Новые методы лечения жировой болезни печени и алкогольной болезни печени: руководство для пациентов по науке, стоящей за клиническими испытаниями

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание НЖБП и АБП: два заболевания, много общего
• Почему такой большой интерес к неалкогольному стеатогепатиту?
• Почему повышенное внимание к алкогольной болезни печени?
• Что узнали исследователи из клинических испытаний на данный момент?
• Перспективные методы лечения: обзор терапевтических мишеней
• Препараты, нацеленные на PPAR
• Агонисты рецептора бета-тиреоидного гормона
• Пути обмена желчных кислот как мишень для лечения
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения исследования: что этот обзор не мог доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• НЖБП и АБП теперь являются наиболее частыми причинами трансплантации печени в Соединенных Штатах.
• Проводится более 100 клинических испытаний неалкогольного стеатогепатита, в которых тестируются препараты, нацеленные на жир, воспаление и фиброз.
• В метаанализе 39 клинических испытаний у 25% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение активности НАСГ, что затрудняет доказательство эффективности препаратов.
• Агонисты рецептора бета-субъединицы тиреоидного гормона, такие как MGL-3196 и VK2809, существенно снижали содержание жира в печени в течение 12–36 недель.
• Полный отказ от алкоголя является наиболее эффективным методом лечения для обратного развития алкогольной болезни печени; для лечения алкогольного гепатита одобрены только кортикостероиды и трансплантация печени.

Понимание НАЖБП и АБП: два заболевания, много общего

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и алкогольная болезнь печени (АБП) являются распространенными формами хронических заболеваний печени во всем мире. Оба связаны с ростом числа смертей от всех причин — не только от заболеваний печени. Хотя это разные заболевания с различными триггерами, НАЖБП и АБП имеют много общего. Обе могут приводить к жировому перерождению печени, воспалению печени (стеатогепатит) и формированию рубцовой ткани (фиброз). Со временем обе могут прогрессировать до цирроза и его осложнений, включая рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома, или ГЦК).

Когда у пациента одновременно присутствуют оба заболевания, болезнь прогрессирует еще быстрее. Вместе НАЖБП и АБП теперь являются наиболее частыми причинами трансплантации печени в Соединенных Штатах. Они имеют общие биологические пути, включая накопление жира в клетках печени (гепатический стеатоз), воспаление и активацию клеток, вырабатывающих рубцовую ткань.

Почему такой большой интерес к НАСГ?

Две эпидемии определяют срочность проблемы: ожирение и НАЖБП. В Соединенных Штатах НАЖБП, которая включает как простое жировое перерождение печени (неалкогольная жировая болезнь печени, или НАЖБ), так и более агрессивную форму — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), — поражает, по оценкам, от 65 до 90 миллионов взрослых. Это составляет примерно 20–30% всего населения США.

НАСГ является прогрессирующей формой заболевания. Она определяется наличием воспаления и повреждения клеток печени (гепатоцитов) и обычно сопровождается фиброзом и, в конечном итоге, циррозом. НАСГ признана одной из ведущих причин рака печени (ГЦК), и эксперты полагают, что в ближайшие годы она, вероятно, станет наиболее частой причиной трансплантации печени.

Некоторые ключевые цифры помогают объяснить масштаб проблемы:

• НАСГ составляет около 20–30% от числа пациентов с НАЖБП.
• Из числа пациентов с НАСГ 4–6% могут прогрессировать до цирроза — хотя это, вероятно, заниженная оценка, поскольку заболевание трудно диагностировать.
• НАСГ обычно протекает бессимптомно (не вызывая симптомов), и у до 30% пораженных пациентов показатели печеночных ферментов полностью нормальны при рутинных анализах крови.
• Распространенность НАСГ в Соединенных Штатах, как прогнозируется, возрастет с 20% до 27% в период с 2015 по 2030 год.
• К тому времени ожидается, что у 20% случаев НАСГ будет выявлен продвинутый фиброз или цирроз (стадия F3/F4), что связано с ускоренным прогрессированием заболевания, более высоким риском как печеночной, так и внепеченочной смертности, а также растущей экономической нагрузкой.

