERALD наиболее распространенными побочными эффектами были усталость, боль в суставах, тошнота, рвота и повышение уровня печеночных ферментов. Тошнота была более распространена при приеме элацестранта по сравнению с другими эндокринными препаратами. Побочные эффекты, как правило, поддавались контролю. Обсуждайте любые симптомы с вашей медицинской командой, поскольку раннее управление симптомами может помочь вам оставаться комфортным во время лечения.

Существуют ли другие новые пероральные препараты SERD, кроме элацестранта?

Да, несколько пероральных SERD находятся на поздних стадиях клинических испытаний, включая камиэстрент, имлунэстрент и гирэдэстрент. Камиэстрент изучался в исследовании SERENA-2, где у пациентов с мутацией ESR1 медиана выживаемости без прогрессирования составила около 8–9,2 месяца по сравнению с 2,2 месяца при приеме фулвестранта. Имлунэстрент и гирэдэстрент продолжают оцениваться в клинических испытаниях.

Может ли у меня развиться резистентность к гормональной терапии при наличии мутаций PIK3CA или AKT?

Да. Мутации в генах PIK3CA, AKT1 или PTEN могут вызывать резистентность, не зависящую от эстрогеновых рецепторов (ER), что означает, что раковые клетки находят другие пути для роста. Однако блокирование этих обходных путей может восстановить чувствительность к эндокринной терапии. Препарат алпелисиб одобрен для лечения продвинутого рака молочной железы с мутацией PIK3CA, а капивазертиб одобрен для заболеваний с изменением пути AKT. Оба препарата принимаются вместе с эндокринной терапией.

Что мне следует спросить у своего онколога о геномном тестировании?

Вы можете спросить, следует ли проводить тестирование вашей опухоли на наличие мутаций в генах ESR1, PIK3CA, AKT или других. Тестирование может быть выполнено на образце биопсии опухоли или с помощью анализа крови для выявления циркулирующей опухолевой ДНК. Результаты помогают определить, подходят ли вам новые таргетные препараты, такие как элацестрант, алпелисиб или капивазертиб, для лечения вашего конкретного типа рака молочной железы.

Может ли второе мнение изменить мой план лечения гормонально-положительного метастатического рака молочной железы с мутацией ESR1?

При гормонально-положительном метастатическом раке молочной железы выбор лечения в настоящее время сильно зависит от результатов геномного тестирования. Если у вас есть мутация ESR1, клинические испытания показали, что такие препараты, как элацестрант, снижают риск прогрессирования на 45% по сравнению со стандартной эндокринной терапией. Новые пероральные SERD, такие как камиэстрент, также демонстрируют большую эффективность при заболевании с мутацией ESR1, но они еще не одобрены. Второе мнение поможет подтвердить, что ваша опухоль была правильно протестирована и что предлагаемое лечение — одобренный препарат, таргетный ингибитор или клиническое испытание — соответствует последним научным данным. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источниках

Original article: "Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer"

Published in: Nature Reviews Clinical Oncology, DOI: 10.1038/s41571-024-00935-6

Эта статья, написанная понятным для пациентов языком, основана на рецензируемых научных исследованиях.