Почему внезапно возник такой поток интереса со стороны фармацевтических компаний? Одна из главных причин — успех лечения гепатита С. Препараты прямого противовирусного действия теперь излечивают более 95% случаев хронического гепатита С, и активные глобальные усилия направлены на ликвидацию гепатита С к 2030 году. Этот успех позволил фармацевтическим и биотехнологическим компаниям перенаправить свои усилия по разработке препаратов на НАСГ и связанный с ней фиброз.

В статье отмечается, что сейчас зарегистрировано более 100 клинических испытаний для лечения НАСГ на различных этапах разработки. Компании с успешным опытом в области вирусного гепатита переключились на НАСГ, а компании с программами в области кардиометаболических заболеваний используют сильные связи между НАСГ, ожирением и сахарным диабетом 2 типа (СД2). Поскольку стадия печеночного фиброза тесно связана как с печеночной, так и со смертностью от всех причин, антифибротические препараты — независимо от основной причины заболевания печени — также быстро развиваются как стратегия лечения.

Почему усилен фокус на алкогольной болезни печени?

Алкогольная болезнь печени охватывает спектр состояний, от алкогольного стеатоза (жирового перерождения печени) до алкогольного стеатогепатита (АСГ) и продвинутой АБП, характеризующейся алкогольным гепатитом (АГ), циррозом и такими осложнениями, как печеночная энцефалопатия, желтуха, проблемы, связанные с портальной гипертензией, и рак печени.

Истинное бремя АБП, вероятно, недооценивается. Пациенты часто скрывают употребление алкоголя из-за социальной стигмы, и АБП часто остается недиагностированной, если возникает на фоне других хронических заболеваний печени. В статье приводятся эти тревожные статистические данные:

• АЛС составляет до 48% смертей, связанных с циррозом, в Соединенных Штатах.
• Смертность, связанная с алкоголем, остается четвертой ведущей предотвратимой причиной смерти в США.
• В отчете за 2016 год АЛС была основным показанием для трансплантации печени в Соединенных Штатах.
• Популяционное исследование, проведенное в США в 2018 году, продемонстрировало рост смертности от алкогольного цирроза среди людей в возрасте от 25 до 34 лет.

Анализ базы данных Национального обследования здоровья и питания (NHANES) за период с 2001 по 2016 год показал, что общая распространенность АЛС оставалась стабильной на уровне 4,3% (95% ДИ, 3,5–5,0%) до 4,7% (95% ДИ, 4,2–5,1%) (P=0,69). Однако тяжесть заболевания ухудшается:

• Распространенность фиброза стадии 2 увеличилась с 0,6% (95% ДИ, 0,5–0,8%) до 1,5% (95% ДИ, 1,3–1,8%) (P<0,001).
• Распространенность фиброза стадии 3 или выше увеличилась с 0,1% (95% ДИ, 0,02–0,10%) до 0,2% (95% ДИ, 0,2–0,4%) (P=0,045).

Эти тенденции указывают на растущее бремя тяжелого АЛС в ближайшем будущем. Однако, несмотря на то, что АЛС признана уже столетиями, методы лечения остаются устаревшими и недостаточными. Текущие рекомендации во многом основаны на исследованиях, проведенных десятилетия назад. Воздержание от алкоголя остается наиболее эффективным методом терапии для обратного развития АЛС. Ранняя трансплантация печени оказалась эффективной у отдельных пациентов с острым алкогольным гепатитом, обеспечивая как краткосрочные, так и долгосрочные преимущества в выживаемости, — однако трансплантация недоступна для подавляющего большинства пациентов с АЛС.

Что исследователи узнали из клинических испытаний на данный момент?

НАЖБП имеет крайне вариабельное клиническое течение. У некоторых пациентов наблюдается самостоятельное улучшение (спонтанная регрессия), в то время как у других заболевание неуклонно прогрессирует до тяжелого фиброза. Эта вариабельность делает разработку клинических испытаний по-настоящему сложной задачей.

Одной из основных трудностей, с которыми столкнулись исследователи, является высокий уровень ответа на плацебо в испытаниях НАЖБП. Пациенты, получающие плацебо (неактивную таблетку), часто демонстрируют улучшение, что может затруднить доказательство того, что экспериментальный препарат действительно работает. В недавнем метаанализе 39 клинических испытаний плацебо было связано с улучшением на 2 балла или более по шкале активности НАЖБП (NAS) у 25% пациентов (95% ДИ, 21–29%) — аналогичные результаты были получены даже при анализе только тех пациентов, у которых не было ухудшения фиброза.

Также:

• 30% пациентов, получавших плацебо, имели улучшение хотя бы на 1 балл в отдельных компонентах шкалы NAS.
• 21% пациентов, получавших плацебо, показали улучшение стадии фиброза.

Этот высокий уровень ответа на плацебо, вероятно, частично отражает непреднамеренные изменения образа жизни, которые пациенты вносят при участии в клиническом испытании. Авторы подчеркивают, что клинические испытания должны учитывать это, включая пациентов с более тяжелым течением заболевания и используя развивающиеся неинвазивные маркеры-суррогаты.

Еще одна проблема: доказательство того, что препарат изменяет течение заболевания, требует времени. Обнаружение изменения фиброза на 1 стадию может потребовать до 7 лет наблюдения. Даже если препарат будет одобрен на основе улучшений, выявленных при биопсии печени, долгосрочный успех — и, следовательно, долгосрочное одобрение препарата — будет зависеть от демонстрации того, что пациенты действительно чувствуют себя лучше, функционируют лучше и выживают дольше. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно выпустило рекомендации по дизайну клинических испытаний НАЖБП, отражающие эту меняющуюся ситуацию.

Золотым стандартом диагностики НАЖБП остается биопсия печени, несмотря на ее ограничения: она инвазивна, несет риски и может пропустить неравномерно распределенное заболевание (вариативность отбора проб). Исследователи все чаще используют маркеры-суррогаты и методы визуализации для выявления пациентов и оценки улучшений, включая:

• FIB-4 и шкалу фиброза НАЖБП — неинвазивные расчеты на основе анализов крови;
• Вибрационно-контролируемую транзиентную эластографию (VCTE) — метод на основе ультразвука, измеряющий жесткость и жир печени;
• Долю жира в протонной плотности по МРТ (MRI-PDFF) — точный метод визуализации для измерения жира в печени;
• Мультипараметрическая МРТ — для выявления изменений, связанных с воспалением и фиброзом;
• Биомаркеры в крови, такие как цитокератин-18 (CK-18) и Европейская панель фиброза (ELF).

Однако эти неинвазивные инструменты еще недостаточно валидированы для замены биопсии в поздних стадиях клинических исследований (фаза 2b и фаза 3), которые по-прежнему опираются на гистологические конечные точки, основанные на биопсии. Ранние исследования «доказательства концепции» (фаза 2a) обычно кратковременны — от 12 до 16 недель, что затрудняет демонстрацию значимого улучшения по данным биопсии. В результате улучшение, предсказанное неинвазивными тестами, не всегда приводит к подтвержденному биопсией улучшению в более длительных исследованиях.

Дизайн клинических исследований при АСБ (алкогольной болезни печени) еще более сложен. Проявления заболевания сильно варьируются, существует мало надежных неинвазивных или серологических тестов для диагностики и стадирования, а наблюдение за пациентами часто бывает неравномерным. Большинство клинических исследований и одобренных методов лечения сосредоточены на алкогольном гепатите — наиболее тяжелом подмножестве заболевания. В настоящее время единственными одобренными методами лечения являются кортикостероиды и трансплантация печени. Конечные точки, достигаемые при терапии кортикостероидами, обычно краткосрочны — смертность через 28 дней и через 6 месяцев, с непостоянной пользой для долгосрочной выживаемости.

В статье также поднимается важный этический вопрос: поскольку кортикостероиды являются известным эффективным методом лечения алкогольного гепатита, сложно и потенциально неэтично разрабатывать плацебо-контролируемые исследования для этих пациентов. Поэтому большинство новых методов лечения алкогольного гепатита должны сравниваться с кортикостероидами, а не с плацебо, что делает доказательство эффективности препарата более строгим и сложным. В отличие от НАЖБП, где плацебо-контролируемые исследования являются стандартом, исследователи при АСБ используют прогностические шкалы оценки тяжести заболевания, такие как модель для оценки терминальной стадии болезни печени (MELD), шкала ABIC (возраст-билирубин-INR-креатинин), шкала Глазго или шкала Лилля, чтобы помочь оценить эффект лечения. Биопсия печени в исследованиях при алкогольном гепатите вызывает серьезные споры — она может помочь исключить состояния, имитирующие алкогольный гепатит (например, сепсис), но несет высокий риск у очень тяжелых или нестабильных пациентов.

Перспективные методы лечения: обзор терапевтических мишеней

НАЖБП и АСБ обусловлены разными причинами, но имеют много общих клинических, патологических и гистологических особенностей. Оба заболевания включают нарушение метаболизма жиров, гибель клеток печени (апоптоз гепатоцитов), активацию врожденной иммунной системы и активацию звездчатых клеток печени (клеток, ответственных за образование рубцовой ткани). Они также задействуют уникальные молекулярные сигнальные пути и дисрегуляцию микроРНК.

Основываясь на лежащей в основе НАЖБП биологии, терапевтические мишени делятся на три категории:

1. Противовоспалительные препараты — направленные на снижение воспаления в печени;
2. Противожировые (антистеатотические) препараты — направленные на уменьшение накопления жира в печени;
3. Противофибротические препараты — направленные на предотвращение или обратное развитие рубцовой ткани.

Несколько препаратов в клинических испытаниях демонстрируют более одной из этих активностей. Также растет интерес к использованию противодиабетических препаратов для лечения НАЖБП, поскольку сахарный диабет 2 типа и НАЖБП часто сопутствуют друг другу, и диабет, вероятно, способствует прогрессированию НАЖБП. Поскольку даже эффективные препараты улучшают течение НАЖБП лишь у меньшинства пациентов, все чаще исследуются комбинированные терапии, нацеленные на несколько драйверов заболевания. И учитывая перекрытие между НАЖБП и алкогольным стеатогепатитом, исследователи также изучают возможность перепрофилирования препаратов, разработанных для НАЖБП, для лечения АСБ. На практике большинство агентов сначала тестируются у пациентов с НАЖБП, с ожиданием, что перспективные препараты впоследствии будут оценены при АСБ.

Ниже представлен более подробный обзор нескольких терапевтических мишеней, которые уже находятся на поздней стадии разработки (клинические испытания фазы 2 и фазы 3).

Препараты, нацеленные на PPAR

Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), — это белки внутри клеток, которые действуют как «переключатели», включающие и выключающие гены. Они относятся к семейству ядерных рецепторов гормонов и представлены в трех подтипах: PPARα, PPARγ и PPARβ/δ. Каждый из них играет ключевую роль в метаболизме:

• PPARα снижает уровень триглицеридов (жиров крови) и регулирует энергетический баланс;
• PPARγ повышает чувствительность к инсулину и способствует метаболизму глюкозы;
• PPARβ/δ играет основную роль в метаболизме жирных кислот.

Тиазолидиндионы (TZD), действующие на PPARγ, уже широко используются для лечения сахарного диабета 2 типа. Исследования показывают, что они также улучшают стеатоз (жир в печени), стеатогепатит (воспаление) и печеночный фиброз. Интересно, что препараты PPARγ кажутся более эффективными у пациентов, имеющих одновременно НАЖБП и сахарный диабет 2 типа, чем у тех, у кого только НАЖБП — это различие требует дальнейшего изучения. Однако TZD имеют значительные побочные эффекты, ограничивающие их привлекательность: набор веса, остепения (ослабление костей), периферические отеки (отекание ног) и задержка жидкости.

Элафибранор — это селективный «двойной» агонист PPAR-α/δ, то есть он активирует как PPARα, так и PPARβ/δ, но не PPARγ. Он нацелен на печень, с минимальной или отсутствующей активностью в скелетных мышцах. Компонент PPARα улучшает чувствительность к инсулину и липидный баланс за счет увеличения окисления жирных кислот, тогда как компонент PPARδ оказывает противовоспалительное действие. В постхок (вторичном) анализе исследования фазы 2b элафибранор улучшил метаболические характеристики НАЖБП и показал благоприятный кардиометаболический профиль. В настоящее время он тестируется в исследовании фазы 3 под названием RESOLVE-IT (NCT02704403).

Агонисты рецептора бета-субъединицы тиреоидного гормона

Рецепторы тиреоидного гормона (РТГ) регулируют развитие органов, рост, дифференцировку, энергетический метаболизм и баланс липидов и глюкозы. Субъединица РТГα в основном обнаруживается в головном мозге, скелетной мускулатуре и сердечной мышце и отвечает за многие классические симптомы избытка тиреоидного гормона (тиреотоксикоз). Субъединица РТГβ преимущественно находится в печени, головном мозге и почках и в основном отвечает за регуляцию метаболизма.

Как субклинический гипотиреоз (легкая недостаточность функции щитовидной железы), так и манифестный гипотиреоз чаще встречаются у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Поскольку рецептор РТГβ в высокой степени экспрессируется в печени, препараты, селективно активирующие РТГβ, являются привлекательными кандидатами для лечения метаболического синдрома, НАЖБП и даже рака печени. Исследования на людях показали, что активация РТГβ может способствовать расщеплению жирных кислот и улучшению функции митохондрий, снижая «липотоксичность» (повреждение, вызванное жирами) и значительно снижая уровень холестерина ЛПНП («плохого»), триглицеридов и жира в печени.

В статье выделяются два селективных агониста РТГβ:

MGL-3196 (ресметиром). Этот препарат изучался в 36-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Основной конечной точкой было снижение содержания жира в печени, измеренное с помощью МРТ-PDFF; вторичные конечные точки включали влияние на НАСГ, печеночные ферменты, непрямые биомаркеры фиброза и липидный профиль крови на 12-й и 36-й неделях. Результаты были впечатляющими:

• Содержание жира в печени снизилось на 36% через 12 недель и на 37% через 36 недель при приеме более низкой дозы MGL-3196;
• При приеме более высокой дозы содержание жира в печени снизилось на 42% и 49% в те же сроки;
• У пациентов, получавших плацебо, снижение составило лишь 8% и 10%.

Пациенты, принимавшие MGL-3196, также продемонстрировали значительное улучшение липидного профиля, печеночных ферментов и гистологических (основанных на биопсии) конечных точек НАСГ по сравнению с плацебо. Наибольшая польза для конечных точек НАСГ наблюдалась у пациентов, достигших снижения содержания жира ≥30% при МРТ-PDFF: 37% «ответивших по данным МРТ» улучшили показатели против лишь 4% «неответивших по данным МРТ» (P=0.001). MGL-3196 теперь переходит к клиническому исследованию фазы 3 (NCT03900429).

VK2809. Это еще один селективный агонист РТГβ, оцениваемый при НАСГ. В 16-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 у пациентов с НАЖБП отбор проводился на основании данных МРТ-PDFF, показывающих более 8% жира в печени, и уровня холестерина ЛПНП выше 110 мг/дл. Основной конечной точкой было изменение уровня холестерина ЛПНП, вторичные конечные точки включали изменение содержания жира в печени (МРТ-PDFF) и влияние на другие атерогенные липопротеины (частицы, способствующие образованию бляшек, закупоривающих артерии). Исследование выявило:

• Значительное снижение уровня холестерина ЛПНП с поправкой на плацебо на −23,6% в группе с приемом препарата через день и на −20,2% в группе с ежедневным приемом;
• Резкое относительное снижение содержания жира в печени на 56,5% (через день) и 59,7% (ежедневно) к 12-й неделе по сравнению лишь с 8,9% для плацебо;
• Значительное снижение уровня липопротеина(a) и аполипопротеина B в обеих группах VK2809 по сравнению с плацебо.

Для VK2809 запланировано исследование фазы 2B.

Пути обмена желчных кислот как мишень для терапии

Желчные кислоты синтезируются (образуются) из холестерина в клетках печени, затем секретируются в желчные капилляры вместе с другими компонентами желчи, включая воду, холестерин, билирубин, фосфолипиды и неорганические соли. На протяжении десятилетий желчные кислоты были известны прежде всего своей ролью в балансе холестерина и переваривании жиров — они действуют как натуральное моющее средство, эмульгируя жиры в тонком кишечнике для их всасывания.

В последние годы ученые обнаружили, что желчные кислоты также функционируют как мощные сигнальные молекулы. Они активируют два основных типа рецепторов: ядерный рецептор, называемый фарнезоидным X-рецептором (FXR), и трансмембранный (клеточный поверхностный) рецептор, называемый G-белок-сопряженным рецептором Такеды (TGR5). Эти рецепторы регулируют широкий спектр метаболических процессов, включая метаболизм глюкозы и липидов, расход энергии и воспаление. Это сделало пути обмена желчных кислот плодотворной областью для разработки лекарств при жировой болезни печени, причем несколько агонистов FXR продвигаются через клинические испытания для лечения НАСГ. (Обсуждение этого раздела в оригинальной статье было обрезано, но ключевая концепция заключается в том, что сигнализация желчных кислот — особенно через FXR — стала основным фокусом разработки препаратов для лечения НАСГ.)

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Этот обзор содержит несколько важных сообщений для пациентов, живущих с — или находящихся в группе риска по развитию — НАЖБП и алкогольной болезни печени (АБП).

Во-первых, эффект плацебо в испытаниях при НАСГ реален и значителен. В метаанализе 39 испытаний четверть пациентов, получавших плацебо, улучшили свой индекс NAS (неалкогольный стеатогепатит) на 2 балла или более, а 21% улучшили стадию фиброза. Что это означает для вас? Изменения образа жизни — даже случайные — могут действительно улучшить здоровье печени. Сам факт участия в испытании и получения регулярного медицинского наблюдения, по-видимому, мотивирует к изменениям в диете и физических упражнениях, которые имеют измеримые биологические эффекты.

Во-вторых, ландшафт лечения НАСГ вот-вот кардинально изменится. Поскольку в настоящее время проводится более 100 зарегистрированных клинических испытаний, несколько кандидатов в препараты находятся на стадии тестирования фазы 2 и фазы 3. Препараты, селективно активирующие бета-рецептор тиреоидного гормона (MGL-3196, VK2809), двойные агонисты PPAR (элафибранор), агонисты FXR (обетихолевая кислота) и противофибротические средства демонстрируют значительное снижение содержания жира в печени — в некоторых случаях на 40–60% в течение 12–36 недель — по сравнению с однозначным снижением при приеме плацебо. Хотя снижение жирового компонента не равносильно излечению заболевания, это сильный ранний сигнал эффективности.

В-третьих, отрасль смещает фокус с лечения только жирового компонента на лечение фиброза. Поскольку стадия фиброза является самым сильным предиктором смертности при НАЖБП, противофибротические препараты разрабатываются независимо от основной причины заболевания. Это означает, что пациенты с продвинутым фиброзом (F3/F4) в конечном итоге могут получить варианты лечения, даже если компоненты жирового накопления и воспаления их заболевания не полностью разрешились.

В-четвертых, АЛЗ остается забытым заболеванием с неотложными неудовлетворенными потребностями. Одобрены только два метода лечения алкогольного гепатита (кортикостероиды и трансплантация печени), и оба ограничены в своей долгосрочной эффективности. Растущие показатели продвинутого фиброза среди более молодых возрастных групп (25–34 года) сигнализируют о надвигающейся волне алкогольного цирроза. В статье содержится призыв к регулирующим органам, промышленности и клиницистам совместно работать над разработкой эффективных фармакотерапевтических средств для АЛЗ в сочетании с общинными подходами к снижению алкогольной зависимости.

Ограничения исследования: чего не удалось доказать в этом обзоре

Поскольку это обзорная статья, она не представляет новых данных о пациентах. Вместо этого она обобщает состояние науки на момент публикации (январь 2021 года). Следует иметь в виду несколько важных ограничений:

• Обзор не может установить, будут ли в конечном итоге одобрены какие-либо из обсуждаемых препаратов. Ранние результаты испытаний — даже положительные данные фазы 2 — часто не подтверждаются в более крупных испытаниях фазы 3. Авторы сами отмечают, что «неожиданные отрицательные результаты потенциальных терапий, которые показали перспективность на более ранних этапах разработки лекарств», уже имели место в этой области.
• Оценки распространенности НАЖБП, НАСГ и АЛЗ основаны на популяционных исследованиях, которые несут свои собственные неопределенности. В частности, АЛЗ недоучитывается из-за социального стигматизма, а НАСГ недостаточно диагностируется, поскольку он часто протекает бессимптомно, и у до 30% пораженных пациентов уровни печеночных ферментов остаются в норме.
• Обсуждение путей обмена желчных кислот в статье неполное в исходном тексте, поэтому некоторые детали этого раздела не могли быть переведены полностью.
• Большинство представленных данных клинических испытаний получено из относительно краткосрочных исследований (от 12 до 36 недель). Поскольку выявление изменения стадии фиброза на одну ступень может занять до 7 лет, долгосрочная эффективность и безопасность всех этих препаратов остаются неизвестными.
• Наконец, обзор был написан до того, как можно было оценить полное влияние пандемии COVID-19 на клинические испытания, модели потребления алкоголя и прогрессирование заболеваний печени.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на информации из этого обзора, пациентам и их семьям может быть полезно рассмотреть следующие шаги:

1. Спросите о оценке фиброза печени. Если вам сказали, что у вас жировая болезнь печени, спросите своего врача о неинвазивных тестах, таких как FIB-4, индекс фиброза НАЖБП или вибрационная контролируемая транзиентная эластография (VCTE), чтобы оценить стадию вашего фиброза. Продвинутый фиброз (стадия F3/F4) является самым сильным предиктором смертности, связанной с печенью, и от всех причин, поэтому знание вашей стадии имеет значение для мониторинга и принятия решений о лечении.
2. Не игнорируйте НАЖБП только потому, что ваши печеночные ферменты в норме. До 30% пациентов с НАСГ имеют нормальные уровни печеночных ферментов. Если у вас есть факторы риска, такие как ожирение, сахарный диабет 2 типа или метаболический синдром, поговорите со своим врачом о том, целесообразна ли дополнительная оценка.
3. Рассматривайте клинические испытания осторожно, но с оптимизмом. Поскольку зарегистрировано более 100 испытаний НАСГ, возможностей для участия в исследованиях больше, чем когда-либо. Однако высокий уровень ответа на плацебо, задокументированный в этом обзоре, означает, что ранний энтузиазм по поводу нового препарата должен быть сдержан до появления результатов более крупных поздних стадий.
4. При алкогольном заболевании печени воздержание от алкоголя остается наиболее эффективным лечением. В обзоре это утверждается прямо: «Воздержание от алкоголя остается наиболее эффективной терапией для обратного развития АЛЗ». Если у вас есть АЛЗ или вы находитесь в группе риска, поговорите с медицинским работником о программах поддержки снижения или прекращения потребления алкоголя.
5. Следите за комбинированной терапией. Поскольку даже эффективные препараты улучшают НАСГ лишь у меньшинства пациентов, будущее, вероятно, принадлежит комбинированным методам лечения, которые одновременно воздействуют на воспаление, накопление жира и фиброз. Пациентам следует спрашивать своих врачей о том, могут ли какие-либо из обсуждаемых в этой статье новых препаратов — или аналогичных средств — подходить для их конкретной ситуации.
6. Обращайте внимание на связь с сердечно-сосудистой системой. И НАЖБП, и АЛЗ увеличивают риск сердечно-сосудистого заболевания, а обсуждаемые здесь агонисты бета-рецептора тиреоидного гормона значительно улучшили липидный профиль (холестерин ЛПНП, триглицериды, липопротеин(a) и аполипопротеин B). Пациентам с жировой болезнью печени следует оценивать и агрессивно управлять факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, а не только их печеночными ферментами.

Часто задаваемые вопросы

В чем разница между НАЖБП и алкогольным заболеванием печени?

НАЖБП — это жировая болезнь печени, не вызванная алкоголем; АСП — вызвана алкоголем. Оба состояния могут приводить к накоплению жира в печени, воспалению, рубцеванию, циррозу и раку печени. Если у вас есть оба заболевания, прогрессирование происходит быстрее. Вместе они являются наиболее частыми причинами трансплантации печени в Соединенных Штатах.

Почему сейчас так много новых клинических испытаний для НАСГ?

После того как гепатит С стал излечимым, фармацевтические компании обратились к НАСГ. В настоящее время зарегистрировано более 100 клинических испытаний. Это обусловлено ростом уровня ожирения и НАЖБП, а также сильной связью с сахарным диабетом 2 типа. Исследователи тестируют множество препаратов, воздействующих на жир, воспаление и фиброз.

Что такое эффект плацебо в испытаниях при НАСГ и почему это важно?

В метаанализе 39 испытаний 25% пациентов, принимавших плацебо, улучшили свой Индекс активности НАЖБП на 2 и более балла, а 21% показали улучшение фиброза. Это, вероятно, отражает изменения в образе жизни, которые пациенты вносят при участии в исследовании. Это затрудняет доказательство того, что препарат действительно эффективен.

Должен ли я беспокоиться о НАСГ, если мои печеночные ферменты в норме?

Да, у до 30% пациентов с НАСГ показатели печеночных ферментов полностью нормальны при рутинных анализах крови. Если у вас есть факторы риска, такие как ожирение, сахарный диабет 2 типа или метаболический синдром, спросите своего врача, целесообразно ли дополнительное обследование, например оценка фиброза. Нормальные показатели печеночных ферментов не исключают НАСГ.

Что мне спросить у врача, если у меня жировая болезнь печени?

Спросите об оценке фиброза печени с помощью неинвазивных тестов, таких как FIB-4, индекс фиброза НАЖБП или вибрационно-контролируемая транзиентная эластография (VCTE). Продвинутый фиброз (стадия F3/F4) является самым сильным предиктором смерти, связанной с болезнями печени, и от всех причин. Знание вашей стадии помогает направлять решения по мониторингу и лечению.

Должен ли я получать второе мнение по поводу жировой болезни печени или алкогольной болезни печени перед началом лечения?

Второе мнение может помочь подтвердить ваш диагноз и план лечения, особенно потому, что НАСГ и АСП имеют много общих черт и могут быть недостаточно диагностированы. У до 30% пациентов с НАСГ показатели печеночных ферментов в норме, а АСП часто недоучитывается. Поскольку стадия фиброза является самым сильным предиктором смерти, второе мнение может включать пересмотр вашей оценки фиброза с помощью неинвазивных тестов, таких как FIB-4 или эластография. Это поможет прояснить, подходят ли вам новые методы лечения или клинические испытания. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Basic science to clinical trials in non-alcoholic fatty liver disease

Authors: Amon Asgharpour, Amreen Dinani, Scott L. Friedman (all authors contributed equally to the conception and design; Asgharpour and Dinani share first authorship)

Affiliation: Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA

Journal: Translational Gastroenterology and Hepatology, 2021; Volume 6, Article 5

Publication details: Received August 27, 2019; Accepted January 17, 2020; Published January 5, 2021. DOI: 10.21037/tgh.2020.01.04

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace individualized medical advice from a qualified healthcare provider.